KR940003495B1 - 디스타마이신 a유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR940003495B1
KR940003495B1 KR1019860005716A KR860005716A KR940003495B1 KR 940003495 B1 KR940003495 B1 KR 940003495B1 KR 1019860005716 A KR1019860005716 A KR 1019860005716A KR 860005716 A KR860005716 A KR 860005716A KR 940003495 B1 KR940003495 B1 KR 940003495B1
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아르카모네 페데리코
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팜이탈리아 카를로 엘바 에스.피.에이.
비토리노 페라리오
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Abstract

내용 없음.

Description

디스타마이신 A유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 디스타마이신 A유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(I)
상기식에서, R은 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4(여기서, R4는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬이다) 또는 -CO(CH2)m-R5(여기서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 메틸옥시라닐, 아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α,β-불포화 케톤 또는 락톤의 잔기이며, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다)이다]이거나, 또는
Figure kpo00002
[여기서, R6및 R7은 동일하며, 각각 옥시란메틸, 아지리딘메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R6그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬 또는 페닐이다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬이거나, R6및 R7중의 하나는 수소이며 다른 하나는 위에서 정의한 바와 같다]이며, R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
또한, 본 발명은 단독 및 혼합물 상태의, 약제학적으로 허용되는 일반식(I)의 화합물의 염 뿐만 아니라 일반식(I)에 포함되는 가능한 모든 이성체를 포함한다.
디스타마이신 A는 다음 구조식의 공지 화합물이다[참조 : Nature 203, 1064(1964)]
Figure kpo00003
당해 일반식(I)의 화합물에서, R4가 치환되지 않은 C1-C4알킬인 경우, 메틸과 에틸이 바람직하며, 특히 메틸이 바람직하다. R4가 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬인 경우, 할로겐은 염소 또는 브롬인 것이 바람직하며, 이러한 경우, 바람직한 R4는 클로로에틸 및 플루오로에틸이다.
R5가 할로겐인 경우, 염소 또는 브롬이 바람직하다. R5가 메틸옥시라닐인 경우, 이는 2-메틸옥시라닐(
Figure kpo00004
) 또는 3-메틸옥시라닐(
Figure kpo00005
)일 수 있고, 3-메틸옥시라닐이 바람직하다. R5가 지환족 α,β-불포화 케톤 또는 락톤의 잔기인 경우, 이는, 예를들면,
Figure kpo00006
그룹이거나, 각각
Figure kpo00007
그룹이다. 바람직한 R5는 옥시라닐(
Figure kpo00008
), 1-아지리디닐(
Figure kpo00009
), 사이클로프로필(
Figure kpo00010
),
Figure kpo00011
그룹 또는
Figure kpo00012
그룹이다.
바람직한 m값은 0, 1 또는 2이다.
R6/R7이 할로겐에 의해 2-치환된 C2-C4알킬 그룹인 경우, 2-클로로에틸이 바람직하다.
R6/R7이 -OSO2R8그룹에 의해 2-치환된 C2-C4알킬 그룹인 경우, -CH2-CH2-OSO2R8그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬이며, 메틸이 바람직하다)이 바람직하다.
각각의 R1그룹은 독립적으로 C1-C4알킬이 바람직하며, 특히 메틸이 바람직하며, 모든 R1그룹들이 메틸인 경우가 가장 바람직하다.
위에서 언급한 바와같이, 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 당해 염은 약제학적으로 허용되는 산, 예를들면, 무기산(예 : 염산, 브롬화 수소산, 질산 및 황산) 또는 유기산(예 : 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산)과의 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R이 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4(여기서, R4는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬이다) 또는 -CO(CH2)m-R5(여기서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 1-아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α,β-불포화락톤의 잔기이며, m은 0, 1 또는 2이다)이다]이며 ; R1그룹이 각각 독립적으로 C1-C4알킬인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 염산염이다.
