FI82929C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82929C FI82929C FI862960A FI862960A FI82929C FI 82929 C FI82929 C FI 82929C FI 862960 A FI862960 A FI 862960A FI 862960 A FI862960 A FI 862960A FI 82929 C FI82929 C FI 82929C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- defined above
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 82929
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten distamysiini-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää distamysiinijohdannais-5 ten valmistamiseksi.
Distamysiini A on hyvin tunnettu, seuraavan kaavan mukainen yhdiste HOC | ΝΗχ_ NH2 10 |i |1 xNH-CH2-CH2-C^
^ N NH
I 0 i l_ CK3 _]3 15 Esimerkki distamysiini A:ta koskevasta kirjallisuu desta on julkaisu Nature 203, (1964), s. 1 064.
Keksinnön mukaisesti tuotetaan kaavan I mukaisia distamysiini A-johdannaisia 20 R \___ -, <!> ί 1 VvNTx h
Rx 0 ^N^C-N /CH /NH2
25 jossa kaavassa | Ö CH2 C
p 0 c ^ NH
R on a) -NHR3, k1 jossa R3 on a* ) -C0N(N0)R4, jossa R4 on C1-C4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai 30 b' ) -C0(CH2)B-R5, jossa R5 on halogeeni, oksiranyyli, metyylioksiranyyli, atsiridinyyli tai syklopropyyli, ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat samoja ja kumpikin on 35 2-halogeenisubstituoitu C2-C4-alkyyli, ja kukin Rj^ on toisistaan riippumatta vety tai C1-C4-alkyyli.
2 82929
Keksintö käsittää myös farmaseuttisesti hyväksyttävät kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ja kaikki mahdolliset kaavan I käsittämät isomeerit, sekä erikseen että seoksina.
5 Kun R4 on substituoimaton C1-C4-alkyyli, pidetään parhaina metyyliä ja etyyliä, erityisesti metyyliä.
Kun R4 on Ci-C^-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, on halogeeni edullisesti kloori tai bromi; tässä tapauksessa ovat parhaina pidettyjä R4:n merkityksiä kloo-10 rietyyli ja fluorietyyli.
Kun R5 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi.
Kun R5 on metyylioksiraani, se voi olla joko 2- metyylioksiranyyli (-^ Qn^ ) tai 3-metyylioksiranyyli 15 CH-.
13 0 3 (-£-—^-CH3), edullisesti 3-metyylioksiranyyli.
Parhaina pidettyjä R5:n merkityksiä ovat oksiranyyli (-^—1-atsiridinyyli (ν_\ ), tai syklopropyyli (—<). 20 Parhaina pidettyjä m;n arvoja ovat 0, 1 tai 2.
R6:n ja R7:n tarkoittama C2-C4-alkyy li ryhmä, joka on 2-substituoitu halogeenilla, on edullisesti 2-kloorietyy-li.
Kukin R3 on edullisesti toisistaan riippumatta 25 C1-C4-alkyyli, erityisen edullisesti metyyli, ja edullisimmin kaikki Rx;t ovat metyylejä.
Kuten on jo mainittu, keksintöön sisältyvät myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Suoloihin sisältyvät suolat farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien happojen kanssa, joko epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, typpi- ja rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-, metaanisulfoni- ja etaanisulfonihapon kanssa.
I: 3 82929
Erästä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista parhaina pidetyistä yhdisteryhmistä edustavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on -NHR3, 5 jossa R3 on a' ) -CON(NO)R4, jossa R4 on C^-C^-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, tai b' ) -C0(CH2)B-R5, jossa R5 on halogeeni, oksiran-yyli, 1-atsiridinyyli tai syklopropyyli, ja m on 0, 1 tai 10 2; ja kukin R3 on toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, erikoisesti kloorivetyhapon kanssa.
Edellä esitetyssä erityisen edullisena pidetyssä 15 ryhmässä on R4:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä edullisesti metyyli tai etyyli; halogeeniatomi on edullisesti kloori; ja Rx:n tarkoittama Cj-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli.
Erityisen edullisena pidetty yhdisteryhmä edellä 20 esitetyssä parhaimpiin kuuluvassa ryhmässä ovat kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa R on -NHR3, jossa R3 on a’) -C0N(N0)R4, jossa R4 on -CH2-CH2-C1, tai 25 b' ) -CO(CH2)b-R5, jossa joko m on 1 tai 2 ja R5 on kloori, tai m on 0 ja R, on oksiranyyli, tai m on 2, ja kukin Rx on metyyli; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, erikoisesti kloorivetyhapon kanssa.
