BG60534B2

BG60534B2 - Уреидо производни на поли-4-амино-2-карбокси-1-метилни съединения

Info

Publication number: BG60534B2
Application number: BG98517A
Authority: BG
Inventors: Nicola Mongelli; Giovanni Biasoli; Alfredo Paio; Maria Grandi; Marina Ciomei
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date: 1990-01-11
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 1995-07-28
Also published as: SI9110025B; DE69115570T2; KR920701150A; KR0176258B1; FI99011B; SK280190B6; FI914251A0; GR3018767T3; HRP930311B1; HK1006455A1; CN1032750C; HUT61280A; PT96455B; CN1053230A; SI9110025A; CA2050331A1; ZA91177B; JP3121343B2; FI99011C; AU7059991A

Abstract

Уреидо производните на заместени карбоксипироли имат ценни фармакологични свойства и намират приложение като лекарствени средства. Те имат обща формула в която заместителите са посочените значения вописанието. Изобретението се отнася също до метод за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активни вещества.

Description

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до уреидо производни на заместени пироли, метод за получаването им и фармакологичен състав, който ги съдържа.

Предшестващо състояние на техниката

Производните на пирола съгласно изобретението могат да се разглеждат като производни на Дистамицин A (Distamycin А), който е известно съединение със следната формула

Литературата, свързана с Дистамицин А,включва например,

Nature 203, 1064 (1964).

о

Техническа същност на изобретението

В настоящето изобретение се предлагат уреидо производни на със следната обща формула (I)

в която всяко тип, ако са еднакви, е цифра от 1 до 3; W е кислород или сяра;

всяка от групите В, които са еднакви е

а) наситен или ненаситен, карбоциклен или кондензиран карбоциклен пръстен, заместен с една или повече киселинни групи;

б) наситен или ненаситен, хетеромоноциклен или хетеробициклен пръстен, съдържащ един или повече хетероатома, подбрани между азот, кислород и сяра, заместен с една или повече

в) пиранилов или фуранилов захарен остатък, заместен с киселинни групи;

една или повече киселинни групи;

г) -СН₃( СНА )_гСН₂А група, в която всички А групи, били те еднакви или различни, са киселинни групи и г е 0,1 или 2; и техни фармацевтично приемливи соли.

Когато две или повече киселинни групи съществуват като В група, както е дефинирана по-горе в а), б) и в), те могат да бъдат еднакви или различни. Примери за киселинни групи съгласно дефиницията за В група, дадена по-горе в а), б), в) и г), могат да бъдат например, онези подбрани между сулфонови, сулфатни, сулфаматни, сулфинови фосфатни, фосфонови, фосфаминови или карбоксилни киселинни групи, т.е., SO₃H, so₄h, so₃nh₂, so₂h, po₄h₂, po₃h₂, po₃nh₃ и co₂h.

За предпочитане е групите В, както са дефинирани погоре в а), б) и в), да са заместени с до 3 от посочените киселинни групи.

Когато В е пръстен е например е дефиниран фенилов или по-горе в б както е дефиниран по-горе в а) нафтилов.

Когато В е пръстен той както той е например, тетрахидропиранилов или тетрахидрофуранилов

Когато В е захарен остатък, както е дефиниран по-горе във в), той е например, остатък, производен на глюкоза или рибоза.

Когато В е група, както е дефинирана по-горе в г)_?г е, за предпочитане, 2.

Както вече беше казано в сферата на изобретението се включват също така фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I).

Примери за фармацевтично приемливи соли са или тези с

неорганични бази, като натриеви, калиеви, калциеви и алуминиеви хидроокиси, или с органични бази, като лизин, аргинин, N-метилглутамин, триетиламин, триетаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-етилхексил)-амин , пиперидин, N-етилпиперидин, N ,N-диетиламиноетиламин, N-етилморфолин, -фенетиламин, N-бензил-β>-фенетиламин , N-бензил-И,N-диметиламин и други приемливи органични амини.

За предпочитане е съединенията съгласно настоящето изобретение да са съединения с формула (I), в която всяко тип, ако са еднакви, е 2;

W е кислород;

всяка от групите В, които са еднакви,е а') ненаситен карбоциклен или кондензиран карбоциклен пръстен, заместен с една до три киселинни групи; б') тетрахидропиранилов или тетрахидрофуранилов пръстен, заместен с 1 до 3 киселинни групи; или в ') глюкозафуранозилов остатък, заместен с 1 до 3 киселинни групи; и техни фармацевтично приемливи соли.

