NO176274B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte pyrolderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte pyrolderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO176274B NO176274B NO913572A NO913572A NO176274B NO 176274 B NO176274 B NO 176274B NO 913572 A NO913572 A NO 913572A NO 913572 A NO913572 A NO 913572A NO 176274 B NO176274 B NO 176274B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- imino
- bis
- pyrrolecarbonyl
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical class OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 1,5-naphthylenedisulfonic acid disodium salt Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 FKORGLNGEASTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,5-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 INMHJULHWVWVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HEWDOWUUTBCVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)anilino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YZBGUDOBFPDWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 HYFMZOAPNQAXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 ZPBSAMLXSQCSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,3,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FEWNRIKJXAQRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,6-trisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FMHFHTQXVYDQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 FITZJYAVATZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XZNVRCJXZWONQE-UHFFFAOYSA-K trisodium;naphthalene-1,3,5-trisulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 XZNVRCJXZWONQE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCC CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWEISNYJGLMMOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium naphthalene-1,3-disulfonate Chemical compound [K+].[K+].C1(=CC(=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AWEISNYJGLMMOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012514 monoclonal antibody product Substances 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,6,7-trisulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 BBCBMZZXCBYNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC2=C1 YKFJUBNDHOLBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 VILFVXYKHXVYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YVXDKCYFTWOQPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;8-aminonaphthalene-1,3,5-trisulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(N)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 YVXDKCYFTWOQPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ureidoderivater av substi-tuerte pyrroler.
Oppfinnelsen angår også et mellomprodukt til bruk ved fremgangsmåten.
Pyrrolderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan ansees som derivater av Distamycin A som er en kjent forbindelse med følgende formel:
Litteratur som" refererer til Distamycin A er for eksempel "Nature", 203, 1064 (1964).
Ureidoderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel (I)
der
hver av m og nsom er like, er et helt tall fra 1 til 3; og hver av B-gruppene, som er like, er en naftylgruppe som er substituert med 1 til 3 sulfonsyregrupper.
Oppfinnelsen angår videre farmasøytisk akseptable salter av den ovenfor angitte forbindelse.
Til slutt angår oppfinnelsen mellomprodukter som karakteri-seres ved formel (II)
der
n og B er som angitt ovenfor, eller et salt derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er enten de med uorganiske baser som natrium-, kalium-, kalsium- og alumi-niumhydroksyder, eller med organiske baser som lysin, arginin, N-metyl-glukamin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etylheksyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, p<->fenetylamin, N-benzyl-e-fenetylamin, N—benzyl-N,N-dimetylamin og andre akseptable organiske aminer.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I), der
hver av m og n, like, er 3.
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesifikke eksempler på foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de følgende: 8,8' - (karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylamino))bis(l,3-naf talendisulf on-syre);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol ) karbonyl imino ) )bis(3,5-naftalendisulfon-syre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi )karbonylimino) )bis(2,5-naftalendisulfon-syre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi )karbonylimino) )bis(2,4-naftalendisulfon-syre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi )karbonylimino) )bis(1,6-naftalendisulfon-syre); 8,8 ' - (karbonyl-bi s( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi ) karbonylimino) )bis(2,6-naf talendisulf on-syre);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi )karbonylimino) )bis(3,6-naftalendisulfon-syre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol )karbonylimino))bis(l,5-naftalendisulfon-syre ); 8,8' - (karbonyl -bi s ( imino-N-metyl-4 ,2-pyr ro lkarbonyl - imino - (N-metyl-4,2-pyrrol )karbonylimino) )bis(1-naftalensulfonsyre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol )karbonylimino ) )bis(3-naftalensulfonsyre ); 8 ,8 ' - (karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol )karbonylimino ) )bis(5-naftalensulfonsyre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol)karbonylimino) )bis(1,3,5-naftalentrisulfon-syre );
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol)karbonylimino ) )bis(l,4,6-naftalentrisulfon-syre);
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol)karbonylimino) )bis(2,4,6-naftalentrisulfon-syre );
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis( 1,3 ,6-naf talentri sul f on-syre );
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol ) karbonylimino))bis(2,3,5-naftalensulf on-syre ); og
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol ) karbonylimino))bis(1,3-naftalendisulf on-syre ).
de farmasøytisk akseptable salter derav, spesielt natrium- og kaliumsaltene.
Foretrukne forbindelser med formel (II) er: 8-(amino-N-metyl-4 , 2-pyrrolkarbonyl-imino(N-metyl-4 , 2-pyrrol)karbonylimino )(1,5-naftylendisulfonsyredinatriumsalt )-hydroklorid;
8-(amino-N-metyl-4 , 2-pyr rolkarbonyl-imino(N-metyl-4 , 2-pyr roi ) karbonyl imino ) (1,3 ,5-naf tyl entr i sul f onsyre trinatriumsalt )hydroklorid;
8-(amino(N-metyl-4 ,2-pyrrol ) karbonyl imino ) (1,3 , 5-naftylen-trisulfonsyretrinatriumsalt)hydroklorid; eller 7-(amino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-metyl-4,2-pyrrol )karbonylimino)(l ,3-naftylendisulfonsyredikaliumsalt )-hydroklorid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og saltene derav kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
der
n og B er som angitt ovenfor, eller et salt derav, med en
forbindelse med formel (III)
der hver av X-gruppene, som kan være like eller forskjellige, er en god avspaltbar gruppe, og, hvis ønskelig, saltdannelse av en således oppnådd forbindelse med formel (I) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne saltet til en fri forbindelse med formel (I).