30 Eräs toinen parhaina pidetyistä yhdisteryhmistä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat samoja ja kumpikin on oksiraanimetyyli, 1-atsiridiinimetyyli tai C2-C4-alkyyliryhmä, joka on substituoitu halogeenilla, ja kukin R3 on toisistaan riippumat-35 ta C1-C4-alkyyli; 4 82929 ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen, erikoisesti kloorivetyhapon kanssa.
Edellä esitetyssä parhaimpiin kuuluvassa ryhmässä on R6:n ja R7:n tarkoittama C2-C4-alkyyliryhmä edullisesti 5 etyyli; halogeeni on edullisesti kloori; kun R6 ja R7 ovat C2-C4-alkyyliryhmä, joka on 2-substituoitu halogeenilla, ne ovat edullisesti 2-kloorietyyli; Rx:n tarkoittama C1-C4-al-kyyliryhmä on edullisesti metyyli.
Erityisen edullisena pidetty yhdisteryhmä edellä 10 esitetyssä parhaimpiin kuuluvassa ryhmässä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin oksiraanimetyyli, 1-atsiridiinimetyyli tai 2-kloorietyyli; kukin Rx on metyyli; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien 15 happojen, erikoisesti kloorivetyhapon kanssa.
Erityisiä esimerkkejä parhaina pidetyistä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, erikoisesti kloorivetyhapon kanssa muodostettujen suolojen muodossa, ovat seuraavat: 20 N-deformyyli-N- [N’ -(2-kloorietyyli) -N' -nitrosokarbamoyy- li]distamysiini A; N-deformyyli-N-[Ν'-metyyli-N'-nitrosokarbamoyyli]distamy-siini A; N-deformyyli-N-(oksiraanikarbonyyli)distamysiini A; 25 N-deformyyli-N-(syklopropyylikarbonyyli)distamysiini A; N-deformyyli-N-(3-metyylioksiraanikarbonyyli)distamysiini A; N-deformyyli-N-(2-kloorietyylikarbonyyli)distamysiini A; N-deformyyli-N-[l-(atsiridiini)karbonyyli]distamysiini A, 30 ja N-deformyyli-N-[N,N-bis-(2-kloorietyyli)]distamysiini A.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa a) kaavan II mukainen yhdiste I: 5 82929
H,N
li i] H
^«vv H (II)
i 11 1 i L
r, o -, I » I I N ^CH2 nh 5 Rl O kH/k/ ^ V 2 I £ 2 "nh R1 jossa R3 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 10
O
II
Z-C-N(NO)-R4 (III) jossa R4 on edellä määritelty ja Z on poistuva ryhmä, jol-15 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -NHR3, jossa R3 on -C0N(N0)R4, jossa R4 on edellä määritelty, tai b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 20 Z’-CO-iCH^.-Rs (IV) jossa R5 ja m ovat määritelty kuten edellä ja Z' on poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 25 R on -NHRj, jossa R3 on -CO(CH2)e-R5, jossa m ja R5 ovat edellä määriteltyjä; tai c) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rr on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 30 X-CH-CH, (V) \ /
O
jossa X on vety tai Cj-Cj-alkyyli, jolloin saadaan kaavan 35 VI mukainen yhdiste 6 82929 5 ι >ι I ί /ΝΗ
3 I Ο ^n>-CO-N-CH -CH--C
Rx j sNH2 R1 jossa Rx on määritelty kuten edellä, ja kullakin X:llä on 10 merkitys, joka vastaa X:n merkitystä yhdisteessä V, ja muutetaan kaavan VI mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi; ja/tai 15 muodostetaan suola kaavan I mukaisesta yhdisteestä tai muodostetaan vapaa yhdiste suolasta; ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan I mukaisten isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan III mukaisissa yhdisteissä poistuva ryhmä Z 20 voi olla esim. atsidoryhmä tai trikloorifenoksi- tai suk-kiini-imido-N-oksiryhmä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan 25 III mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdistettä III 1 moolia kohti yhdistettä II. Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfok-sidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyli-30 formamidi tai dimetyyliasetamidi, fosforihappotriamidi tai heksametyylifosforiamidi tai esimerkiksi dioksaani tai di-metoksietaani. Dimetyyliformamidi (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla noin -10 - +25 °C, vaikka 35 0 °C on erityisen edullisena pidetty lämpötila.
li 7 82929
Poistuva ryhmä Z' kaavan IV mukaisessa yhdisteessä voi olla esim. halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, tai imidatsolyyli- tai fenoksiryhmä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan IV mukaisen 5 yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan IV mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdistettä IV 1 moolia kohti yhdistettä II.
Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, 10 joka on valittu seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyliformamidi, heterosykliset amiinit, kuten pyridiini, alifaattiset alkoholit ja myös vesi. Erityisen edullisena pidetty liuotin on dimetyyliformamidi.
15 Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5 - 24 tuntia.