Специфични примери за предпочитаните съединения съгласно изобретението са следните: 8,8'-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбониламино))бис(1,3-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-И-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Иметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8'-(карбонил-бис(имино^-метил-4,2-пиролкарбонил-имино^метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,4-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-N-MeTHл-4, 2-пиролкарбонил-имино ( Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол )карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 (карбонил-бис(ими iio-N-мети л-4,2-пиролкарбонил-имино(N- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1-нафталинсулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3-нафталинсулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(5-нафталинсулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,4,6-нафталинтрисулфо

нова киселина );

8,8 '-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,4,6-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино)) бис(1,3,6-нафталинтрисулфонова киселина) ;

8,8'-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,3,5-нафталинсулфонова киселина) ;

2,2'-(карбонил-бис(имино-К-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2-дезокси-0-глюкоза-6сулфат); и

2,2 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонил-имино ( Nметил-4,2-пирол ) карбонилимино))бис(2-дезокси-D-глюкоза-6фосфат);

и техните фармацевтично приемливи соли, в частност натрие вите и калиеви соли.

Съединенията съгласно изобретението и техните соли могат да бъдат получени по метод, включващ взаимодействие на съединение с формула (II)

(II) в която η и В са, както са дефинирани по-горе, или негова сол, със съединение с формула (III) в която W е както е които могат да бъдат каци групи, и, ако е

(III) дефиниран по-горе и всички групи X, еднакви или необходимо, полученото съединение с формула димо, получаване на свободно неговата сол.

Солта на съединението с неорганична база, например с различни, са добри напусполучаване на сол от така (I); и/или, ако е необхосъединение с формула формула такава, фармацевтично приемлива сол съгласно (I) от (II) може да бъде сол с описана по-горе като изобретението, като

натриевите и калиеви соли са за предпочитане.

Примери за предпочитани добри напускащи групи съгласно значението на X са халогенните атоми, в частност хлорните, или други, които лесно могат да бъдат заместени, като имидазолил, триазолил, р-нитрофенокси или трихлорфенокси.

Взаимодействието на съединението с формула (II) или неговата сол със съединение с формула (III) е аналогичен процес и може да бъде проведен съгласно известни на специа листите методи; например, съгласно условията, описани в органичната химия за този вид взаимодействия, например, при получаване на производни на карбамида. За предпочитане е, когато в съединението с формула (III) X е халогенен атом.

например, хлор, взаимодействието да се проведе в молно съотношение на съединението (II), или на негова сол, към съединението (III) от около

1:1 до около 1:4. За предпочитане е взаимодействието да се провежда в органични разтворители , като диметилсулфоксид хексаметилфосфотриамид, диметилацет8 амид или, за предпочитане, диметилформамид, или техни водни смеси, или в смеси вода/диоксан или вода/толуол, в присъствие на органична база, като триетиламин или диизопропилетиламин, или в присъствие на неорганична база, като натриев бикарбонат или натриев ацетат. Реакционната температура може да варира от около -10°С до около 50°С, и времето на взаимо действие - от около 1 до около 12 часа.

Съединенията с формула (I), получени съгласно гореопи саните методи.могат да бъдат пречистени по конвенциални методи, като колонна хроматография над силикагел или двуалуминиев триокис, и/или чрез прекристализация от органични разтворители като нисши алифатни алкохоли или диметилформамид .

Аналогично по известни на специалистите методи се провежда превръщане на съединението с формула (I) в сол.

Съединенията с формула (II) могат да бъдат получени по известни методи.

Така например, съединението с формула (II) може да бъ де получено по известни на специалистите методи чрез редук

ция на съединение с формула (IV)

(IV) в която η и В са, както са дефинирани по-горе.

Съединенията с формула (IV) могат да бъдат получени чрез взаимодействие на амин с формула Β-ΝΗ₂, в която В е, както е дефиниран по-горе със съединение с формула (V)

(V) която η и X са

както са дефинирани по-горе.

Взаимодействието на амин с формула с формула (V) е също реакция,

Възможно е съединението или 3 да бъде взаимодействие в която X е

Β-ΝΗ₂ със съединение известна на специалистите.

с формула (IV), в която η е 2 получено чрез многостепенен процес на съединение с формула

както е дефиниран по-горе (VI) (VI) включващ с амин с формула

Β-ΝΗ₂, в която В е, както е дефиниран по-горе. Взаимодейст вието, което може да бъде проведено по известни методи, води до получаване на съединения с формула (VII)

(VII) в която В е, както е дефиниран по-горе.

Съединението с формула (VII) се редуцира съгласно известни методи до получаване на съединение с формула (VIII)

CONH-B ^СН3 (VIII) в която

В е, както е дефиниран по-горе, което обратно може да взаимодейства със съединение с формула (VI), както е дефинирано по-горе, като се получава съединение с формула (IV), както е дефинирано по-горе, където η е 2. Ако се желае получаване на съединение с формула (IV), в която η е 3, са необходими понататъшни редукция и ацилиране.