Et salt av en forbindelse med formel (I) kan være et salt med uorganiske baser, for eksempel de som er nevnt ovenfor når det gjelder de farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen, natrium- og kaliumsaltene er foretrukket.
Foretrukne eksempler på gode avspaltbare grupper ifølge betydningen av X er halogenatomer, spesielt klor, eller andre lett erstatbare grupper som imidazolyl, triazolyl, p-nitro-fenoksy eller triklorfenoksy.
Omsetningen av en forbindelse med formel (II) eller et salt derav med en forbindelse med formel (III) er en analogi-prosess og kan gjennomføres i henhold til velkjente metoder, for eksempel ifølge de betingelser som er beskrevet i den organiske kjemi for denne type reaksjon, det vil si for syntese av ureaderivater.
Fortrinnsvis, når i en forbindelse med formel (III), X er et halogehatom, for eksempel klor, reaksjonen gjennomføres ved et molforhold forbindelse (II), eller et salt derav: forbindelse (III) fra ca. 1:1 til ca. 1:4. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i organiske oppløsningsmidler som dimetylsulfoksyd , heksametylfosfortriamid, dimetylacetamid eller fortrinnsvis dimetylformamid, eller deres vandig blandinger, eller i vann/dioksan- eller vann/toluen-blandinger, i nærvær av enten en organisk base som trietylamin eller diisopropyletylamin, eller en uorganisk base som natriumbikarbonat eller natriumacetat. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. —10 til +50° C og reaksjonstiden er fra ca. 1 til 12 timer.
Forbindelsene med formel (I), fremstilt ifølge de ovenfor angitte prosedyrer, kan renses ved konvensjonelle metoder som silikagel- eller aluminiumoksydkolonnekromatografi og/eller ved omkrystallisering fra organiske oppløsningsmidler som lavere alifatiske alkoholer eller dimetylformamid.
Analogt kan saltdannelse av en forbindelse med formel (I) gjennomføres ved i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formel (II) kan oppnås ifølge kjente prosedyrer.
For eksempel kan en forbindelse med formel (II) ved reduksjon av en forbindelse med formel (IV)
der
n og B er som angitt ovenfor, på i og for seg kjente måte. Forbindelsene med formel (IV) kan oppnås ved omsetning av et amin med formel B-NH2, der B er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (V)
der
n og X er som angitt ovenfor.
Videre er omsetningen et amin med formel B-NH2 med en forbindelse med formel (V) en velkjent prosess.
Alternativt kan en forbindelse med formel (IV) der n er 2 eller 3, oppnås ved en flertrinnsprosess omfattende omsetning av en forbindelse med formel (VI)
der
X er som angitt ovenfor, med et amin med formel B-NH2» der B er som angitt ovenfor. Reaksjonen som kan gjennomføres ifølge kjente metoder, tilveiebringer forbindelser med formel (VII)
der
B er som angitt ovenfor.
En forbindelse med formel (VII) reduseres i henhold til kjente metoder for å tilveiebringe en forbindelse med formel
(VIII)
der
B er som angitt ovenfor, og som i sin tur omsettes med en forbindelse med formel (VI) som angitt ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel (IV) som angitt ovenfor, der n er 2 .
Hvis en forbindelse med formel (IV) der det er ønskelig at n er 3, er det nødvendig med et ytterligere reduksjons- og acyleringstrinn.
Forbindelsene med formel (V) er kjente forbindelser og kan oppnås for eksempel i henhold til "Heterocycles", vol. 27, nr. 8, 1988, s. 1945-52.
Forbindelsene med formel (VI) og aminet med formel B-NH2 er kjente produkter eller kan lett oppnås i henhold til kjente metoder.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er funnet å være aktive som angiogenese-inhibitorer.
Med angiogenese-inhibitor menes et middel som er i stand til å undertrykke veksten av nye blodkar. Derfor er forbindelsene brukbare ved behandling av alvorlige patologiske tilstander hos pattedyr inkludert mennesker, der veksten av nye blodkar er skadelig, for eksempel ved kronisk inflammasjon, diabetisk retinopati, psoriasis, reumatoid artritt og tumorvekst. Spesielt kan i cancerterapi, forbindelsene administreres alene eller i forbindelse med anti-tumormidler som dokso-rubicin, etoposid, fluoruracil, mefalan, cyklofosfamid, bleomycin, vinblastin eller mitomycin. Angiogenese-inhibitor-aktiviteten for forbindelsene vises for eksempel ved det faktum at de er funnet å være aktive i den korioallantoiniske membranprøve i henhold til Folkmans metode ["Nature", 297, 307 (1982 )].