Kun X on kaavan V mukaisessa yhdisteessä halogeeni-metyyli, se on edullisesti kloorimetyyli tai bromimetyyli. 20 Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan V mukaista yhdistettä, esim. noin 25 - 50 moolia kaavan V mukaista yhdistettä 1 moolia kohti yhdistettä II.
25 Liuotin voi olla esim. vesi, alifaattinen alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, alifaattinen karboksyylihappo, kuten esimerkiksi etikkahappo, alifaattisen hapon dialkyy-liamidi, esim. dimetyyliformamidi, tai dialkyylisulfoksidi, esim. dimetyylisulfoksidi, dioksaani tai dimetoksi-30 etaani. Metanoli on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -20 - +25 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 2 - 48 tuntia.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I 35 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja β 82929 R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä, voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen reaktioiden avulla.
Siten esimerkiksi kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa kukin ryhmä X on vety tai Cj-C^-alkyyli, voidaan an-5 taa reagoida halogenoivan aineen, kuten esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, tai tionyylihalogenidin, esim. tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-subtituoitu ha1ogee-10 nilla, esim. kloorilla tai bromilla.
Toisaalta kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa kukin ryhmä X on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli tai bro-mimetyyli, voidaan antaa reagoida emäksen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, 15 jossa R6 ja R7 kumpikin on oksiraanimetyyli. Emäs voi olla joko epäorgaaninen emäs, kuten esimerkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi, tai maa-alkalimetal-li-, esim. kalsium- tai magnesiumhydroksidi; tai orgaaninen emäs, kuten esimerkiksi alifaattinen amiini, esim. 20 trimetyyliamiini, tai heterosyklinen amiini, esim. pyri-diini, piperidiini, morfOliini tai metyylimorfOliini.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä -NR6R7, voidaan valmistaa kaavan VI mukaisesta yhdisteestä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen reaktioiden 25 avulla ja noudattaen tunnettuja menetelmiä.
Myös kaavan I mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, suolan muodostaminen kaavan I mukaisesta yhdisteestä ja vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta, voidaan suorittaa tun-30 nettujen menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi fraktio-kiteytystä ja kromatografiaa voidaan myös käyttää kaavan I mukaisten isomeerien seoksen mahdolliseen jakamiseen yksittäisiksi isomeereiksi.
35 Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa nou dattamalla tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi vastaavia li 9 82929 menetelmiä kuin ne, jotka on kuvattu distamysiinijohdannaisten valmistamiseksi julkaisussa Gazz. Chim. Ital. 97, (1967), s. 1 110.
Kaavan lii mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yh-5 disteitä, ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi siten kuin on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 25, (1982), ss. 178 -182.
Kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla 10 menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti esimerkiksi kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisia yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa aktivoimalla lähtöaineena olevia karboksiyhdisteitä tavanomaiseen tapaan.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saa-15 tavissa olevia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä virusten vastaisina ja kasvaimia vastustavina aineina.
Ne osoittavat esimerkiksi huomattavaa tehokkuutta 20 tautia aiheuttavien virusten lisääntymisen estämisessä ja suojelevat kudossoluja virustartunnoilta.
Niillä ilmenee esimerkiksi aktiivisuutta DNA-viruk-sia vastaan, kuten esimerkiksi Herpes-, esim. Herpes simplex- ja Herpes zoster-viruksia, ja adenoviruksia ja retro-25 viruksia vastaan, kuten esimerkiksi sarkoomaviruksia, esim. hiiren sarkoomavirusta, ja leukemiaviruksia, esim. Friend-leukemiavirusta vastaan.
Esimerkiksi Herpes-, Coxackie- ja Respiratory syn-cytial-viruksia testattiin nestemäisessä elatusaineessa 30 saeuraavalla tavalla.
Yhdisteiden kaksinkertainen laimennussarja 200:sta l,5:een pg:aan/ml jaettiin rinnakkaisina 96:n syvennyksen pienoislaatoille 0,1 ml/syvennys kudosviljelyä varten.
Solususpensioita (2 x 105 solua/ml), tartuttamatto-35 m ia solumyrkkyvaikutuksen kontrolloimiseksi, tai sellai sia, jotka oli tartutettu noin 5 x 10‘3 TCID50:llä virusta- 10 82929 /solu, lisättiin välittömästi 0,1 ml/syvennys. 3-5 päivän inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 5 %:n C02-pitoisuudessa, soluviljelmät tutkittiin mikroskoopin avulla ja määritettiin suurin mahdollinen siedetty annos (MxTD) sekä pienin 5 mahdollinen inhiboiva konsentraatio (MIC). MxTD on yhdisteen suurin mahdollinen konsentraatio, joka sallii soluma-toissa tiheyden ja morfologian suhteen samanlaisen kasvun kuin kontrolleissa. MIC on pienin mahdollinen konsentraatio, jolla ilmenee sytopaattisen vaikutuksen väheneminen 10 verrattaessa tartutettuihin kontrolleihin.