Съединенията с формула (V) са известни съединения и могат да бъдат получени, например, съгласно Heterocycles, vol.27, No8, 1988, ρ.1945-52.

Съединенията с формула (VI) и аминът с формула Β-ΝΗ^ са известни продукти или лесно могат да бъдат получени съгласно известни методи.

Фармакология

Установено е, че съединенията съгласно изобретението са активни като инхибитори на ангиогенеза.

Инхибиторът на ангиогенезата представлява агент, способен да подтиска растежа на йовите кръвоносни съдове. Следователно съединенията съгласно настоящето изобретение могат да бъдат полезни при лечение на редица паталогични усложнения

1 при млекопитаещите, включвайки човека, при които растежът на новите кръвоносни съдове е вреден например, при хронични възпаления, диабетичен ретинит, псориазис, ревматоиден артрит и растеж на туморите. В частност, при терапията на рака, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат администрирани индивидуално или в комбинация с антитуморни агенти

като доксорубицин (doxorubicin), етопосид (etoposide), флуороурацил (fluorouracil), мефаланциклофосфамид (mephalancyclophosphamide), блеомицин (bleomycin), винбластин (vinblastin) или митомицин (mitomycin). Активността на инхибитора на ангиогенезата на съединенията съгласно настоящето изобретение се демонстрира, например, с факта, че те са активни при хориоалантоидния (chorioallantoic) мембранен тест съг ласно метода на Folkman [Nature, 297. 307 (1982)].

Установено е най-вече, че съединенията съгласно настоящето изобретение притежават TNF алфа-неутрализираща активност и следователно за профилактика и/или е болестно състояние те могат да бъдат прилагани при хората за терапевтична употреба в което и да при което TNF алфа играе отрицателна

роля. Най-общо такива болестни състояния са катексия, септичен шок, състояние след присаждане на орган (graft-versushost), СПИН, церебрална малария, ревматоиден артрит.

TNF алфа-инхибиращата активност на съединенията съглас но настоящето изобретение е доказана, например, с факта, че те са активни при инхибирането на цитотоксичната активност на човешкия TNF алфа върху LM клетки на нетретирани мишки.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат ад министрирани по конвенциален начин например, парентерално, например чрез интравенозна инжекция или инфузия, мускулно, подкожно, локално или орално. Дозата зависи от възрастта,

: ι. -г^:j ίΐ ί. c τ .ί я: ί;! τ^ι· яз ;ι и < π ί и·· Ί и и ,ϊ нл ..дмилист1 hi pa nt .

I.·..;..; id::;, лодходяшатз лпа -..i адмннистгнране при възрастен човек може да варира от около 0.5 до около 300 mg за доза 1-4 пъти на ден.

Фа р -1а ц е в ти ч н и яз състав съгласно ;·. а ούρο·; о те мощ· да съдържа като активна субстанция съединение с формула (I ) заедно с една или повече фармацевтично приемливи добавки и/или носител. Фармацевтичните състави съгласно изобретението обикновено се получават по конвенцпални методи и се администрират под фармацевтично приемлива форма.

Така например, разтворите, предназначени за интравенозна инжекция или инфузия^могат да съдържат например, стерилна вода или, за предпочитане, те могат да бъдат под формата на стерилни водни изотонични солени разтвори.

Суспензиите или разтворите, предназначени за мускулни инжекции, могат да съдържат заедно с активното съединение фармацевтично приемлив носител, например, стерилна вода, маслинено масло, етилолеат, гликоли, например, пропиленгликол, и, ако е необходимо, подходящо количество лидскаин хидрохлорид .

Когато се използва външно, например под формата на кремове, лосиони или пасти, при дерматологично лечение, активният ингредиент може да бъде смесен с конвенционални маслени или емулгпращи добавки.

Твърдите орални форми например, таблетки и капсули, могат да съдържат едновременно с активното съединение разредители, като например, лактоза, декстроза, захароза, целулоза, житно нишесте и картофено нишесте; смазващи агенти, като например, силициев двуокис, талк, стеаринова киселина,

BAD ORIGINAL &

мм 1' н е з и ев или калциев стеарат, и/или π о л и е л и л ен г л и к о л и ;

свързващи агенти, като например, нишестета, гумиарабика,

ла т и и , мет ил и :· лулоза , ка.·6υ ι. с и мет и л иелулоз з , и о л и в и и и л и и ролпдон; антиагрегиращи агенти, като например, нишесте, алгинова киселина, ад гинат и, натриев нишестеглюколат; ефервссцентни смеси; оцветители; подсладители; омокрящи агенти, като например, лецитин, полисорбати, лаурилсулфати; и, найобщо, нетоксични и фармакологично неактивни вещества, използвани във фармацевтичните рецептури. Споменатите фармацевтични състави могат да бъдат получени по известни методи, например, чрез смесване, гранулиране, таблетиране, със захарно покритие или с филмово покритие.