Videre er forbindelsene funnet å ha TNF-a-nøytraliserende aktivitet og kan derfor benyttes i mennesker for profylaktisk og/eller terapeutisk anvendelse i en hvilken som helst sykdomstilstand der TNF-a er kjent å spille ugunstig rolle. Typiske slike sykdomstilstander er cachexia, septisk sjokk, poding-versus-vert-sykdom, AIDS, cerebral malaria, reumatoid artritt. Den TNF-a-inhiberende aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises for eksempel ved det faktum at de er aktive ved inhibering av cytotoksisk aktivitet av human-TNF-a på ubehandlede muse-LM-celler.
Forbindelsene kan administreres via vanlige veier, for eksempel parenteralt, det vil si ved intravenøs injeksjon eller infusjon, intramuskulært, subkutant, topisk eller oralt. Dosene avhenger av alder, vekt og tilstand for pasienten samt administreringsveien.
For eksempel kan egnede doser for administrering til voksne mennesker ligge innen området ca. 0,5 til 300 mg pr. dose 1-4 ganger daglig.
De farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan inneholde en forbindelse med formel (I) som aktiv bestanddel i forbindelse med en eller flere farmasøytisk akseptable drøyemidler og/eller bærere. De farmasøytisk preparater fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle metoder og administreres i en farmasøytisk egnet form.
For eksempel kan oppløsninger for intravenøs injeksjon eller infusjon som bærer inneholde sterilt vann eller fortrinnsvis kan de foreligge i form av sterile, vandige isotoniske saltoppløsninger.
Suspensjoner av oppløsninger for intramuskulær injeksjoner kan, sammen med den aktive bestanddel, inneholde en farmasøy-tisk akseptabel bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglykol og hvis ønskelig, en egnet mengde 1idokainhydroklorid.
I formene for topisk applikasjon, for eksempel kremer, lotioner eller pastaer for bruk i dermatologisk behandling, kan den aktive bestanddel blandes med konvensjonelle oleogenøse eller emulgerende drøyemidler.
De faste orale former, for eksempel tabletter eller kapsler, kan, sammen med den aktive bestanddel, inneholde fortynnings-midler som laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse og potetstivelse; smøremidler som silisium-dioksyd, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler som stivelser, gummiarabikum, gelatin, metylcellulose, karboksy-metylcellulose, polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmidler som stivelse, alginsyre, alginater eller natriumstivelses-glykolat; efferveserende blandinger; farvestoffer; søtnere; fuktemidler som lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og, generelt, ikke-toksiske og farmasøytisk inaktive stoffer som benyttes i farmasøytiske formuleringer. De farmasøytiske formuleringer kan fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegning eller filmbelegning.
Uttrykket "kombinert"-behandlingsmetode er ment å inkludere både separate og i det vesentlige kontemporær administrering av en forbindelse inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk preparat inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av et annet farmasøy-tisk aktivt middel.
Aktive bestanddeler som kan formuleres med forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen eller som alternativt kan administreres i en kombinert metode for behandling, avhenger av sykdomstilstanden som skal helbredes og er for eksempel gammaglobulin, immunglobulin og monoklonale antistoff-produkter, antibiotika og antimikrobielle produkter. Karakteristisk kan de antimikrobielle midler inkludere et penicillin i forbindelse med et aminoglykosid (for eksempel gentamycin eller tobramycin). Imidlertid kan flere velkjente ytterligere midler som cefalosporiner, benyttes.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylimino))bis(l,5-naf talendisulf on-syre ) tetranatriumsalt.
Til en oppløsning av 8-(amino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-metyl-4 , 2-pyrrol )karbonylimi no) )(1,5-naf talen-disulf onsyre)dinatriumsalt.hydroklorid (0,6 g, 1,02 10~^ mol) i 20 ml vann, ble det satt natriumacetat (0,328 g, 4 mmol) under omrøring. Det hele ble avkjølt til 0"C ved hjelp av et is-saltbad, hvorefter 1 ml tilsvarende 4 ekvivalenter en oppløsning av fosgen i toluen ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C.
Oppløsningsmidlene ble fordampet under vakuum og resten tatt opp med metanol og filtrert. Filtratet ble fordampet og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne med metylenklorid:metanol 60:40 som elueringsmiddel, noe som ga 0,16 g tittelforbindelse.
IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030.
NMR (DMS0-d6): S 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,80 (1H, d);
7,07 (2H, m); 7,41 (2H, m); 7,92 (2H, dd);
8,12 (1E, s); 8,27 (1H, dd); 9,07 (1H, dd);
9,90 (1H, bs); 12,27 (1H, bs).
FAB-MS: m/z 1209; M<+>+1; 1231, M<+>+23; 1128, M-80
UV (H20) nm: \ maks (Ejfm): 316 (331), 229 (478)
Ved en analog prosedyre kan følgende forbindelser fremstilles: 8 ,8' -(karbonyl-bi s( imino-N-metyl-4 ,2-pyr ro lkarbonyl-imino- (N-metyl - 4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino) )bis( 3-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt.
IR (KBr) cm-<1>: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030.