Yhdisteiden katsottiin olevan aktiivisia, kun niiden aktiivisuusindeksi, joka oli laskettu suhteen MxTD/MIC avulla, oli s 2.
Kaavan I mukaisilla, keksinnön mukaisesti valmiste-15 tuilla yhdisteillä ilmenee myös solun kasvua ehkäiseviä ominaisuuksia kasvainsoluja kohtaan, joten ne ovat hyödyllisiä esim. erilaisten kasvainten kasvun, kuten esimerkiksi syöpien, esim. rinta-, keuhko-, rakko-, paksusuoli-, munasarja- ja kohdun limakalvosyövän estämisessä. Muita 20 uudiskasvutapauksia, joissa yhdisteitä voitaisiin käyttää, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmeäkudos- ja luusar-koomat ja hematologiset pahanlaatuisuudet, kuten esimerkiksi leukemiat.
Uusien yhdisteiden sytotoksisiteetti testattiin 25 mufin L1210 -leukemiasoluja kohtaan. Solut saatiin tuumoreista ja viljeltiin soluviljelmissä. Sytotoksisteetti määritettiin laskemalla elossa olevat solut 48 tunnin kasvun ja 4 tunnin käsittelyn jälkeen. Kasvua käsitellyissä viljelmissä verrattiin vertailuviljelmiin. ID50-arvot (an-30 nokset, jotka pystyvät inhiboimaan 50 % solukasvusta verrattuna kontrolliryhmään), laskettiin käyristä, jotka osoittavat annoksen ja tehon suhdetta.
li n 82929
Taulukko
Yhdiste id50 /ml L 1210 leukemiasoluja 5 _
Distamysllni A 180 FCE 24609 26 FCE 24561 1,20 FCE 24559 2,02 10 FCE 24466 1,53 FCE 24573 1,20 FCE 24743 96 15 FCE 24609: N-deformyyll-M-(bromimetyylikarbonyyli)distamy-siini A-hydrokloridi; FCE 24561: N-deformyyli-N-(oksiraanikarbonyyliJdistamysii-nl A-hydrokloridi; FCE 24559: N-deformyyli-N-[(1-atsiridiini)karbonyyli]dis-20 tamysiini A-hydrokloridi; FCE 24466: N-deformyyli-N-[N,N'-bis-(2-kloorietyyli)dista-mysiini A-hydrokloridi; FCE 24573: N-deformyyli-N-[Ν'-(2-kloorietyyli)-N'-nitro- sokarbamoyyli]distamysllni A-hydrokloridi; 25 FCE 24743: N-deformyyli-N-[Ν'-metyyli-N'-nitrosokarbamoyy- li]distamysiini A-hydrokloridi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisia teitä, esimerkiksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esim. laskimoruiskeena tai -infuu-30 siona, lihakseen, ihon alaisesti, ulkonaisesti tai suun kautta. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antamistavasta.
Esimerkiksi sopiva annos suun kautta annettavaksi aikuisille ihmisille voi vaihdella välillä noin 0,1- 100 35 mg annosta kohti, joka annetaan 1-4 kertaa päivässä.
i2 82929
Valmistetut farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisena aineosana yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
5 Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavallisesti noudattaen tavanomaisia menetelmiä, ja ne annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi laskimoruiskeena tai -infuusiona käytettävät liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esimer-10 kiksi steriiliä vettä tai ne voivat edullisesti olla steriilejä isotonisia suolavesiliuoksia.
Lihasruiskeina käytettävät suspensiot tai liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, esim. steriiliä 15 vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim.
propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.
Ulkonaisesti käytettävissä valmisteissa, esim. voiteissa, liuoksissa ja tahnoissa, jotka on tarkoitettu iho-20 tautien hoitoon, aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa tavanomaisiin rasvaisiin täyteaineisiin tai emulgoimisainei-siin.
Suun kautta annettavat, kiinteässä muodossa, esim. tabletteina ja kapseleina olevat valmisteet voivat sisäl-25 tää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä; liukastavia aineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, 30 sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, polyvinyy-lipyrrolidonia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, algii-nihappoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaattia; kuo-huseoksia; väriaineita; vaahdotusaineita; kostutusaineita, 35 esim. lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia ai- li i3 82929 neita, jolta käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tablettien valmistus-, sokerilla päällystys- tai kalvolla 5 päällystysmenetelmillä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.
Lyhenteet DMSO, THF ja DMF tarkoittavat samassa järjestyksessä dlmetyylisulfoksidia, tetrahydrofuraania ja 10 dimetyyliformamidia.