Следователно съгласно изобретението се предлага метод за лечение на патологични състояния, при които растежът на новите кръвоносни съдове е вредно, например, хронични възпаления, диабетичен ретинит, псориазис, ревматоиден артрит и тумори, при млекопитаещите, включвайки човека, при които се администрира състав съгласно изобретението.

Обект на настоящето изобретение са също продукти, съдържащи съединение с формула (I ) , яли негова фармацевтично приемлива сол, и биологично активно количество друг активен агент, комбинирано използвани за едновременно, поотделно или последователно приложение при лечението на болести, при които TXF алфа е вреден.

Терминът комбиниран метод на лечение означава това, че включва поотделно и в същност едновременно администриране на състава, съдържащ терапевтично активно количество съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество друг фармацевтично активен агент.

¹ **

RAD ORIGINAL

Активните κττιι;', ϊοπτη μι бъдат използвани c:i.> съединение (Ί.; -.ас но а н)брстсн!1сто, или ^!* въчмсано да бъдат адм и и и l :; и ра н и н;·;·. комбиниран метод но .ечг:н;:·.:, зависят състоянието на болестта, която трябва да се лекува и могат да бъдат, например, гама гтобулин, имуно глобулин и моноклонни антитела, антибиотици и air: инг.кробни продукти. Обикновено антимигробните агенти могат да включват пеницилин, спретнат с аминоглюкозиди (например, гентамицин, тобрамицин). Могат да се използват обаче някои добре известни j допълнителни агенти например, цефа.юспорини.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.

Пример 1

8,8 '-(карбонил-бис(имино-N-метил-4,2-пиролкарбонилиминоCNметил -4,2-пирол)карбонидимино) )бис(1,5-нафталиндисулфонова киселина) те:ранатриева сол.

Към разтвор на 8-(амино-К-метил-4,2-пиролкарбонилим и н о ( N - м е т и л - 4,2 - п иро л ) ка рб о н и л им и н о ) ) ( 1 , 5 - н аф та л и н д и сулфонова киселина) динатриева сол хидрохлорид (0.6 g,

1.02.10^-3 мола) във вода (20 ml) се прибавя при разбъркване натриев ацетат (0.328 g, 4 милимола). Охлажда се до 0°С чрез баня лед-сол, след което на капки се прибавя разтвор на фосген в толуол (1 ml приблизително равен на 4 еквивалента).

Сместа се разбърква 1 час при 0°С.

Разтворителите се изпаряват под вакуум, остатъкът се отнема с метанол и се филтрува. Филтратът се изпарява и [

PAQ ORIGINAL ь—

остатъкът се :·; ;>о ма т υ г рафн ра ιιρ<·. з кодона на;; с α ;· ι о : .: с метиленхлорид : ме': аиол = 60:40 като •чуеит, като -се п о.: у ч а в а ; 0.16 g от желано ί ο ъ-динение.

Инфрачервени с н е к т р и ( ИЧС ) (КВг) сп: 3440 Ь, 1660, 1640,

1585, 1180, 1030.

Ядреномагнитен резонанс (ЯМР ) (DMSO-6d): 3.84 (3H,s); 3.85 !?H,s); 6.80 ( 1 Η , cl) ; 7.07 (211,m);

7.41 (2Н,.т); 7.92 (2H,dd); 8.12 ( 11I, s ) ; 8.27 ( 11I, dd ) ; 9.07 ( 1 H , dd ) ; 9.90 (1H,bs); 12.27 (1H,bs).

Мас-спектрален анализ F.A.B.-M.S.: m/z 1 209; M⁺+1; 1231, M⁺+23; 1128, M-80.

Ултравиолетов спектър (УВ) (Η 0) nm: max (Е¹* ): 316

1 cd (331 ) , 229 (478 ) .

Аналогично могат да бъдат получени следните съединения:

8,8 ’-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3-нафталинсулфонова киселина) дианатриева сол.

ИЧС (КВг) cm^-1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030.

ЯМР (DMSO-6d): 3.84 (6H,s); 6.86 (1H,d); 7.05 (1H,d); 7.24 (1H,d); 7.35 (111, d); 7.54 (2H,m); 7.70 (1H,dd); 7.90 (2H,:n); 8.15 (1H,d); 8.15 (1H,d); 8.95 (111,bs); 9.94 ( 1H,bs); 10.03 (1H,bs).

F.A.B.-M.S.: m/z 10’05; M ⁺ + H; 1 027, M ⁺ + .\a.

УВ (HO) nm; max (Е¹*¹ ) ; 304 (366), 226 (1002).