상기의 바람직한 화합물에서, R4의 C1-C4알킬 그룹은 메틸 또는 에틸이 바람직하며, 할로겐 원자는 바람직하게는 염소이고, 지환족 α,β-불포화 락톤의 잔기는 바람직하게는
Figure kpo00013
그룹이며, R1의 C1-C4알킬그룹은 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 화합물의 범위내에서, 특히 바람직한 화합물은 R이 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4그룹(여기서, R4는 -CH2-CH2-Cl]이다) 또는 -CO(CH2)m-R5그룹(여기서, m은 1 또는 2이고 R5는 염소이거나, m은 0이고 R5는 옥시라닐, 1-아지리디닐 또는 사이클로프로필이거나, 또는 m은 2이며 R5는
Figure kpo00014
이다)이다]이며, R1그룹이 각각 메틸인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 염산염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R이
Figure kpo00015
[여기서, R6및 R7은 동일하며, 각각 옥시란메틸, 1-아지리딘메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬이다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬 그룹이다]이며, R1그룹이 각각 독립적으로 C1-C4알킬인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 염산염이다.
위에서, R6및 R7중의 C2-C4알킬 그룹은 바람직하게는 에틸이고 ; 할로겐은 바람직하게는 염소이며 ; R6및 R7이 할로겐에 의해 2-치환된 C2-C4알킬 그룹인 경우에는 2-클로로에틸이 바람직하며, R6및 R7이 -OSO2R8그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬이다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬인 경우에는 메탄설포닐옥시에틸이 바람직하며 ; R1의 C1-C4알킬 그룹은 메틸이 바람직하다.
지금까지 언급한 화합물 중에서 가장 바람직한 화합물은 R이
Figure kpo00016
[여기서, R6및 R7은 옥시란메틸, 1-아지리딘메틸, 2-클로로에틸 또는 메탄설포닐옥시에틸이다]이며 ; R1그룹이 각각 메틸인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 특히 염산염이다.
특히 염산염 형태의, 본 발명에 따르는 바람직한 화합물의 특정 예는 다음과 같다 :
N-데포밀-N-[N′-(2-클로로에틸)-N'-니트로소카바모일]디스타마이신 A ;
N-데포밀-N-[N′-메틸-N′-니트로소카바모일]디스타마이신 A ; N-데포밀-N-(옥시란카보닐)디스타마이신 A ; N-데포밀-N-(사이클로프로필카보닐)디스타마이신 A ; N-데포밀-N-(3-메틸옥시란카보닐)디스타마이신 A ; N-데포밀-N-(2-클로로에틸카보닐)디스타마이신 A ; N-데포밀-N-[1-(아지리딘)카보닐]디스타마이신 A ; N-데포밀-N-[N,N-비스(2-클로로에틸)]디스타마이신 A.
본 발명의 목적 화합물은 A) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 R이 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나 ; B) 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 R이 -NHR3[여기서, R3은 -CO(CH2)m-R5(여기서, m 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나 ; C) 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(VI)의 화합물을 R이
Figure kpo00017
[여기서, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같다]인 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물을 또 다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라 일반식(I)의 화합물을 염화시키거나, 염으로부터 유리 화합물을 수득하고/하거나, 경우에 따라, 일반식(I) 이성체들의 혼합물을 단일 이성체로 분리함을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다 :
Figure kpo00018
상기식에서, R1, R4, R5및 m은 각각 위에서 정의한 바와 같고, Z 및 Z′는 이탈 그룹이며, X는 수소, C1-C4알킬 또는 할로메틸이다.
일반식(III)의 화합물에서 이탈 그룹 Z의 예를들면, 아지도 그룹 또는 트리클로로펜옥시 또는 석신이미도-N-옥시 그룹일 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 예를들면, 일반식(II)의 화합물 1몰 당 일반식(III)의 화합물을 과량(예 : 약 1.1 내지 약 2몰) 사용하는 것이 바람직하다.
용매는 예를들면, 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드), 지방족 산 디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 인산트리아미드 또는 헥사메틸 포스포르아미드), 디옥산 및 디메톡시에탄 중에서 선택한 불활성 유기 용매가 바람직하다. 디메틸포름아미드(DMF)가 가장 바람직한 용매이다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 25℃이지만, 0℃가 특히 바람직하다.
반응시간은 약 0.5 내지 약 6시간의 범위내에서 변할 수 있다.
일반식(IV)의 화합물의 이탈 그룹 Z′은, 예를들면, 할로겐원자(예 : 염소 또는 브롬)이거나 이미다졸릴 또는 펜옥시 그룹일 수 있다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 예를들면, 일반식(II)의 화합물 1몰 당 일반식(IV)의 화합물을 과량(예 : 약 1.1 내지 약 2몰) 사용하는 것이 바람직하다. 용매는, 에를들면, 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸 설폭사이드), 지방족 산 디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드), 헤테로사이클릭 아민(예 : 피리딘), 지방족 알콜 및 물 중에서 선택한 불활성 유기 용매가 바람직하다.