Esimerkki 1
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-deformyyli-dis-tamysiini A-dihydrokloridia (2 g) metanolissa (100 ml) jäähdytettynä -10 °C:seen, lisättiin kylmää etyleenioksi-15 dia.
Reaktiopullo suljettiin ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana.
Metanoli ja ylimäärä etyleenioksidia poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 20 silikageeliä, joka oli pesty kloorivetyhapolla, ja käyt täen eluointiaineena kloroformi/metanoli-seosta (70:30), jolloin saatiin 1,32 g N-deformyyli-N-[N,N-bis(2-hydrok-sietyyli)]distamysiini A-hydrokloridia.
UV Λ max (95 % EtOH) (S ): 244 (23,140); 306 (27,142) nm; 25 MS m/e (vuontiheys f.d.): 542 M* +1; 524 M* -NH3; 471 M*
.NH
+ 1-CH2-CH2-C
nh2 NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,00 - 3,30 (4H, m); 3,3 -30 3,7 (6H, m); 4,6 (2H, t); 6,25 - 7,25 (6H, m); 7,20 (1H, t); 7,62 (2H, s); 7,95 (2H, s); 9,62 (1H, s); ja 9,86 (1H, s).
Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli N-deformyyli-N-[N,N-bis-(2-hydr-35 oksietyyli)distamysiini A-hydrokloridia (680 mg) pyridii-nissä (7 ml) jäähdytettynä 0-5 °C:seen, käsiteltiin pyri- i4 82929 diinissä (2 ml) olevalla metaanisulfonyylikloridilla (0,21 ml) 1 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli lisätty metanolia (7 ml), reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin vakuumissa ja jäännös kroma-5 tografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina klorofor-mi/metanolia (75:25), jolloin saatiin N-deformyyli-N-[N,N-bis-(2-kloorietyyli)]distamysiini A-hydrokloridia (310 mg).
UV Λ max (95 % EtOH) (£ ); 245 (21,139), 309 (21,273) nm. 10 MS m/e (vuontiheys f.d.): 578 M* +1; 559 M* -NH/; 505 M* -CHC1; 452 M+ +1-2(CH2CH2C1).
Vapaan emäksen m.p. 577.
NMR (DMS0-d6) ? : 2,64 (2H, t); 3,2 - 3,8 (10 H, m); 6,40 -7,25 (6H, m); 8,20 (H, t), 8,62 (2H, s); 8,90 (2H, s), 15 9,78 (2H, s); ja 9,88 (H, s).
Esimerkki 3 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli N-deform-yyli-distamysiini A-hydrokloridia (0,132 g) 2 ml:ssa DMF:a ja 78 mg 2,4,5-trikloorifenyyli-N-metyyli-N-nitrosokarba-20 maattia [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), s. 178 mukaisesti], lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (0,041 ml) 2 ml:ssa DMF:a.
Saatua liuosta sekoitettiin 40 min 0° C:ssa. Reak-tioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin 25 pylväskromatografiän avulla, jolloin saatiin 62 mg M-de- formyyli-N-[N'-metyyli-N'-nitrosokarbamoyyli]distamysiini A-hydrokloridia.
UV (95 % EtOH): Λ max 239, £« 21,611; ja 306 - 308; £ = 28,207.
30 IR (KBr) γ cm*1: 3 500 - 2 800; 2 500 - 2 200; 1 460; 970; ja 660.
NMR (DMSO-d6)8: 2,63 (2H, m); 3,17 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,90 - 7,27 (6H, m); 8,17 (1H, bt); 8,62 (2H, bt); 8,98 (2H, br); 9,86 (1H, 35 bs); 9,93 (1H, bs); 10,66 (1H, bs).
I: is 82929
Vastaavalla menetelmällä saatiin seuraava yhdiste: N-deformyyli-N- [N1 - ( 2-kloorietyyli ) -N1 -nitrosokarbamoyy-li]distamysiini A-hydrokloridl.
NMR (DMSO-d6)f: 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, dt); 3,65 (2H, t); 5 3,81 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90 - 7,25 (6H, m); 8,18 (1H, t); 8,56 (2H, s); 8,94 (2H, s); 9,88 (1H, s); 9,93 (1H, s); ja 10,93 (1H, s).
UV (95 % EtOH): A max 240, £ - 30,286; ja 310, t - 42,783. Esimerkki 4 10 Liuokseen, jossa oli (2R,3R)-3-metyylioksiraani- karboksyylihappoa (153 mg) kuivassa THF:ssa (4 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin N-metyylimorfoliinla (0,165 ml) ja sitten pivaloyylikloridia (0,184 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin -20 °C:ssa 20 min, sitten koko sus-15 pensio lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli N-de-formyyli-distamysiini A:ta (500 mg) DMF:ssa (10 ml) ja NaHC03:a (80 mg). Seosta sekoitettiin 30 min 0 °C:ssa ja sitten 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kromatografoltiin 20 Si02:ta käyttäen (liuotin: CHC13/CH30H; 80:20), jolloin saa tiin 280 mg N-deformyyli-N-[3-metyyli-(2R,3R)-oksiraani-l-karbonyyli]distamysiini A-hydrokloridia.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); ja 3,60 (1H, d); [J 4,7 Hz (cis)].