1cm

8,8 '-(карбонил-бис(11мино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1-нафталинсулфонова киселина) дианатриева сол;

8-8'-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х

BAD ORIGINAL киселина ) дпанатриена cor,

8,8 ' - ( ! U pfii) li ji 1-1'и < . и м;; o ., - X - и . ;· и ; - '· , 2 - ji ι; p< > 1 клрбо и π :i и м и Η ο ( N метил-4,2-пирол)карбонидимино) J Gue (1 ,З-нафталнпдисулфонова киселина! тстраанлтриева гол;

- - ' ..... и . -йа| и ми : - \ - м > ; ι. р· Г и.!и ми:: - .· ( X мегил-4,2-пирол) карбон ил ими но) ) б и ·· ί 3,> - вафт а ли ндисулфонова киселина) тетраанатриева сол;

8,8 (карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимиио(X- метил-4,2-пирол)карбонилимино ) )бисί 2,5-нафталиндисулфонова киселина) тетраанатриева сол;

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,4-нафталиндисулфонова киселина) тетраанатриева сол;

8-8'-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,6-нафталиндисулфонова киселина) тетраанатриева сол;

8-8'-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисулфонова киселина) тетраанатриева сол; и

8,8 (карбонил-бис(имино-X-метил-4,2-ηиролкарбонилимино(Xметил-4,2-пирол ) карбонидимино ) ) бис(3,6-нафталиндисулфонова киселина) тетраанатриева сол.

По име ρ 2

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Xметил-4,2-пирол)карбонилимино) )бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол.

Към разтвор на 8-(амино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х-метил-4,2-пирол)карбонилимино))(1,3,5-нафталинтриoAD С' Г< 11 -.ί 11 v A L

..

е у Л(\|\|о π ι :	;¹ : ·; ца	Tpnra i	51:1-..1 с'О.1 ) >	, 1 i · ! ·. .. ^;	t ^г> 10 <. з l · -¹ ι - · ¹ гт> , ^J
милимола)	вода	( GO ml )	И ДИО1.С.111	( 1 in 1	ί се прибавя ври
ра з бъ рк г.л :ι'	’ !1л-;р;.-	ι·. ацетат	ill ар' о	1 2 мил:	! м о л а ) . 0.x л а л. дл

се до 8°С чрез ледена баня, след което на капки се прибавя %-ен разтвор на фосген в толуол (3 nil приблизително равни in 6 мил и мо ла ' , разреден с 9 ш ! ди.л.са::.

Сместа се разбърква 2 часа при приблизително 8°С.

Разтворителите се изпаряват- под вакуум и остатъкът се отнема с метанол. След филтруване на солите филтратът се изпарява и остатъкът се хроматографира през колона над силикагел с метиленхлорид:метанол:вода 60:40:4 като елуент, като се получавал- 0.82 g от желаното съединение.

ИЧС (KBr) cm	¹ : 3440 Ь, 1640, 1590, 1190, 1030.
ЯМР (DMS0-6d)	: 3.80 (3H,s); 3.83 (3H,s); 6.80 (1Н,d);
	(2Н,т); 7.40 (1H,d); 7.88 (1H,d); 7.99
	(1H,d); 8.02 (1H,bs); 8.57 (1H,d); 9.33
	(1H,d); 9.91 (1H,bs); 12.29 (1H,bs).
F.А.В.-M.S.:	m/z 1411; M~-H; 1389, M~-Na.
УВ (Н,0) пт:	max (E{^s ) : 31 1 ( 266 ) , 233 ( 551 ) . l cm

8-8 '-(карбонил-бис(имино-К-метил~4,2-п11ролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,4,6-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол;

8,8 (карбонил-бпс(имино-N-метил-4,2-пиролкарбон»лимино(X- м е т и л-4,2-п и р о л)к а рб о н и л и м и н о))б и с(2,4,6-яа φτа л и н т р и с у л φонова киселина) хексанатриева сол;

8,8 ' -(карбонил-бис (имино-Х-мет ил-4,2-пиролкарбонилимино( Ν’метил-4, 2-пирол)карбонил им ино) )бис( 1,3, 6-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол; и

8,8 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х-

i

ι. и ο е а и на ) хексана три.? в а co.;.

!! 3 φτ ЙЛП

Пример 2

8-{Амино-Х-мет:	5Л-4,2-г.иролъарбс ::;		• ; y-v;.- '!Ъ-4 7-η;	иро.т
ка 1 С i; ил им И 11 и ) '	:(1,3,-- хи::?;	Т * , г - 1' ' -	т къл··:,:::..:
тринатриева co:	I) хидрохлорид.

Съединението 8-(нитро-Х-метил-4

2-пиролкарбон илимино (Х-метпл-4,2-ппрол)карбо лимино)) ( 1, 3 ,5-нафталинтри-

сулфонова киселина тринатриева сол)

2.17 g = 3 милимола ) се разтваря в смес на вода (120 ml) и 1N НС1 (3 ml) и се редуцира над катализатор паладий (10? върху въглен; 900 mg) при налягане на водорода 50 p.s.i. в продължение на 3 часа.

Катализаторът се филтрува и полученият разтвор се концентрира до сухо под вакуум.като се получават 2.1 g от желаното съединение.

ИЧС (KBr) cm’¹: 3440 b, 1640, 1520, 1190, 1030.

ЯМР (DMSO-6d): 3.85 (ЗН,s); 3.90 (ЗН,s ) ; 7.1 (3H,m); 7.4 (1H,d); 7.95 (2H,m); 8.60 (1 Η ,d ) ; 9.35 (1H,d); 10.1 (4H,bs ) ; 12.3 (1H,bs}.

Пример A

8-(Нитро-Х-метил-4,2-п иролкарбонил имино ( Х-метил-4,2-пирол )карбонилимино))(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина тринатриева сал)

Към разтвор на 8-(амино-Х-метил-4,2-пирол)карбонилимино (N-метил-4,2-пирол)карбонилимино))(1,3 ,5-нафталинтрисулфонова киселина тринатриева сол) хидрохлорид (1.824 g, 3 милимола) във вода (45 ml) и 1N NaOH (1 ml) се прибавя при разбъркване натриев ацетат (0.492 g, 6 милимола).

BAD ORIGINAL ?а звирът се охлажда до 5^ЬС с ледена баня, след коег<· на капки в продължение на 1 час се прибавя разтвор на (4 нитро-Х-мети.т-2-п ирол ) кар б о н и л хлорид (0.56 7 g, 3 милимола ) в диоксан (30 ml). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 5°С, подкиселява се до pH 4 с 1N НС1 и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се третира с етилацетат (300 ml), разбърква се в продължение на 1 час и се филтрува,като се получава желаното съединение (2.1 g).

ИЧС (КВг) cm¹: 3440 b, 1650, 1520, 1305, 1195, 1030.

ЯМР (DMSO—6d; 80 MHz): 3.89 (3H,s); 3.99 (3H,s); 7.18 (1H,d); 7.46 (1H,d); 7.70 (1H,d);8.02 (2H,m); 8.2 (1H,d); 8.63 (1H,d); 9.41 (1H,d); 10.45 (1H,bs); 12.42 (1H,bs).

Пример 5.

8-(aMHHO-N-Mетил-4,2-пирол)карбонилимино)(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина тринатриева сол), хидрохлорид.

Разтворът на 8-(амино-И-метил-Д,2-пирол)карбонилимино ) (1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина тринатриева сол) (1.803 g = 3 милимола) във вода (120 ml) и 1N НС1 (3 ml) и се редуцира над- катализатор паладий (10% върху въглен; 800 g) при налягане на водорода 50 p.s.i. в продължение на 4 часа.

Катализаторът се филтрува и полученият разтвор се концентрира до сухо под вакуум като се получават 1.8 g от желаното съединение.

ИЧС (КВг) спГ¹: 3440 Ь, 1640, 1520, 1190, 1030.

ЯМР (DMSO-6d): 3.90 (ЗН,s); 7.11 (1H,d); 7.29 (1H,d); 8.04 (2H,m); 8.60 (1H,d); 9.88 (1H,d); 10.04 (3H,bs); 12.39 (1H,bs).

BAD OFUG'^naL

ПрИМнр

3- ( ни;ρο-Χ -метил-4 , 2 - и и рол ) к арби н и л им и но ) ! 1 , 2 , ~ - ниф галинтрисулфонова киселина тринлтриева с :п;.

Към разтвор на 8-аминυ-1 ,3,5 - нафталинтрисулфонова киселина тринатриева сол) (1.347 <=, = 3 милимола) р.ъв вода (45 ml) co прибавя при рл. · ' ,^ι, ркване натриев ацетат (0.492 д, 6 милимола). Разтворът се охлажда до 5°С с ледена баня, след което на капки в. продължение, на 1 час се прибавя разтвор на (4- нитро-Х-метил-2-пирол)карбонидхлорид (0.943 g = 3 милимола) в диоксан (45 ml). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 5°С, подкиселява се до pH 4 с 1N НС1 и се изпарява до сухо под вакуум.

Остатъкът се третира с етилацетат (300 ml), разбърква се в продължение на 1 час и се филтруването се получават

1.7 g от желаното съединение.

ИЧС (KBr) cm¹: 3440 b, 1650, 1530, 1305, 1200, 1030.

ЯМР (DMS0-6d; 80MHz): 3.96 (3H,s); 7.84 (1H,d); 8.06

(2H,m); 8.15 (1H,d); 8.63 (1H,d); 9.4

(1H,d); 12.55 (1H,bs).

Пример 7

7,7 ’-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонил имино(Xметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3-нафталиндисулфонова киселина) тетракалиева сол.

Към разтвор на 7-(амино-К-метил-4,2-пирол)карбонилимино (Х-метил-4,2-пирол)карбонилимино))(1,3-нафталиндисулфонова киселина дикалиева сол) хидрохлорид (160 mg, 0.24 милимола) във вода (15 ml) и диоксан (10 ml) се прибавя при разбъркване калиев ацетат (50 mg, 0.51 милимола). На капки, в продължение на половин час при стайна температура се прибавя 20 %-

ен разтвор на фосген в толу ол (0.5 ιηΐ приблизително равни н-.

мплимол), разреден е диоксан (2 ml). Сместа с:е ра з бърк в... 1 час при стайна т е м п е р а т у ρ е..

Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира през колона над силикагел с метиленхлорид: метанол : вода 40:60:4 като е ду ·.· н τ, като се получават 90 mg от желаното съединение.

ИЧС (КВг) спГ¹: 3450 Ь, 1650, 1580, 1530, 1190, 1030.

ЯМР (DMS0-6d): 3.84 (ЗН, s ) ; 3.87- (3H,s); 6.80 (1H,d) ; 7.05 (1H,d); 7.18 (1H,d); 7.33 (1H,d); 7.86 (2H,m); 8.00 (1H,d); 8.16 (1Η, bs ); 8.21 (.1Η, d) ; 8.95 (1H,bs); 9.86 (1H,bs); 10.21 (1H,bs).

УВ (HO) nm: max (Ej* ): 316.8 (371 ), 248.95 (444).

F.A.B.-M.S.: m/z 1273; M⁺+H; 1311, M⁺+Na.

7,7 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Мметил-4,2-пирол) карбонилимино))бис(1-нафталинсулфонова киселина) динатриева сол;

7,7 '- ( карбонил-бис (ημηηο-Ν-μθτιιπ-4,2-пиролкарбонилимино ( Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2-нафталинсулфонова киселина) динатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(11М11но-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(\’метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3-нафталинсулфонова киселина) динатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-К-метнл-4,2-пиролкарбонилимино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(4-нафталинсулфонова киселина) динатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Мметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,3-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 ( к а рбо U il .’I - б И C ( ИМИНО-Х-Mt ΊΊ1.Ϊ-4 , 2-пиролкарбонилиминс ( Xмстил-4,2-пирол ) карбонилимиис)) бис (2,4-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 ’-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-п ирол)карбон илимино))бис(1, 5-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева си ι ;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-п ирол)карбонилимино))бис(2,б-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол; ,

7,7 (карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(N- метил-4,2-пирол)карбон илимино))бис(3,5-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 '-(карбонил~бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Яметил-4,2-пирол ) карбонилимино))бис(1,6-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Кметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-К-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Яметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3,6-нафталиндисулфонова киселина) тетранатриева сол;

7,7 (карбонил-бис(ими но-Х-метнл- 4,2 -пиролкарбонилимин ο (Xметил-4,2-п ирол)карбон и лими но))бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол;

7,7 ’-(карбонил-бис(имино-Х-м”тил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонилимино))би с(1,4,6-нафтал интрисулфонова киселина) хексанатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,6-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол;

BAD ORIGINAL <0 ι

Ί ,7 ’ - ( карбонил-бис ( имино-Х’- м *· т u.i - 4 , 2 - п и ро л карбон и л им и по ( X метил-4,2-пирол ) карбонилимино ) ) бис (2,4,6-нафталинтрису лфсно с.л киселина) хексанатриева сол;

7,7 '-(карбонил-бис(имино-Х-мечил-4,2-пиролкарбонилимино(X- метил-4,2-η и рол)карбонилим и но))бис(2,3,5-нафта линтрисулфонова киселина) хексанатриева сол;

2,2 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонил имино))бис(2-деокси-D-глюкоза-6сулфат) динатриева сол;

2,2 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2-деокси~С-глюкоза-6фосфат) динатриева сол;

5,5 '-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Хметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(8-хинолинсулфонова киселина) динатриева сол;

5,5 '-(карбоннл-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(6-хинолинсулфонова киселина) динатриева сол;

8,8 '- (карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Кметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(5,7-хинолиндисулфонова киселина) тетранатриева сол; и

5,5 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Х- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(6,8-хинолиндисулфонова киселина) тетранатриева сол.

Пример 8

8,8'-(карбонил-бис(имино-Х-метил-4,2-пиролкарбонилимино(Пметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина).

Разтвор на 8,8'-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2

BAD (Ji liOlNrtL.