가장 바람직한 용매는 DMF이다.
반응온도는 약 -50℃ 내지 50℃이며, 반응에 필요한 시간은 0.5 내지 24시간의 범위내에서 변할 수 있다.
일반식(V)의 화합물에서 X가 할로메틸인 경우, 클로로 메틸 또는 브로모메틸이 바람직하다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(V)의 화합물과의 반응은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하며, 예를들면, 일반식(II)의 화합물 1몰 당 일반식(V)의 화합물을 과량(예 : 약 25 내지 약 50몰) 사용하는 것이 바람직하다.
용매는, 예를들면, 물, 지방족 알콜(예 : 메탄올 또는 에탄올), 지방족 카복실산(예 : 아세트산), 지방족산 디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드) 또는 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 디메톡시에탄)일 수 있다. 가장 바람직한 용매는 메탄올이다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃이다.
반응시간은 약 2 내지 약 48시간의 범위내에서 변할 수 있다.
일반식(VI)의 화합물을 R이
Figure kpo00019
그룹(여기서, R6및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법은 유기화학에서 통상적으로 사용하는 반응으로 수행할 수 있다.
그러므로, 예를들면, 각각의 X그룹이 수소 또는 C1-C2알킬인 일반식(VI)의 화합물을 할로겐화제[예 : 할로겐(예 : 염소 또는 브롬) 또는 티오닐 할라이드(예 : 티오닐 클로라이드)]와 반응시켜 R이
Figure kpo00020
그룹[여기서, R6및 R7은 각각 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, X가 수소 또는 C1-C2알킬인 일반식(VI)의 화합물을 일반식 R8SO3H의 설폰산(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나, 가장 바람직하게는 이의 반응성 유도체[예 : 상응하는 설포닐 할라이드(예 : 클로라이드) 또는 무수물]와 반응시켜 R이
Figure kpo00021
그룹[여기서, R6및 R7은 각각 -O-SO2R8그룹(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
한편, 각각의 X그룹이 할로메틸(예 : 클로로메틸 또는 브로모메틸)인 일반식(VI)화합물을 염기와 반응시켜 R이
Figure kpo00022
그룹(여기서, R6및 R7은 각각 옥시란메틸이다)인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
염기는 무기 염기[예 : 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨) 수산화물 또는 알칼리 토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘)수산화물] 또는 유기 염기[예 : 지방족 아민(예 : 트리메틸아민) 또는 헤테로사이클릭 아민(예 : 피리딘, 피페리딘, 모폴린 또는 메틸모폴린)]일 수 있다.
R이
Figure kpo00023
그룹인 일반식(I)의 다른 화합물은 유기화학에서 공지된 반응 및 공지된 과정에 따라 일반식(VI)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물을 또 다른 일반식(I)의 화합물로 임의로 전환시키고 일반식(I)의 화합물을 염화시키며 염으로부터 유리 화합물을 제조하는 공정은 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 이성체들의 혼합물로부터 단일 이성체로 임의로 분리시키는 공정은 통상적인 방법(예 : 분별결정 및 크로마토그래피)을 사용할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 문헌[참조 : Gazz. Chim. Ital. 97, 1110(1967)]에 기술된 디스타마이신 유도체의 제조과정과 유사한 공지된 과정에 따라 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 공지 화합물이며, 이는, 예를들면, 문헌[참조 : J. Med. Chem.(1982), 25, 178-182]에 따라 제조할 수 있다.
일반식(IV) 및 (V)의 화합물도 역시 공지 화합물이거나 공지 화합물로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 예를들면, 일반식(IV)의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 통상적인 방법으로 카복시 모(parent) 화합물을 활성화시켜 제조할 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 시판용 화합물이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 항바이러스제 및 항종양제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를들면, 병원성 바이러스의 생식 활성을 방지하는데 탁월한 효과를 나타내며, 바이러스 감염으로부터 조직세포를 보호한다.
예를들면, 당해 화합물은 DNA 바이러스[예 : 포진 바이러스(예 : 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus) 및 대상 포진 바이러스(herpes zoster virus)) 및 아데노바이러스(Adenovirus)], 레트로바이러스(retrovirus)[예 : 육종바이러스(예 : 쥐의 육종 바이러스)], 백혈병 바이러스[예 : 프렌드 백혈병 바이러스(Friend leukemia virus)]에 대하여 활성을 나타낸다. 따라서, 예를들면, 포진, 콕삭키속(coxsackie) 및 호흡계 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus)는 다음과 같은 액체 배지에서 시험한다. 200 내지 1.5mcg/ml의 화합물의 연속 2배 희석액을 조직배양용 96웰 미세판에 웰당 0.1ml씩 2배 분배한다.
감염되지 않은 세포독성 대조용 세포 현탁액(2×105세포수/ml) 또는 세포당 약 5×10-3TCID50의 바이러스로 감염된 세포 현탁액(2×105세포수/ml)을 즉시 웰당 0.1ml씩 가한다. 37℃, CO25%에서 3내지 5일동안 배양한 후, 현미경 관찰로 세포 배양물을 평가하고 최대 허용량(MxTD) 및 최소 억제 농도(MIC)를 측정한다. MxTD는 밀도와 형태에 있어서 대조물과 유사한 단층의 성장을 허용하는 화합물의 최대 농도이다. MIC는 감염된 대조물과 비교하여 세포 변성 효과의 감소를 결정하는 최소 농도이다.
화합물은 MxTD/MIC의 비로 산정된 활성도 지수가 ≥2인 경우에 활성인 것으로 간주한다.
또한, 본 발명이 일반식(I)의 화합물은 종양 세포에 대하여 정균특성을 나타내기 때문에, 이들은, 예를들면, 각종 종양[예 : 암 종양(예 : 포유류 암 종양, 폐암 종양, 방광암 종양, 결장암 종양, 난소 및 자궁내 종양)]의 성장을 억제하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 종양(neoplasias)에 대해서도 적용되는 것을 알 수 있는데, 예를들면, 육종(예 : 연질 조직 및 골격의 육종)과 혈액학적 악성 종양(예 : 백혈병)에 대해서도 적용된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 경로에 의해, 예를들면, 비경구(예 : 정맥내 주사 및 주입), 근육내, 피하내, 국소 또는 경구 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태 및 투여경로에 따라서 결정된다. 예를들면, 성인 어른에 대한 적당한 용량은 1일 1회 내지 4회 투여량당 약 0.1 내지 약 100mg 정도이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질로서의 일반식(I)의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라 제조하며, 약제학적으로 적절한 형태로 투여된다.
예를들면, 정맥내 주사 또는 주입용 용제는 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 또는 바람직하게는 이들 용액은 멸균 등장성 식염액 형태일 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 용제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체[예 : 멸균수, 올리브유, 에틸 올레이트, 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜), 및 필요한 경우 적당량은 리도카인 하이드로클로라이드]를 함유할 수 있다.
국소 투여 형태(예 : 피부병 치료용 크림, 로션 또는 연고)에 있어서, 활성 성분은 유지성 또는 유화성 부형제와 혼합할 수 있다.
고형 경구 투여형(예 : 정제 또는 캅셀제)은 활성 화합물과 함께 희석재(예 : 락토스, 덱스트로스, 삭카로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 감자 전분) ; 윤활제(예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) ; 결합제(예 : 전분, 아리비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈) ; 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알긴산염, 나트륨 전분 글리콜레이트) ; 포화제(effervescing mixtures) ; 염료 ; 감미제 ; 습윤제(예 : 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴 설페이트) ; 및 일반적으로 약제학적 제제에서 사용되는 무독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를들면, 혼합, 과립화, 정제화 당 피복화 또는 필름 피복화 공정으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염과 종양 치료를 필요로 하는 환자의 바이러스 감염 및 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
약어 DMSO, THF 및 DMF는 각각 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드이다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지 제한하는 것이 아니다.
[실시예 1]
메탄올 100ml에 N-데포밀 디스타마이신 A디하이드로 클로라이드 2g을 용해시켜 교반하고 -10℃로 냉각시킨 용액에 차가운 에틸렌 옥사이드 20ml를 가한다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 실온에 도달하도록 밤새 방치한다. 메탄올 및 과량의 에틸렌 옥사이드를 감압하에 제거한다. 잔사를 클로로포름 70/메탄올 30을 용출제로서 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 염산으로 세척하여 N-데포밀-N-[N,N-비스-(2-하이드록시 에틸)]디스타마이신 A하이드로클로라이드를 1.32g 수득한다 :
U.V. λmax(EtOH 95%)(ε) : 244(24, 140) ; 306(27, 142)nm ;
MS m/e(f.d.) : 542M++1, 524M+-NH3;
Figure kpo00024
N.M.R.(DMSO-d6)δ: 2.63(2H, t), 3.00-3.30(4H, m), 3.3-3.7(6H, m). 4.6(2H, t), 6.25-7.25(6H, m), 7.20(1H, t), 7.62(2H, s), 7.95(2H, s), 9.62(1H, s), 9.86(1H, s)
[실시예 2]
피리딘 7ml에 N-데포밀-N-[N,N-비스(2-하이드록시에틸)]디스타마이신 A 하이드로클로라이드 680mg을 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨 용액을, 피리딘 2ml에 메탄설포닐 클로라이드 0.21ml를 용해시킨 용액으로 1시간 동안 처리한다. 메탄올 7ml를 가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 클로로포름-메탄올(75 : 25)의 용출제를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 N-데포밀-N-[N,N-비스-(2-클로로에틸)]디스타마이신 A하이드로클로라이드를 310mg 수득한다 ;
U.V. λmax(EtOH 95%)(ε) : 245(21, 139) ; 309(21, 273)nm.
MS m/e(f.d.) : 578M++1, 559M+-NH4 +, 505 M+-CHCl, 452 M++1-2(CH2CH2Cl), 유리 염기 분자량=577
N.M.R.(DMSO-d6) δ: 2.64(2H, t), 3.2-3.8(10H, m), 6.40-7.25(6H, m), 8.20(1H, t), 8.62(2H, s), 8.90(2H, s), 9.78(2H, s), 9.88(H, s)
[실시예 3]
DMF 2ml 및 문헌[참조 : J. Med. Chem. 25, 178(1982)]에 따라 제조된 2, 4, 5-트리클로로페닐-N-메틸-N-니트로소 카바메이트 78mg에 N-데포밀 디스타마이신 A 하이드로클로라이드 0.132g을 용해시킨 빙냉 용액에, 디이소프로필에틸아민 0.041ml를 DMF 2ml에 용해시킨 용액을 적가한다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-데포밀-N-[N′-메틸-N′-니트로소카바모일]디스타마이신 A하이드로클로라이드를 62mg 수득한다.
U.V.(EtOH 95%)
λmax ε
239 21,611
306-8 28,207
IRKBr: υcm-33500-2800, 2500-2200, 1460, 970, 660.
N.M.R.(DMSO-d6) : δ 2.63(2H, m), 3.17(3H, s), 3.48(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 6.90-7.27(6H, m), 8.17(1H, bt), 8.62(2H, bt), 8.98(2H, br), 9.86(1H, bs), 9.93(1H, bs), 10.66(1H, bs)
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 : N-데포밀-N-[N′-(2-클로로에틸)-N′-니트로소카바모일] 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.61(2H, t), 3.50(2H, dt), 3.65(2H, t), 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 3.89(3H, s), 4.19(2H, t), 6.90-7.25(6H, m), 8.18(1H, t), 8.56(2H, s), 8.94(2H, s), 9.88(1H, s), 9.93(1H, s), 10.93(1H, s).
U.V.(EtOH 95%) : λmax 240 ε=30,286
λmax 310 ε=42,783
[실시예 4]
무수 THF 4ml에(2R, 3R)-3-메틸옥시란 카복실산 153mg을 용해시킨 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이에 N-메틸 모폴린을 0.165ml 가한 다음, 피발로일 클로라이드를 0.184ml 가한다. 생성된 현탁액을 -20℃에서 20분 동안 교반한 다음, 이 용액을, DMF 10ml 및 NaHCO380mg에 N-데포밀 디스타마이신 A 50mg을 용해시킨 차가운 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매는 진공하에 건조 증발시키고, 잔사를 SiO2(용매 : CHCl380/CH3OH 20)에서 크로마토그래피하여 N-데포밀-N-[3-메틸-(2R, 3R)옥시란-1-카보닐] 디스타마이신 A 하이드로 클로라이드를 280mg 수득한다.
N.M.R(DMSO-d6) : δ 1.26(3H, d), 3.3(1H, m), 3.60(1H, d)[J4.7Hz(cis)].
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득한다 : N-데포밀-N-(2-클로로에틸카보닐) 디스타마이신 A하이드로클로라이드, 융점 160℃(분해)
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.67(2H, bt), 2.75(2H, t), 3.52(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84(6H, s), 3.87(2H, t), 6.85-7.30(6H, m), 8.22(1H, bt), 8.74(2H, br), 9.04(2H, br), 9.90(2H, ds), 10.08(1H, bs).
U.V.(EtOH 95%) : λmax 241 ε=26,283
λmax 307 ε=33,420
N-데포밀-N-(3-메틸옥시란카보닐) 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 1.26(3H, d), 3.3(1H, m), 3.60(1H, d)[J4.7Hz(cis)].
N-데포밀-N-[(사이클로프로필카보닐)] 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 0.75(4H, m), 1.76(1H, m), 2.65(2H, t), 3.52(2H, m), 3.83(9H, s), 6.8-7.3(6H, m), 8.21(1H, bt), 8.69(2H, bt), 9.00(2H, br), 9.88(2H, bs), 10.09(1H, s).
U.V.(EtOH 95%) : λmax 241 ε=28,471
λmax 309 ε=33,125
N-데포밀-N-(1-(아지리딘)카보닐) 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.08(4H, s), 2.65(2H, t), 3.52(2H, m), 3.70-3.90(9H, m), 6.80-7.25(6H, m), 8.24(1H, t), 8.95(4H, bs), 9.70(1H, s), 9.90(2H, s).
U.V.(EtOH 95%) : λmax 242 ε=27,757
λmax 308 ε=33,287
N-데포밀-N-(브로모메틸카보닐) 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.63(2H, bt), 3.51(2H, dt), 3.81(3H, s), 3.84(6H, s), 4.20(2H, s), 6.9-7.35(6H, m), 8.12(1H, t), 8.53(2H, br), 8.94(2H, br), 9.87(1H, s), 9.90(1H, s), 10.28(1H, s).
N-데포밀-N-(클로로메틸카보닐) 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.66(2H, bt), 3.6(2H, m), 3.81(9H, s), 4.01(1H, s), 4.22(1H, s), 6.9-7.3(6H, m), 8.25(1H, bt), 9.05(4H, bt), 9.90(1H, bs), 9.97(1H, bs), 10.54(1H, bs).
N-데포밀-N-(옥시란카보닐) 디스타마이신 A 하이드로클로라이드
N.M.R(DMSO-d6) : δ 2.64(2H, m), 2.89(2H, m), 3.50(2H, m) 3.55(1H, dd), 3.81(3H, s), 3.84(6H, s), 6.9-7.3(6H, m), 8.22(1H, bt), 8.4-9.4(4H, br), 9.9(3H, br)
[실시예 5]
각각의 중량이 0.250g이며 활성 물질을 50mg 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
[정제 10,000개에 대한 조성]
N-데포밀-N,N-비스(2-클로로에틸) 디스타마이신 A
하이드로클로라이드 500g
락토스 1400g
옥수수 전분 500g
활석 분말 80g
마그네슘 스테아레이트 20g
N-데포밀-N,N-비스(2-클로로에틸) 디스타마이신 A하이드로클로라이드, 락토스 및 옥수수 전분 250g을 혼합한다 : 혼합물을 0.5mm 메쉬 크기의 체로 거른다. 옥수수 전분 10g을 온수 90ml에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립체를 건조시키고, 1.4mm 메쉬 크기의 체로 거르고, 잔여량의 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 조심스럽게 혼합하여 정제를 제조한다.
[실시예 6]
각각 활성 물질을 20mg 함유하며 투여량이 0.200g인 캅셀제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
[캅셀제 500개에 대한 조성]
N-데포밀-N-[N′-메틸-N′-니트로소카바모일]
디스타마이신 A 하이드로클로라이드 10g
락토스 80g
옥수수 전분 5g
마그네슘 스테아레이트 5g
이 제제는 투-피스(two-piece) 경질 젤라틴 캅셀에 봉입시킬 수 있으며 각 캅셀제당 0.200g이 투여된다.
[실시예 7]
[근육내 주사 25mg/ml]
주사용 약제학적 조성물은 N-데포밀-N-(3-메틸옥시란 카보닐)디스타마이신 A 하이드로클로라이드 25g을 주사용 물 1000ml에 용해시켜 제조하며, 1 내지 5ml의 앰플제를 밀봉한다.

Claims (6)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R은 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4(여기서, R4는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬이다)이다]이고, R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, Z는 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 -NHR3[여기서, R3은 -CON(NO)R4(여기서, R4는 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬이다)이다]이고, R1이 각각 독립적으로 C1-C4알킬인 방법.
  3. 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴으로 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Z′-CO-(CH2)m-R5(Ⅳ)
    상기 식에서, R은 -NHR3[여기서, R3은 -CO(CO2)m-R5(여기서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 메틸옥시라닐, 아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α,β-불포화 케톤 또는 락톤의 잔기이며, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다)이다]이고, R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, Z′는 이탈 그룹이다.
  4. 제3항에 있어서, R이 -NHR3[여기서, R3은 -CO(CH2)m-R5(여기서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 1-아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α,β-불포화 락톤의 잔기이고, m은 0, 1 또는 2이다)이다]이고 R1이 각각 독립적으로 C1-C4알킬인 방법.
  5. 일반식(II)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한 다음, 이러한 일반식(VI)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서 R은
    Figure kpo00028
    [여기서, R6및 R7은 동일하며, 각각 옥시란메틸, 아지리딘메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬 또는 페닐이다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬이거나, R6및 R7중의 하나는 수소이며 다른 하나는 위에서 정의한 바와 같다]이며, R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, X는 수소, C1-C2알킬 또는 할로메틸이다.
  6. 제5항에 있어서, R이
    Figure kpo00029
    (여기서, R6및 R7은 동일하며, 각각 옥시란메틸, 1-아지리딘메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8그룹(여기서, R8은 C1-C4알킬이다)에 의해 2-치환된 C2-C4알킬 그룹이다]이며 R1이 각각 독립적으로 C1-C4알킬인 방법.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE468642B (sv) * 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
US5049579A (en) * 1986-05-20 1991-09-17 Farmitalia Carlo Erba, S.R.L. Site specific alkylating agents
US5310752A (en) * 1986-05-20 1994-05-10 Farmitalia Carlo Erba Spa Site specific alkylating agents
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
WO1992013838A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
IT1262921B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono
DE4205948C2 (de) * 1992-02-24 1996-10-31 Mannesmann Ag Farbbandkassette für ein endloses Farbband
US5273991A (en) * 1992-07-29 1993-12-28 Research Corporation Technologies, Inc. Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin
US5637621A (en) * 1994-11-14 1997-06-10 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating Botrytis infections
US5629348A (en) * 1994-11-14 1997-05-13 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating septoria infections
EP0792262A2 (en) * 1994-11-14 1997-09-03 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections
DE19805431A1 (de) * 1998-02-11 1999-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden
US6555693B2 (en) 2000-03-16 2003-04-29 Genesoft, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
US7078536B2 (en) * 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
ITTO20010633A1 (it) * 2001-07-02 2003-01-02 Univ Ferrara Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a.
DE60326735D1 (de) 2002-08-02 2009-04-30 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
US7265129B2 (en) * 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
JP2006509027A (ja) 2002-12-10 2006-03-16 オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物
US20070269420A1 (en) * 2003-11-24 2007-11-22 Chunduru Srinivas K Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases
KR102155411B1 (ko) * 2015-03-30 2020-09-11 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA557568A (en) * 1958-05-20 J. Weiss Martin Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters
CA547128A (en) * 1957-10-08 W. Waller Coy Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles
FR86210E (ko) * 1963-04-04 1966-03-23
BE666612A (ko) * 1963-07-26 1965-11-03
FR141F (ko) * 1963-07-26
BR6461040D0 (pt) * 1963-07-26 1973-08-02 Farmaceutici Italia Processo para preparar novos derivados de pirrol
DE1795539A1 (de) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
NL130086C (ko) * 1964-07-14 1970-06-15
SE468642B (sv) * 1985-07-16 1993-02-22 Erba Farmitalia Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents

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