25 Vastaavalla menetelmällä saatiin seuraavat yhdis teet : N-deformyyli-N-(2-kloorietyylikarbonyyli )distamy-siini A-hydrokloridi; sp. 160 °C (haj.).
NMR (DMS0-d6) S: 2,67 (2H, bt); 2,75 (2H, t); 3,52 (2H, m); 30 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 3,87 (2H, t); 6,58 - 7,30 (6H, m); 8,22 (1H, bt); 8,74 (2H, br); 9,04 (2H; br); 9,90 (2H, ds); ja 10,08 (1H, bs).
UV (95 % EtOH): λ max 241, £- 26,283; ja 307, £- 33,420.
N-deformyyli-N-(3-metyylioksiraanikarbonyyli )dis-35 tamysiini A-hydrokloridi.
NMR (DMS0-d6) 3: 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d); [J 4,7 Hz (cis)].
16 82929 N-deformyyli-N-(syklopropyylikarbonyyli )distamy-siini A-hydrokloridi.
NMR (DMSO-d6) o : 0,75 (4H, m); 1,76 (1H, m); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3,83 (9H, s); 6,8 - 7,3 (6H, m); 8,21 (1H, 5 bt); 8,69 (2H, bt); 9,00 (2H, bs); ja 10,09 (1H, s).
UV (95 % EtOH): Λ max 241, £-28,471; ja 309, £- 33,125.
N-deformyyli-N-[1-( atsidiriini )karbonyyli ) ]distanssiini A-hydrokloridi.
NMR (DMS0-d6K : 2,08 (4H, s); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m); 10 3,70 - 3,90 (9H, m); 6,80 - 7,93 (6H, m); 8,24 (1H, t); 8,95 (4H, bs); 9,70 (1H, s); ja 9,90 (2H, s).
UV (95 % EtOH); \ max 242, E= 27,757; ja 308, £* 33,287.
N - de f ormyy 1 i - N - (bromietyy 1 ikar bonyy 1 i) di s t amy s i ini A-hydrokloridi.
15 NMR (DMS0-d6) <5 : 2,63 (2H, bt); 3,51 (2H, dt); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 4,20 (2H, s); 6,9 - 7,35 (6H, m); 8,12 (1H, t); 8,53 (2H, br); 8,94 (2H, br); 9,87 (1H, s); 9,90 (1H, s); ja 10,28 (1H, s).
N-deformyyli-N-(kloorimetyylikarbonyyli)distamy-20 siini A-hydrokloridi.
NMR (DMS0-d6)S: 2,66 (2H, bt); 3,6 (2H, m); 3,81 (9H, s); 4,01 (1H, s); 4,22 (1H, s); 6,9 - 7,3 (6H, m); 8,26 (1H, bt); 9,05 (4H, bt); 9,90 (1H, bs); 9,97 (1H, bs); ja 10,54 (1H, bs).
25 N-deformyyli-N-oksiraanikarbonyyli)distamysiini A- hydrokloridi.
NMR (DMS0-d6)? : 2,64 (2H, m); 2,89 (2H, m); 3,50 (2H, m); 3,55 (1H, dd); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 6,9 - 7,3 (6H, m); 8,22 (1H, bt); 8,4 - 9,4 (4H, br); ja 9,9 (3H, br).