п и ρ ο .ί карбон ил и ми ис(Х-метил-i,2-п и рол ) карбон и л и ми но ) ) бис(1,3,5-нафталиптрисулфонова киселина) хексанатриева сол (400 mg) във вода (10 ml) се хроматографира през колона над Amberlite 1R-120(H) (20 ml) с вода като елуент.

Разтворът се изпарява до сухо под вакуум^като се получават 0.3 g от желаното съединени.?.

Пример 9

Мускулна инжекция 40 mg/ml *Инжектируем фармацевтичен състав може да бъде получен чрез разтваряне на 40 g 8,8'-(карбонил-бис(имино-Х-метил4,2-пиролкарбонилимино(Х-метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина) хексанатриева сол въввода, предназначен за инжекция (1000 ml) и заварени ампули от 1-10 ml.

BAD ORIGINAL

L <.

* R. 1 ’

Claims

1. Съединение с формула (I) в която до 3; W е кислород или сяра;

всяка от групите В които са еднакви

б) наситен или ненаситен, хетеромоноциклен или хетеробициклен пръстен съдържащ един или повече хетероатома, подбрани между азот, кислород и сяра заместен с една или повече киселинни групи;

в) пиранилов или фуранилов захарен остатък, заместен с една или повече киселинни групи;

г) -СН₂( CHA)_fCH₂A група, в която всички А групи, били те еднакви или различни, са киселинни групи и г е 0,1 или 2; и техни фармацевтично приемливи соли.

2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че всяко тип, ако са еднакви, е 2; W е кислород;

всяка от групите В, които са еднаквите а*) ненаситен карбо циклен или кондензиран карбоциклен пръстен, заместен с една до три киселинни групи; б') тетрахидропиранилов или тетрахидрофуранилов пръстен, заместен с 1 до 3 киселинни групи; или в') глюкозафуранозилов остатък, заместен с 1 до 3 киселинни групи; и техни фармацевтично приемливи соли.

3. Съединение с формула (I) съгласно претенции 1 и 2, характеризиращо се с това, че всяка от киселинните групи е независимо подбрана между сулфонова, сулфатна, сулфаматна, сулфинова, фосфатна, фосфонова, фосфаминова или карбоксилна киселинни групи.

4. Съединение, характеризиращо се с това, че се подбира от групата, съдържаща

8,8 карбонил-бис(имино-N-mетил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбониламино))бис(1,3-нафталиндисулфонова киселина);

8,8'-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 ’-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,4-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 (карбонил-бис(имино-N-Mетил-4,2-пиролкарбонил-имино(М- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-М-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(N3 метил-4,2-пирол )карбонилимино))бис(3,6-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,5-нафталиндисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол )карбонилимино))бис(1-нафталинсулфонова киселина) *,

8,8 '- (карбонил-бис (имино-Я-мет и л-4-, 2-пиролкарбонил-имино(Яметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(3-нафталинсулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Ν-μθτил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(5-нафталинсулфонова киселина);

8,8 ’-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,5-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8'-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,4,6-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8 ’-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2,4,6-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8 ’-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино (Νметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(1,3,6-нафталинтрисулфонова киселина);

8,8 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Яметил-4,2-пйрол)карбонилимино))бис(2,3,5-нафталинсулфонова киселина);

2,2 '-(карбонил-бис(имино-Я-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Ν- метил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2-дезокси-В-глюкоза-6сулфат) ; и

2,2'-(карбонил-бис(имино-Н-метил-4,2-пиролкарбонил-имино(Nметил-4,2-пирол)карбонилимино))бис(2-дезокси-0-глюкоза-6фосфат);

и техните фармацевтично приемливи соли.

5. Фармацевтично приемлива сол на съединението съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че е натриева или

Iкалиева сол.

6. Метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, характеризиращ се с това съединение с формула (II) че включва взаимодействие на в която η и В са, както са дефинирани по-горе или негова сол, със съединение с формула (III) (III) в която W е както е дефиниран по-горе и всички групи X, които могат да бъдат еднакви или различни, са добри напускаци групи, и, ако е необходимо, получаване на сол от така полученото съединение с формула (I); и/или, ако е необхо5 димо , получаване на свободно съединение с формула (I) от неговата сол.

7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и/или разтворител и като активен компонент съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива негова сол.

8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива негова сол, характеризиращо се с това, че може да се използва като иухибитор на ангиогенезата.

9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива негова сол, характеризиращо се с това, че може да се използва за приготвяне на медикамент за лечение на ангиогенезата.

10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 или фармацевтично приемлива негова сол, характеризиращо се с това, че може да се използва за приготвяне на медикамент за профилактика и/или терапевтична употреба при болести, при които TNF алфа играе отрицателна роля.

11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е различно от съединенията съгласно претенция 4, както са описани по-горе.

12. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че е описан в който и да е от Примери 1 до 8.

13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че е описан в Пример 9.