NMR (DMS0-d6): 5 3,84 (6H, s); 6,86 (1H, d); 7,05 (1H, d);
7,24 (1E, d); 7,35 (1E, d); 7,54 (2H, m);
7,70 (1E, dd); 7,90 (2H, m); 8,15 (1E, d);
8,15 (1H, d); 8,95 (1E, bs); 9,94 (1E, bs ),
10,03 (1E, bs).
FAB-MS: m/z 1005; M<+>+E; 1027, M<+>+Na
UV (H20) nm: X maks (Ejfm): 304 (366), 226 (1002 )
8 ,8 ' -(karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino) )bis( 1-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl -4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino) )bis( 5-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylamino))bis(l,3-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2 -pyr roi ) karbonyl imino))bis(3,5 -naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl~4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2 -pyr roi ) karbonyl imino) )bis(2 ,4 -naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 8,8<*->(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl -4 , 2-pyr roi ) karbonyl imino) )bis(l ,6-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino) )bis(2 ,6-naf tal endi sul f on-syre )tetranatriumsalt; og 8 ,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl -4 , 2-pyr roi ) karbonyl imino) )bis(3,6-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt. ;Eksempel 2 ;8,8' - (karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl -4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis( 1, 3 , 5-naf tal entr i sul f on-syre )heksanatriumsalt. ;Til en oppløsning av 8-(amino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-mety1-4,2-pyrrol)karbonylimino) )(1 ,3,5-naftalen-trisulfonsyretrinatriumsalt)hydroklorid (2,19 g, 3 mmol) i 60 ml vann og 15 ml dioksan ble det satt natriumacetat (0,984 g, 12 mmol) under omrøring. Det hele ble avkjølt til 8°C med et isbad, hvorefter 3 ml tilsvarende 6 mmol av en 20 #-ig oppløsning av fosgen i toluen, fortynnet med 9 ml dioksan, ble tilsatt dråpevis i løpet av en time. ;Blandingen ble omrørt i 2 timer ved ca. 8°C. ;Oppløsningsmidlene ble fordampet under vakuum og resten tatt opp med metanol. ;Efter filtrering av saltene, ble filtratet fordampet og resten kromatografert på en silikagelkolonne med metylen-klorid:metanol:vann i forholdet 60:40:4 som elueringsmiddel, noe som ga 0,82 g tittelforbindelse. ;IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030. ;NMR (DMS0-d6): S 380 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,80 (1H, d); ;7,05 (2H, m); 7,40 (1H, d); 7,88 (1H, d); ;7,99 (1H, d); 8,02 (1H, bs); 8,57 (1H, d); ;9,33 (1E, d); 9,91 (1H, bs); 12,29 (1H, bs). ;FAB-MS: m/z 1411, M"-H; 1389, M~-Na ;UV (H20) nm: X maks (Ejfm): 311 (266 ), 233 (551 ). ;På analog måte kan følgende forbindelser oppnås: 8,8 *-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis( 1,4 ,6-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt;
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis(2 ,4 ,6-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt;
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis (1,3 ,6-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt; og
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2 -py r r ol )karbonyl imino ) )bis ( 2 ,3 ,5-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt.
7,7'- (karbonyl-bis(imino-N-metyl)-4,2-pyrrolkarbonylimino ) )-bis(1,3-naftalendisulfonsyre), tetrakaliumsalt,
<1>H-NMR (200 MHz, DMSO): S 3,86 (s, 3H);
6,98, 7,15 (to-d, J=l,9 Hz, 2H); 7,87 (m, 2H);
8,00 (d, J=l,7 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H);
8,22 (d, J-1,7 Hz, 1H); 8,90 (s, 1H);
10,08 (s, 1H).
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl)-4,2-pyrrolkarbonylimino) (N-metyl-4 ,2 -pyr ro lkarbonyl imino (N-mety 1-4 ,2-pyrrol )karbonyl-imino))-bis-(1,3-naftalendisulfonsyre), tetrakaliumsalt, -^H-NMR (200 MHz, DMSO); § 3,84, 3,86, 3,88 (tre-s, 9H);
6,80 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7,05 (m, 2H);
7.20 (d, J=l,6 Hz, 1H); 7,25 (d, J=l,6 Hz, 1H);
7,34 (d, J=l,6 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H);
7,80 (d, J-1,7 Hz, 1H); 8,16 (s, 1H);
8.21 (d, J=l,7 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H);
9,85, 9,99, 10,23 (tre-s, 3H).
Eksempel 3
8- ( amino-N-metyl -4 , 2-pyrrolkarbonyl -imino- (N-mety 1 -4 , 2-pyrrol )karbonylimino) )(1 ,3,5-naftalentrisulfonsyretri-natriumsalt )hydroklorid.
Forbindelsen 8-(nitro-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(1,3,5-naftalentrisulfonsyre-trinatriumsalt) (2,17 g, 3 mmol) ble oppløst i en blanding av 120 ml vann og 3 ml IN HC1 og redusert over en Pd-katalysator (10$ på karbon, 900 mg) under et Hg-trykk på 50 psi i 3 timer.
Katalysatoren ble filtrert av og den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum til tørr tilstand, noe som ga 2,1 g tittelforbindelse.
IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1640, 1520, 1190, 1030.
NMR (DMS0-d6):.S 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 7,1 (3H, m);
7,4 (1H, d); 7,95 (2H, m); 8,60 (1H, d); 9,35 (1H, d);
10,1 (4H, bs); 12,3 (1H, bs).
Eksempel 4
8-(nitro-N-metyl-4 , 2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-mety1-4,2-pyrrol )karbonyl imino ) )( 1 ,3 , 5-naftalentrisulfonsyretri-natriumsalt).
Til en oppløsning 8-(amino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonyl-imino ) (1, 3,5-naftalentrisulfonsyretrinatriumsalt )hydroklorid (1,824 g, 3 mmol) i 45 ml vann og 1 ml IN NaOH ble det satt natriumacetat (0,492 g, 6 mmol) under omrøring.
Oppløsningen ble avkjølt ved 5°C med et isbad, hvorefter en oppløsning av (4-nitro-N-metyl-2-pyrrol)karbonylklorid (0,567 g, 3 mmol) i 30 ml dioksan ble tilsatt dråpevis i løpet av en time. Blandingen ble omrørt i en time ved 5°C, surgjort til pH 4 med IN HC1 og fordampet under vakuum til tørr tilstand. Resten ble behandlet med 300 ml etylacetat, omrørt i en time og filtrert og man oppnådde 2,1 g tittelforbindelse.
IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1650, 1520, 1305, 1195, 1030.
NMR (DMS0-d6, 80 MHz): S 3,89 (3H, s); 3,99 (3H, s);
7,18 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,70 (1H, d);
8,02 (2H, m); 8,2 (1H, d); 8,63 (1H, d); 9,41 (1H, d);
10,45 (1H, bs); 12,42 (1H, bs).
Eksempel 5
8-(amino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) (1,3 , 5-naf tal en-tr isulfonsyretrinatriumsalt)hydroklorid.
Oppløsningen av 8-(nitro-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonyl-imino)(1,3,5-naftalentrisulfonsyretrinatriumsalt) (1,803 g, 3 mmol) i 120 ml vann og 3 ml IN HC1 ble redusert over en Pd-katalysator (10$ på karbon, 800 g) under et B^-trykk på 50 psi i 4 timer.
Katalysatoren ble filtrert av og den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum til tørr tilstand, noe som ga 1,8 g av tittelforbindelsen.
IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1640, 1520, 1190, 1030.
NMR (DMS0-d6): S 3,9 (3H, s); 7,11 (1H, d); 7,29 (1H, d);
8,04 (2H, m); 8,6 (1H, d); 9,88 (1E, d);
10,04 (3H, bs); 12,39 (1H, bs).
Eksempel 6
8-(nitro-(N-metyl-4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) (1,3 , 5-naf tal en-trisulfonsyretrinatriumsalt).
Til en oppløsning av 8-amino-l,3,5-naftalentrisulfonsyretri-natriumsalt (1,347 g, 3 mmol) i 45 ml vann ble natriumacetat (0,492 g, 6 mmol) tilsatt under omrøring. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C med et isbad, hvorefter en oppløsning av (4—nitro-N-metyl-2-pyrrol )karbonylklorid (0,943 g, 5 mmol) i 45 ml dioksan ble tilsatt dråpevis i løpet av en time. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved 5°C, surgjort til pE 4 med IN EC1 og fordampet under vakuum til tørr tilstand.
Resten ble behandlet med 300 ml etylacetat, omrørt i en time og filtrert, og man oppnådde 1,7 g tittelforbindelse.
IR (KBr) cm-<1>: 3440 b, 1650, 1530, 1305, 1200, 1030.
NMR (DMS0-d6): 5 3,96 (3E, s); 7,84 (1H, d); 8,06 (2E, m);
8,15 (1H, d); 8,63 (1E, d); 9,4 (1H, d);
12,55 (1E, bs).
Eksempel 7
7,7'-(karbonyl-Ms(imino-N-metyl-4, 2-pyr ro lkarbonyl-imino-N-metyl -4 ,2-pyrrol)karbonylimino) )bis(l,3-naftalendisulf on-syre )tetrakaliumsalt.
Til en oppløsning 7-(amino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonylimino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino ) )(1,3-naftalendisulfonsyre-dikaliumsalt )hydroklorid (160 mg, 0,24 mmoL) i 15 ml vann og 10 ml dioksan ble det satt kaliumacetat (50 mg, 0,51 mmol) under omrøring. En 20 #-ig oppløsning av fosgen i toluen (0,5 ml, ~ 1 mol), fortynnet med 2 ml dioksan, ble tilsatt dråpevis i løpet av en Vi time ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble fordampet under vakuum, resten ble kromatografert på en silikagelkolonne med metylenklorid:metanol:vann i volum-forholdet 40:60:6 som elueringsmiddel, noe som ga 90 mg tittelforbindelse.
IR (KBr) cm-<1>: 3450 (b), 1650, 1580, 1530, 1190, 1030.
NMR (DMS0-d6): § 3,84 (3H, s); 3,87 (3E, s); 6,80 (1E, d);
7,05 (1E, d); 7,18 (1E, d); 7,33 (1E, d);
7,86 (2E, m); 8,00 (1E, d); 8,16 (1E, bs);
8,21 (1E, d); 8,95 (1E, bs); 9,86 (1E, bsj;
10,21 (1E, bs).
UV (E20) nm: X maks (Ejfm)<:> 316,8 (371), 248,95 (444).
FAB-MJ: m/z 1273 (M<+>+H); 1311 (M<+>+K).
Ved analoge prosedyrer kan følgende forbindelser oppnås: 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis( 1-naftalensulfonsyre)-dinatriumsalt;
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 ,2-pyrrol ) karbonyl imino ) )bi s ( 2-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt;
7 ,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino) )bis( 3-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt; 7 ,7 '-(karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2 -pyr roi ) karbonyl imino) )bis( 4-naf talensulf onsyre )-dinatriumsalt; 7,7' -(karbonyl-bi s( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7 ' -(karbonyl-bis ( imino-N-metyl-4 ,2-pyr ro lkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylimino))b i s(1,5-naftalendi sulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7 '-(karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylimino))bis(2,5-naf talendi sulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))b i s(3,5-naftalendisulf on-syre )salt; 7 ,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(l,6-naf talendi sulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7 '-(karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylimino))bis(2,6-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7 ' -(karbonyl-bis (imino-N-metyl-4 ,2-pyr ro lkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi)karbonylimino))bis(3,6-naf talendisulf on-syre )tetranatriumsalt; 7 ,7 '-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis (1,3 ,5-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt; 7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonyl imino ) )bis (1,4 ,6-naf tal ent r i sul f on-syre )heksanatriumsalt; 7 ,7 ' - (karbonyl-bis( imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl-imino-N-metyl -4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3„6-naftalentrisulfon-syre )heksanatriumsalt;
7,7' -(karbonyl-bi s( imino-N-metyl-4 ,2-pyr r olkarbonyl-imino-N-metyl -4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfon-syre )heksanatriumsalt; og
7,7'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol )karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfon-syre )heksanatriumsalt.
Eksempel 8
8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-N-metyl -4 ,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalentrisulfon-syre ).
En oppløsning av 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonyl imino) )-bis(1,3 , 5-naftalentrisulfonsyre)heksanatriumsalt (400 mg) i 10 ml vann kromatograferes på en Amberlite 1R-120(H)-kolonne (20 ml), med vann som elueringsmiddel.
Oppløsningen fordampes til tørr tilstand under vakuum og man oppnår 0,3 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 9
Intramuskulær in. ieks. ion, 40 mg/ ml.
Et injiserbart farmasøytisk preparat kan fremstilles ved å oppløse 40 g 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4 ,2-pyrrolkarbonyl -imino-(N-mety1-4,2-pyrrol)karbonylimino ) )bis(1,3,5-naftalentrisulfonsyre)heksanatriumsalt i 1000 ml vann for injeksjon og derefter å forsegle ampuller på 1-10 ml.
CAM- analyser:
En serie CAM-analyser (korioallantoinmembranprøver) ble gjennomført for å vise at forbindelsene ifølge foreliggende søknad har angiogenetiske inhibitor-aktivitet. Kyllingembrioer ble fjernet fra sine skall den tredje dag av utviklingen og anbragt i plastpetriskåler og holdt ved 37° C og 3 % C02- På dag 5 ble disse embrioer behandlet med saltoppløsning eller prøveforbindelsene innarbeidet i en 0,5 % metylcellulosepellet, anbragt på toppen av voksende CAM. En gruppe på 10 egg ble benyttet for hver dose.
Efter 48 timer ble disse embrioer observert med et stereo-mikroskop med en 10 x 10 forstørrelse for nærvær eller fravær av kapillarier rundt skålene.
Embrioer som oppviste en vaskulær sone med diameter minst 4 mm ble ansett som positiv.
Resultatene er angitt som prosent av CAM-positiver under den prøvede konsentrasjon.
Tabell 1 viser at en representativ gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i stand til å inhibere angiogense i en CAM-analyse, bedømt ved evnen til å produsere vaskulære soner med diameter mer enn 4 mm under de benyttede prøvebetingel-ser.
Identifikasjon av forbindelsene som nevnt i tabell 1
Claims (4)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt, substituert pyrolderivat, med formel (I):
der
hver av m og n som er like, er et helt tall fra 1 til 3; og hver av B-gruppene, som er like, er en naftylgruppe som er substituert med 1 til 3 sulfonsyregrupper;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
der
n og B er som angitt ovenfor, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (III)
der hver av X-gruppene, som kan være like eller forskjellige, er en god avspaltbar gruppe, og, hvis ønskelig, saltdannelse av en således oppnådd forbindelse med formel (I) og/eller, hvis ønskelig, å omdanne saltet til en fri forbindelse med formel (I ).
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol)karbonylamino ) )b i s(1 , 3-naf talendisulf on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-N-metyl -4 , 2-pyrrol ) karbonylimino ))bis(3, 5-naf talendisulf on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-N-metyl -4 , 2-pyrrol)karbonylimino) )bis(2, 5-naf talendisul f on-syre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol)karbonylimino ) )bis(2 ,4-naf talendisul f on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-N-metyl -4 ,2-pyrrol)karbonylimino) )bis(l , 6-naftalendisul f on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino) )bis(2,6-naf talendisulf on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bi s(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol)karbonylimino) )bis(3,6-naf talendi sul f on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrroi)karbonylimino))bis(l,5-naftalendisul f on-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1-naftalensulfonsyre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonsyre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 ,2-pyrrol )karbonylimino))bis(5-naftalensulfonsyre); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalentrisulfon-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonylimino))bis(1,4,6-naftalentri sulfon-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl - 4 , 2-pyrrol )karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfon-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4 , 2-pyrrol )karbonylimino))bis(1,3,6-naftalentri sulfon-syre ); 8,8'-(karbonyl-bis(imino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino-(N-metyl-4,2-pyrroi ) karbonylimino))bis(2,3,5-naftalensulf on-syre );
7,7' - (karbonyl -bi s - ( imino-N-metyl-4 ,2-py r rolkarbonyl-imino-( N-me ty 1 - 4 , 2-pyrrol )karbony Imino ) )bis( 1,3-naf tal endi sul f on-syre ), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsforbindelser.
3.
Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (II):
der n er et helt tall fra 1 til 3 og
B er en naftylgruppe som er substituert med 1 til 3 sulfonsyregrupper, eller et salt derav.
4.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er 8-(amino-N-metyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-metyl-4,2-pyrrol)karbonylimino )(1,5-naftylendisulfonsyredinatriumsalt )-hydroklorid;
8- ( am i no-N-me ty 1 -4 , 2-pyrrolkarbonyl-imino(N-metyl-4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino ) (1,3 ,5-naf ty lent r i sul f onsyre tr inat r ium-salt )hydroklorid;
8- ( am i no ( N-mety 1 - 4 , 2-pyrrol ) karbonyl imino ) (1,3 ,5-naf tyl en-tr isulfonsyretrinatriumsalt)hydroklorid; eller 7-(amino-N-metyl-4 , 2-pyrrolkarbonylimino(N-mety1-4,2-pyr roi ) karbonyl imino ) (1,3-naf tyl endi sul f onsy r edikal iumsalt )-hydroklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909000644A GB9000644D0 (en) | 1990-01-11 | 1990-01-11 | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| PCT/EP1991/000014 WO1991010649A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-01-07 | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913572L NO913572L (no) | 1991-09-10 |
| NO913572D0 NO913572D0 (no) | 1991-09-10 |
| NO176274B true NO176274B (no) | 1994-11-28 |
| NO176274C NO176274C (no) | 1995-03-08 |
Family
ID=10669147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913572A NO176274C (no) | 1990-01-11 | 1991-09-10 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte pyrolderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5260329A (no) |
| EP (1) | EP0462258B1 (no) |
| JP (1) | JP3121343B2 (no) |
| KR (1) | KR0176258B1 (no) |
| CN (1) | CN1032750C (no) |
| AT (1) | ATE131810T1 (no) |
| AU (1) | AU647446B2 (no) |
| BG (1) | BG60534B2 (no) |
| CA (1) | CA2050331C (no) |
| CZ (1) | CZ285251B6 (no) |
| DE (1) | DE69115570T2 (no) |
| DK (1) | DK0462258T3 (no) |
| ES (1) | ES2084153T3 (no) |
| FI (1) | FI99011C (no) |
| GB (1) | GB9000644D0 (no) |
| GR (1) | GR3018767T3 (no) |
| HK (1) | HK1006455A1 (no) |
| HR (1) | HRP930311B1 (no) |
| HU (2) | HUT61280A (no) |
| IE (1) | IE69462B1 (no) |
| IL (1) | IL96875A (no) |
| MX (1) | MX9203119A (no) |
| MY (1) | MY107890A (no) |
| NO (1) | NO176274C (no) |
| NZ (1) | NZ236707A (no) |
| PT (1) | PT96455B (no) |
| RU (1) | RU2078079C1 (no) |
| SI (1) | SI9110025B (no) |
| SK (1) | SK280190B6 (no) |
| UA (1) | UA32513A (no) |
| WO (1) | WO1991010649A1 (no) |
| YU (1) | YU48548B (no) |
| ZA (1) | ZA91177B (no) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| AU1224392A (en) * | 1991-02-06 | 1992-09-07 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| GB2261661A (en) * | 1991-11-21 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| GB9225475D0 (en) * | 1992-12-05 | 1993-01-27 | Imp Cancer Res Tech | Compounds to combat angiogenesis |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6114355A (en) * | 1993-03-01 | 2000-09-05 | D'amato; Robert | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US8143283B1 (en) | 1993-03-01 | 2012-03-27 | The Children's Medical Center Corporation | Methods for treating blood-born tumors with thalidomide |
| GB9304589D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Erba Carlo Spa | Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents |
| GB9307948D0 (en) * | 1993-04-16 | 1993-06-02 | Erba Carlo Spa | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease |
| DE4320157A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Bayer Ag | Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| GB9403909D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Erba Carlo Spa | Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation |
| GB9504065D0 (en) * | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives |
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| GB2310207A (en) * | 1996-02-15 | 1997-08-20 | Pharmacia Spa | Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds |
| JP2002513391A (ja) * | 1996-11-05 | 2002-05-08 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | 血管形成の抑制のための方法と組成物 |
| GB9713733D0 (en) * | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Poly-branched polycarboxamido compounds |
| GB9713732D0 (en) * | 1997-06-27 | 1997-09-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted triazinic compounds |
| AU1711499A (en) | 1997-12-04 | 1999-06-16 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds or inhibition of inflammation |
| GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| DE60130799T2 (de) | 2000-11-30 | 2008-07-17 | Children's Medical Center Corp., Boston | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
| US6825228B2 (en) * | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| CA2460911C (en) * | 2001-10-01 | 2011-08-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
| PT1471054E (pt) | 2002-01-11 | 2009-09-23 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém |
| KR20110136901A (ko) | 2004-02-24 | 2011-12-21 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 화합물 |
| US7605143B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-10-20 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity |
| WO2006028618A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| US7442687B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| EP3381897A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Leadiant Biosciences SA | Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2785183A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-12 | American Cyanamid Co | N [4-aminopyrrolyl-2-carbonyl] amino acids |
| US2785182A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted pyrrolecarboxamidopyroles |
| CA1308516C (en) * | 1987-07-06 | 1992-10-06 | J. William Lown | Oligopeptide anticancer and antiviral agents |
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| GB9028123D0 (en) * | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
-
1990
- 1990-01-11 GB GB909000644A patent/GB9000644D0/en active Pending
-
1991
- 1991-01-03 IL IL9687591A patent/IL96875A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 NZ NZ236707A patent/NZ236707A/en unknown
- 1991-01-07 MX MX9203119A patent/MX9203119A/es unknown
- 1991-01-07 UA UA5001843A patent/UA32513A/uk unknown
- 1991-01-07 DK DK91902204.6T patent/DK0462258T3/da active
- 1991-01-07 JP JP03502425A patent/JP3121343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-07 CA CA002050331A patent/CA2050331C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-07 RU SU915001843A patent/RU2078079C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 EP EP91902204A patent/EP0462258B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-07 AU AU70599/91A patent/AU647446B2/en not_active Ceased
- 1991-01-07 DE DE69115570T patent/DE69115570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-07 US US07/752,577 patent/US5260329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-07 KR KR1019910701078A patent/KR0176258B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 WO PCT/EP1991/000014 patent/WO1991010649A1/en active IP Right Grant
- 1991-01-07 AT AT91902204T patent/ATE131810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 ES ES91902204T patent/ES2084153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-07 HU HU912923A patent/HUT61280A/hu unknown
- 1991-01-09 ZA ZA91177A patent/ZA91177B/xx unknown
- 1991-01-10 MY MYPI91000036A patent/MY107890A/en unknown
- 1991-01-10 IE IE7491A patent/IE69462B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 SI SI9110025A patent/SI9110025B/sl unknown
- 1991-01-10 CN CN91100140A patent/CN1032750C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-10 YU YU2591A patent/YU48548B/sh unknown
- 1991-01-10 PT PT96455A patent/PT96455B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 SK SK56-91A patent/SK280190B6/sk unknown
- 1991-01-11 CZ CS9156A patent/CZ285251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-09 FI FI914251A patent/FI99011C/fi active
- 1991-09-10 NO NO913572A patent/NO176274C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 HR HRP-25/91A patent/HRP930311B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 US US08/066,583 patent/US5420296A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098517A patent/BG60534B2/bg unknown
-
1995
- 1995-04-21 US US08/426,130 patent/US5593976A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 HU HU95P/P00701P patent/HU211237A9/hu unknown
-
1996
- 1996-01-24 GR GR960400165T patent/GR3018767T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105643A patent/HK1006455A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176274B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte pyrolderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten | |
| US6713480B2 (en) | Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds | |
| DE69622652T2 (de) | Substituierte indolymethylen-oxindol-analoge als tyrosin kinase inhibitoren | |
| RU2680138C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| NO316754B1 (no) | Indolylpyrrolydenmetylpyrrolderivater, farmasoytisk preparat inneholdende slike derivater, deres anvendelse, og fremgangsmater for deres fremstilling | |
| EP0975592B1 (en) | Benzyloxy prodigiosine compounds | |
| EP0583161B1 (en) | 4-Aminopyrrole-2-carboxamide derivatives as antiviral agents | |
| US20230101069A1 (en) | Agents for use in the treatment of tissue damage 2 | |
| AU670194B2 (en) | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease | |
| WO1999000364A1 (en) | Poly-branched polycarboxamido compounds | |
| WO2019054379A1 (ja) | オレアノール酸誘導体 | |
| GB2289274A (en) | Angiogenesis inhibiting sialic acid derivatives and process for their preparation | |
| WO2019092030A1 (en) | Chlorotonil derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JULY 2002 |