Ii
Claims (5)
10. VI HI H R> o k -<CH^<NH2 jossa kaavassa R, 0 ^ NH R on a) -NHR3, jossa R3 on 15 a' ) -C0N(N0)R4, jossa R4 on Cj-C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b' ) -C0(CH2)„-R5, jossa R5 on halogeeni, oksi-ranyyli, metyylioksiranyyli, atsiridinyyli tai sykloprop-yyli, ja m on 0, 1 tai 2; 20 tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat samoja ja kumpikin on 2-halogeenisubstituoitu C2-C4-alkyyli; ja kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai Cj-C4-alkyyli; 25 tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste H2Nn,_. \ jl _ lii)
30 Vi s Ri 0 |V Yjl ί .nh2 r! c"2 C*»*H R1 35 jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ie 82929 o II Z-C-N(NO)R4 (III) jossa R4 on edellä määritelty ja Z on poistuva ryhmä, tai 5 b) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa Z’-C0-(CH2).-R5 (IV) 10 jossa R5 ja m ovat määritelty kuten edellä ja Z' on poistuva ryhmä, tai c) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdis-15 teen kanssa X-CH-CH, (V) \ / 0 20 jossa X on vety tai Cj-Cj-alkyyli, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste ok Y S OH ·”ΐ u
25. X FT x_, 1 i τΤ 1 'BH Rx I nh2 Ri 30 jossa R2 on määritelty kuten edellä, ja kumpikin X tarkoittaa samaa kuin kaavassa V, ja halogenoidaan kaavan VI mukainen yhdiste ja haluttaessa kaavan I mukaisen yhdiste muutetaan suolaksi. li i9 82929 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara distamycinderivat med formeln I och deras farma-5 ceutiskt acceptabla salter XnXXx_ (i) i T OL/Jk_,
10 Ri Γτ ΧΊΙ h Rl 0 R. 0 ^“NH R betecknar l a) -NHR3, 15 varvid R3 betecknar a' ) -CON(NO)R4, varvid R4 betecknar Cj^-alk-yl, som eventuellt är substltuerad med halogen; eller b' ) -CCKCH^.Rs, varvid R5 betecknar halogen, oxiranyl, metyloxiranyl, aziridlnyl eller cyklopropyl, och 20 m är 0, 1 eller 2; eller b) -NR6R7, varvid R6 och R7 är identiska och bäda 2-halogen-substituerad C2_4-alkyl? 25 och var och ett Rx betecknar självständigt väte el ler C1.4-alkyl; kännetecknat därav, att H n a) en förening med formeln II 3° 2WV-1 H I X TTL X k 1 \ VX Jk ΥΎ ^ R1 0 XCH9 C 2 I I 2 nSnh R1 35 där R3 är ovan deflnierat, brlngas att reagera med en förening med formeln III 20 82929 o >1 Z-C-N(NO)R4 (III) där R4 är ovan definierad, och Z är en lämnande grupp; el-5 ler b) en förening med formeln II, väri Rx är ovan defi-nierad, bringas att reagera med en förening med formeln IV Z'-CO-(CH2).R5 (IV) 10 väri R5 och m är ovan definierade, och Z' är en lämnande grupp; eller c) en förening med formeln II, där Rx är ovan defi-nierad, bringas att reagera med en förening med formeln V 15 X-CH-CH, (V) V väri X betecknar väte eller C^-alkyl, varvid en förening 20 med formeln VI erhälles ^χΤΧ Jk <«>
25 Rl ° I^T Tl 25 | ^ ^ J-co-n-ch2-ch2-c R1 I NH2 R1 väri Rx är ovan def inierad och vardera X betecknar samma som i formeln V, och föreningen med formeln VI halogene-30 ras, och om sä önskas, omvandlas föreningen med formeln I tili ett sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517923A GB8517923D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Distamycin derivatives |
| GB8517923 | 1985-07-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862960A0 FI862960A0 (fi) | 1986-07-16 |
| FI862960A FI862960A (fi) | 1987-01-17 |
| FI82929B FI82929B (fi) | 1991-01-31 |
| FI82929C true FI82929C (fi) | 1991-05-10 |
Family
ID=10582358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862960A FI82929C (fi) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738980A (fi) |
| JP (1) | JPH0780842B2 (fi) |
| KR (1) | KR940003495B1 (fi) |
| CN (2) | CN85103908A (fi) |
| AT (1) | AT386822B (fi) |
| AU (1) | AU584723B2 (fi) |
| BE (1) | BE905109A (fi) |
| CA (1) | CA1247627A (fi) |
| CH (1) | CH671958A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ277823B6 (fi) |
| DE (1) | DE3623853C2 (fi) |
| DK (1) | DK335886A (fi) |
| ES (1) | ES2000346A6 (fi) |
| FI (1) | FI82929C (fi) |
| FR (1) | FR2585019B1 (fi) |
| GB (2) | GB8517923D0 (fi) |
| GR (1) | GR861840B (fi) |
| HU (1) | HU198087B (fi) |
| IE (1) | IE59275B1 (fi) |
| IL (1) | IL79401A (fi) |
| IT (1) | IT1213103B (fi) |
| NL (1) | NL8601838A (fi) |
| NO (1) | NO169014C (fi) |
| NZ (1) | NZ216828A (fi) |
| PH (1) | PH23459A (fi) |
| PT (1) | PT82985B (fi) |
| SE (1) | SE468594B (fi) |
| SU (2) | SU1535378A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA865262B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| US5049579A (en) * | 1986-05-20 | 1991-09-17 | Farmitalia Carlo Erba, S.R.L. | Site specific alkylating agents |
| US5310752A (en) * | 1986-05-20 | 1994-05-10 | Farmitalia Carlo Erba Spa | Site specific alkylating agents |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| WO1992013838A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| DE4205948C2 (de) * | 1992-02-24 | 1996-10-31 | Mannesmann Ag | Farbbandkassette für ein endloses Farbband |
| US5273991A (en) * | 1992-07-29 | 1993-12-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin |
| US5637621A (en) * | 1994-11-14 | 1997-06-10 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating Botrytis infections |
| US5629348A (en) * | 1994-11-14 | 1997-05-13 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating septoria infections |
| EP0792262A2 (en) * | 1994-11-14 | 1997-09-03 | Nzym, Inc. | Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections |
| DE19805431A1 (de) * | 1998-02-11 | 1999-08-12 | Merck Patent Gmbh | Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden |
| US6555693B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| ITTO20010633A1 (it) * | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Univ Ferrara | Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. |
| DE60326735D1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-30 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
| US7265129B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-09-04 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| JP2006509027A (ja) | 2002-12-10 | 2006-03-16 | オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション | （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物 |
| US20070269420A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-11-22 | Chunduru Srinivas K | Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases |
| KR102155411B1 (ko) * | 2015-03-30 | 2020-09-11 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 에피루비신 제조방법 및 그의 신규한 제조 중간체 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA557568A (en) * | 1958-05-20 | J. Weiss Martin | Substituted aminopyrrolecarboxylic acids and esters | |
| CA547128A (en) * | 1957-10-08 | W. Waller Coy | Substituted pyrrolecarboxamidopyrroles | |
| FR86210E (fi) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| BE666612A (fi) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| FR141F (fi) * | 1963-07-26 | |||
| BR6461040D0 (pt) * | 1963-07-26 | 1973-08-02 | Farmaceutici Italia | Processo para preparar novos derivados de pirrol |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (fi) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
-
1985
- 1985-06-08 CN CN198585103908A patent/CN85103908A/zh active Pending
- 1985-07-16 GB GB858517923A patent/GB8517923D0/en active Pending
- 1985-10-03 US US06/783,508 patent/US4738980A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-11 AT AT0188786A patent/AT386822B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 SE SE8603099A patent/SE468594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 HU HU862903A patent/HU198087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 ES ES8600291A patent/ES2000346A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 AU AU60203/86A patent/AU584723B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 IE IE187486A patent/IE59275B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 IL IL79401A patent/IL79401A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NL NL8601838A patent/NL8601838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 NZ NZ216828A patent/NZ216828A/xx unknown
- 1986-07-15 PT PT82985A patent/PT82985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT8621124A patent/IT1213103B/it active
- 1986-07-15 SU SU864027842A patent/SU1535378A3/ru active
- 1986-07-15 CA CA000513756A patent/CA1247627A/en not_active Expired
- 1986-07-15 GR GR861840A patent/GR861840B/el unknown
- 1986-07-15 FR FR868610295A patent/FR2585019B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 ZA ZA865262A patent/ZA865262B/xx unknown
- 1986-07-15 CH CH2821/86A patent/CH671958A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DK DK335886A patent/DK335886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 JP JP61164878A patent/JPH0780842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 NO NO862861A patent/NO169014C/no unknown
- 1986-07-15 PH PH34013A patent/PH23459A/en unknown
- 1986-07-15 DE DE3623853A patent/DE3623853C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 BE BE0/216923A patent/BE905109A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 KR KR1019860005716A patent/KR940003495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104774A patent/CN1026984C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 GB GB8617293A patent/GB2178037B/en not_active Expired
- 1986-07-16 CZ CS865411A patent/CZ277823B6/cs unknown
- 1986-07-16 FI FI862960A patent/FI82929C/fi not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-11 SU SU874203631A patent/SU1538893A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82929C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI73682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0051879B1 (en) | Substituted pyrimidines, their synthesis and compositions containing them, their use in medicine and intermediates for making them | |
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| HU211537A9 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| KR100408538B1 (ko) | 아크릴로일 치환 디스타마이신 유도체 및 그것의 제조 방법 | |
| PL154956B1 (en) | Method of obtaining novel 2',3'-didesoxynucleosides | |
| US9738613B2 (en) | Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| IE43208B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| WO1997030022A1 (en) | Naphthoquinone antitumor compound and method | |
| AU2005210594A1 (en) | Diurea derivatives | |
| EP0574433B1 (en) | 6,9-BIS(AMINO SUBSTITUTED)BENZO g]PHTHALAZINE-5,10-DIONES AS ANTITUMOR AGENTS | |
| KR20000010992A (ko) | 디스타마이신 유도체, 이의 제조 방법, 및 항암 및 항바이러스제제로서의 이들의 용도 | |
| IE48816B1 (en) | Basically substituted urea compounds,process for producing the same and pharmaceutical compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |