DE3623853A1 - Distamycinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Distamycinderivate und verfahren zu deren herstellung

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Distamycinderivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Distamycin A ist eine wohlbekannte Verbindung der folgenden Formel: Die Literatur, die sich auf Distamycin A bezieht, umfasst z. B. Nature 203, 1064 (1964).
Die Erfindung bezieht sich auf Distamycin-A- Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I): worin
R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α, β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie alle möglichen Isomeren, die von der Formel (I) umfasst werden, sowohl getrennt als auch im Gemisch.
Wenn R4 unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden Methyl und Ethyl, insbesondere Methyl, bevorzugt.
Wenn R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, ist das Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom; in diesem Falle sind bevorzugte Bedeutungen von R4 Chlorethyl und Fluorethyl.
Wenn R5 Halogen bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R5 Methyloxiranyl bedeutet, kann es entweder 2-Methyloxiranyl der Formel: oder 3-Methyloxiranyl der Formel: sein und ist vorzugsweise 3-Methyloxiranyl.
Wenn R5 den Rest eines alicyclischen α, β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet, ist es z. B. eine Gruppe der Formel: bzw. eine Gruppe der Formel: Bevorzugte Bedeutungen von R5 sind Oxiranyl der Formel: 1-Aziridinyl der Formel: Cyclopropyl der Formel: eine Gruppe der Formel: oder eine Gruppe der Formel:
Bevorzugte Werte von m sind 0, 1 oder 2.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene, in 2-Stellung durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise 2-Chlorethyl.
Eine durch R6/R7 wiedergegebene, in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8 substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-OSO2R8, worin R8 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und am bevorzugtesten bedeuten alle Symbole R1 Methyl.
Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel (I). Die Salze umfassen die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, entweder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemässen Verbindungen wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel (I), worin
R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert ist, bedeutet, oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, 1-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α, β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.
In der obigen bevorzugten Klasse ist eine durch R4 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Methyl oder Ethyl; ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor; der Rest eines alicyclischen α,β-ungesättigten Lactons ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel: und eine durch R1 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl.
Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Grenzen der obigen bevorzugten Klasse bilden die Verbindungen der Formel (I), worin
R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für
a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 für -CH2-CH2-Cl steht, oder
b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin entweder m für 1 oder 2 steht und R5 Chlor bedeutet oder m für 0 steht und R5 Oxiranyl, 1-Aziridinyl oder Cyclopropyl bedeutet oder m für 2 steht und R5 eine Gruppe der Formel: bedeutet; und
jedes der Symbole R1 Methyl bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere Salzsäure.
Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel (I), worin
R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.
In der obigen bevorzugten Klasse ist eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in R6/R7 vorzugsweise Ethyl; ein Halogen ist vorzugsweise Chlor; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung durch Halogen substituiert ist, bedeuten, sind sie vorzugsweise 2-Chlorethyl; wenn R6 und R7 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, sind sie vorzugsweise Methansulfonyloxyethyl; eine durch R1 dargestellte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl.
Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der oben genannten bevorzugten Klasse bilden die Verbindungen der Formel (I), worin
R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 beide Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl, 2-Chlorethyl oder Methansulfonyloxyethyl bedeuten; und
jedes der Symbole R1 Methyl bedeutet;
und die Salze davon mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere mit Salzsäure.
Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere in Form von Salzen mit Salzsäure, sind die folgenden:
N-Desformyl-N-[N′-(2-chlorethyl)-N′-nitrosocarbamoyl]- Distamycin A;
N-Desformyl-N-(N′-methyl-N′-nitrosocarbamoyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[1-(aziridin)-carbonyl]-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-chlorethyl)]-Distamycin A.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
A) eine Verbindung der Formel (II): worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III): worin R4 wie oben definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4 bedeutet, worin R4 wie oben definiert ist; oder
B) eine Verbindung der Formel (II), worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin R5 und m wie oben definiert sind und Z′ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5 bedeutet, worin m und R5 wie oben definiert sind; oder
C) eine Verbindung der Formel (II), worin R1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V): worin X Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI): worin R1 wie oben definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, und die Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 wie oben definiert sind;
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz erhält und/ oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In den Verbindungen der Formel (III) kann die Abgangsgruppe Z z. B. eine Azidogruppe oder eine Trichlorphenoxy- oder Succinimido-N-oxygruppe sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel (III), z. B. von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung der Formel (III) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt.
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das z. B. aus Dialkylsulfoxiden, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Phosphorsäuretriamid oder Hexamethylphosphorsäureamid oder beispielsweise Dioxan oder Dimethoxyethan gewählt ist. Dimethylformamid (DMF) ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -10°C bis ca. 25°C liegen, obgleich 0°C eine besonders bevorzugte Temperatur ist. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 0.5 bis ca. 6 Stunden variieren.
Die Abgangsgruppe Z′ in der Verbindung der Formel (IV) kann z. B. ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, oder eine Imidazolyl- oder Phenoxygruppe sein.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel (IV), beispielsweise von ca. 1,1 bis ca. 2 Mol der Verbindung (IV) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt.
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel, das aus Dialkylsufoxiden, z. B. Dimethylsulfoxid, Dialkylamiden von aliphatischen Säuren, z. B. Dimethylformamid, heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Alkoholen und auch Wasser gewählt ist. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -50°C bis ca. +50°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann annäherungsweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 24 Stunden variieren.
Wenn X in der Verbindung der Formel (V) Halogenmethyl bedeutet, ist es vorzugsweise Chlormethyl oder Brommethyl.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und einer Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Anwendung eines Ueberschusses der Verbindung der Formel (V), z. B. von ca. 25 Mol bis ca. 50 Mol der Verbindung der Formel (V) pro 1 Mol der Verbindung der Formel (II), ausgeführt.
Das Lösungsmittel kann z. B. Wasser, ein aliphatischer Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, eine aliphatische Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, ein Dialkylamid einer aliphatischen Säure, z. B. Dimethylformamid, oder ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethoxyethan sein. Methanol ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von ca. -20 bis ca. +25°C liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann innerhalb des Bereiches von ca. 2 bis 48 Stunden variieren.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind, kann durch Reaktionen, die gewöhnlich in der organischen Chemie angewandt werden, ausgeführt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise einem Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder ein Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiert ist, bedeuten.
In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (VI), worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Sulfonsäure der Formel R8SO3H, worin R8 wie oben definiert ist, oder am bevorzugtesten mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie beispielsweise dem entsprechenden Sulfonylhalogenid, z. B. Chlorid, oder dem entsprechenden Anhydrid, umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das in 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -O-SO2R8 substituiert ist, worin R8 wie oben definiert ist.
Andererseits kann eine Verbindung der Formel (VI), worin jedes Symbol X Halogenmethyl, z. B. Chlormethyl oder Brommethyl, bedeutet, mit einer Base umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 jeweils Oxiranmethyl bedeuten.
Die Base kann entweder eine anorganische Base, wie beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder ein Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein aliphatisches Amin, z. B. Trimethylamin, oder ein heterocyclisches Amin, z. B. Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Methylmorpholin, sein.
Andere Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, können aus einer Verbindung der Formel (VI) durch in der organischen Chemie wohlbekannte Reaktionen und nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Auch die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), die Bildung eines Salzes aus einer Verbindung der Formel (I) und die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können nach bekannten Methoden ausgeführt werden.
Herkömmliche Verfahrensweisen, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, können auch für fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren angewandt werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise nach Verfahrensweisen, die denjenigen analog sind, die für die Herstellung von Distamycinderivaten in Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967) beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen, und sie können z. B. gemäss J. Med. Chem. (1982), 25, 178-182 hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Insbesondere sind z. B. die Verbindungen der Formel (IV) entweder handelsübliche Verbindungen oder können durch Aktivierung der Stammcarboxylverbindungen in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind im Handel erhältliche Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können als antivirale und antineoplastische Mittel brauchbar sein.
Sie zeigen z. B. eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Störung der reproduktiven Aktivität der pathogenen Viren und schützen Gewebezellen vor viralen Infektionen.
Z. B. zeigen sie Aktivität gegen DNA-Viren, wie z. B. Herpes-Viren, z. B. Herpes-simplex- und Herpes-zoster- Viren, und Adenoviren und gegen Retroviren, wie beispielsweise Sarkomviren, z. B. Mäusesarkomvirus, und Leukämieviren, z. B. Friend-Leukämievirus. So wurden beispielsweise Herpes-, Coxsackie- und Atmungssynzytiumviren in flüssigem Medium in folgender Weise getestet. Zweifache Reihenverdünnungen der Verbindungen von 200 bis 1,5 µg/ml wurden im Doppel in Mengen von 0,1 ml/Vertiefung in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen für die Gewebekultur verteilt.
Zellsuspensionen (2 × 105 Zellen/ml), die für die Zytotoxizitätskontrolle nicht infiziert waren oder mit ca. 5 × 10-3 TCID50 Viren/Zelle infiziert waren, wurden sofort in einer Menge von 0,1 ml/Vertiefung zugesetzt. Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation bei 37°C in 5%igem CO2 wurden die Zellkulturen durch mikroskopische Beobachtungen bewertet, und die maximale verträgliche Dosis (MxTD) sowie die Mindesthemmkonzentration (MIC) wurden bestimmt. Die MxTD ist die maximale Konzentration der Verbindung, die das Wachstum von Monoschichten erlaubt, die hinsichtlich Dichte und Morphologie den Blindversuchen ähnlich sind. Die MIC ist die Mindestkonzentration, die eine Reduktion der zytopathischen Wirkung im Vergleich mit den infizierten Blindversuchen verursacht.
Die Verbindungen wurden als aktiv angesehen, wenn ihr Aktivitätsindex, berechnet durch das Verhältnis
MxTD/MIC, 2 war.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) zeigen auch zytostatische Eigenschaften gegen Tumorzellen, so dass sie z. B. brauchbar sein können, um das Wachstum verschiedener Tumoren, wie z. B. Karzinome, beispielsweise Brustkarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Grimmdarmkarzinom, Eierstock- und Gebärmutterschleimhauttumoren, zu hemmen. Andere Neoplasien, bei denen die erfindungsgemässen Verbindungen Anwendung finden könnten, sind z. B. Sarkome, beispielsweise Weichteil- und Knochensarkome, und die hämatologischen bösartigen Neoplasien, wie beispielsweise Leukämien.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf den üblichen Wegen, z. B. parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, intramuskulär, subkutan, topisch oder oral verabreicht werden.
Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Art der Verabreichung ab.
Z. B. kann eine geeignete Dosierung für die Verabreichung an erwachsene Menschen im Bereich von ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro Dosis 1- bis 4-mal täglich betragen.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Excipienten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Beispielsweise können Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion als Träger z. B. steriles Wasser enthalten, oder sie können vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.
In den Formen für die topische Anwendung, z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei der dermatologischen Behandlung, kann der Wirkstoff mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Excipienten gemischt sein.
Die festen oralen Formen, z. B. Tabletten und Kapseln, können zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Sodium Starch Glycolate; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsprozessen.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen und Tumoren bei einem Patienten, der diese benötigt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man dem Patienten ein erfindungsgemässes Präparat verabreicht.
Die Abkürzungen DMSO, THF und DMF bedeuten Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran bzw. Dimethylformamid.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von N-Desformyl-Distamycin-A- dihydrochlorid (2 g) in Methanol (100 ml), die auf -10°C gekühlt war, wurde unter Rühren kaltes Ethylenoxid (20 ml) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde dicht verschlossen, und man liess ihn über Nacht Raumtemperatur erreichen. Das Methanol und der Ueberschuss an Ethylenoxid wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel, das mit Salzsäure gewaschen worden war, unter Verwendung von Chloroform/Methanol im Verhältnis 70 : 30 als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 1,32 g N-Desformyl- N-[N,N-bis-(hydroxyethyl)]-Distamycin-A-hydrochlorid, U.V., λmax (EtOH 95%ig), (ε):
244 (24 140),
306 (27 142) nm;
MS m/e (F.d.)(Felddesorption): 524 M⁺+1, 524 M⁺-NH3; N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,63 (2H, t); 3,00-3,30 (4H, m);
3,3-3,7 (6H, m); 4,6 (2H, t);
6,25-7,25 (6H, m); 7,20 (1H, t);
7,62 (2H, s); 7,95 (2H, s);
9,62 (1H, s); 9,86 (1H, s).
Beispiel 2
Eine Lösung von N-Desformyl-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)- Distamycin-A-hydrochlorid (680 mg) in Pyridin (7 ml), die auf 0 bis 5°C gekühlt war, wurde eine Stunde lang mit Methansulfonylchlorid (0,21 ml) in Pyridin (2 ml) behandelt. Nach Zugabe von Methanol (7 ml) wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Chloroform/Methanol im Verhältnis 75 : 25 als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab N-Desformyl-N,N-bis- (2-chlorethyl)-Distamycin-A-hydrochlorid (310 mg),
U.V., λmax (EtOH 95%ig), (ε):
245 (21 139),
309 (21 273) nm;
MS m/e (F.d.):
578 M⁺+1, 559 M⁺-NH4⁺, 505 M⁺-CHCl,
452 M⁺+1-2(CH2CH2Cl)
MG freie Base = 577
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,64 (2H, t); 3,2-3,8 (10H, m);
6,40-7,25 (6H, m); 8,20 (H, t);
8,62 (2H, s); 8,90 (2H, s);
9,78 (2H, s); 9,88 (H, s).
Beispiel 3
Zu einer eisgekühlten Lösung von N-Desformyl- Distamycin-A-hydrochlorid (0,132 g) in 2 ml DMF und 78 mg 2,4,5-Trichlorphenyl-N-methyl-N-nitrosocarbamat [hergestellt gemäss J. Med. Chem. 25, 178 (1982)] wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylethylamin (0,041 ml) in 2 ml DMF zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 40 Minuten lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 62 mg N-Desformyl-N-(N′-methyl- N′-nitrosocarbamoyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
U.V., (EtOH 95%ig):
λmax 239, ε = 21 611,
λmax 306-8, ε = 28 207;
IRKBr, (cm-1): 3500-2800; 2500-2200; 1460; 970; 660;
N.M.R. (DMSO-d6),δ:
2,63 (2H,m); 3,17 (3H, s);
3,48 (2H, m); 3,81 (3H, s);
3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s);
6,90-7,27 (6H, m); 8,17 (1H, bt);
8,62 (2H, bt); 8,98 (2H, br);
9,86 (1H, bs); 9,93 (1H, bs);
10,66 (1H, bs).
Nach einer analogen Verfahrensweise wurde die folgende Verbindung erhalten:
N-Desformyl-N-[N′-(2-chlorethyl)-N′-nitrosocarbamoyl]- Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,61 (2H, t); 3,50 (2H, dt);
3,65 (2H, t); 3,81 (3H, s);
3,86 (3H, s); 3,89 (3H, s);
4,19 (2H, t); 6,90-7,25 (6H, m);
8,18 (1H, t); 8,56 (2H, s);
8,94 (2H, s); 9,88 (1H, s);
9,93 (1H, s); 10,93 (1H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):
λmax 240, ε = 30 286,
λmax 310, ε = 42 783.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von (2R,3R)-3-Methyloxirancarbonsäure (153 mg) in trockenem THF (4 ml), die auf -20°C gekühlt war, wurden N-Methylmorpholin (0,165 ml) und dann Pivaloylchlorid (0,184 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 20 Minuten lang bei -20°C gerührt; dann wurde das Ganze zu einer gekühlten Lösung von N-Desformyl-Distamycin A (500 mg) in DMF (10 ml) und NaHCO3 (80 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde auf SiO2 (Lösungsmittel: CHCl3 80/CH3OH 20) chromatographiert und ergab 280 mg N-Desformyl-N-[3-methyl-(2R,3R)-oxiran-1-carbonyl]- Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m);
3,60 (1H, d); [J 4,7 Hz (cis)].
Nach analogen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid, Smp. 160°C (Zers.),
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,67 (2H, bt); 2,75 (2H, t);
3,52 (2H, m); 3,81 (3H, s);
3,84 (6H, s); 3,87 (2H, t);
6,85-7,30 (6H, m); 8,22 (1H, bt);
8,74 (2H, br); 9,04 (2H, br);
9,90 (2H, ds); 10,08 (1H, bs);
U.V. (EtOH 95%ig):
λmax 241, ε = 26 283,
λmax 307, ε = 33 420.
N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m);
3,60 (1H, d); [J 4,7 Hz (cis)];
N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
0,75 (4H, m); 1,76 (1H, m);
2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m);
3,83 (9H, s); 6,8-7,3 (6H, m);
8,21 (1H, bt); 8,69 (2H, bt);
9,00 (2H, br); 9,88 (2H, bs);
10,09 (1H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):
λmax 241, ε = 28 471,
λmax 309, ε = 33 125.
N-Desformyl-N-[1-aziridin)-carbonyl]-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,08 (4H, s); 2,65 (2H, t);
3,52 (2H, m); 3,70-3,90 (9H, m);
6,80-7,25 (6H, m); 8,24 (1H, t);
8,95 (4H, s); 9,70 (1H, s);
9,90 (2H, s);
U.V. (EtOH 95%ig):
λmax 242, ε = 27 752,
λmax 308, ε = 33 287.
N-Desformyl-N-(brommethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,63 (2H, bt); 3,51 (2H, dt);
3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s);
4,20 (2H, s); 6,9-7,35 (6H, m);
8,12 (1H, t); 8,53 (2H, br);
8,94 (2H, br); 9,87 (1H, s);
9,90 (1H, s); 10,28 (1H, s);
N-Desformyl-N-(chlormethylcarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,66 (2H, bt); 3,6 (2H, m);
3,81 (9H, s); 4,01 (1H, s);
4,22 (1H, s); 6,9-7,3 (6H, m);
8,26 (1H, bt); 9,05 (4H, bt);
9,90 (1H, bs); 9.97 (1H, bs);
10,54 (1H, bs);
N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin-A-hydrochlorid,
N.M.R. (DMSO-d6), δ:
2,64 (2H, m); 2,89 (2H, m);
3,50 (2H, m); 3,55 (1H, dd);
3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s);
6,9-7,3 (6H, m); 8,22 (1H, bt);
8,4-9,4 (4H, br); 9,9 (3h, br).
Beispiel 5
Tabletten, die je 0,250 g wiegen und 5o mg Wirkstoff enthalten, können folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-Distamycin-A-hydrochlorid 500 gLactose1400 gMaisstärke500 gTalkumpulver80 gMagnesiumstearat20 g
Das N-Desformyl-N,N-bis-(2-chlorethyl)-Distamycin- A-hydrochlorid, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschengrösse gepresst. Maisstärke (10 g) wird in warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit 1,4 mm Maschengrösse zerkleinert, und dann werden die restliche Menge Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 6
Kapseln, die je mit 0,200 g dosiert sind und 20 mg Wirkstoff enthalten, können folgendermassen hergestellt werden:
Zusammensetzung für 500 Kapseln:N-Desformyl-N-(N′-methyl-N′-nitrosocarbamoyl)-Distamycin-A- hydrochlorid10 gLactose80 gMaisstärke5 gMagnesiumstearat5 g
Diese Formulierung kann in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und mit 0,200 g für jede Kapsel dosiert werden.
Beispiel 7
Intramuskuläre Injektion 25 mg/ml
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat kann hergestellt werden, indem man 25 g N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)- Distamycin-A-hydrochlorid in Wasser für Injektionszwecke (1000 ml) auflöst und in Ampullen von 1 bis 5 ml dicht verschliesst.

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I): worin
15 R steht für
a) eine Gruppe der Formel -NHR3, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das entweder unsubstituiert oder durch Halogen substituiert ist, bedeutet; oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, Methyloxiranyl, Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α, β-ungesättigten Ketons oder Lactons bedeutet und m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; oder
b) eine Gruppe der Formel: worin entweder R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, Aziridinmethyl oder Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, das in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, bedeuten oder eines der Symbole R6 und R7 für Wasserstoff steht und das andere wie oben definiert ist; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet, worin R3 steht für
  • a′) eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4, worin R4 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen, substituiert ist, bedeutet, oder
  • b′) eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5, worin R5 Halogen, Oxiranyl, 1-Aziridinyl, Cyclopropyl oder den Rest eines alicyclischen α, β-ungesättigten Lactons bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 gleich sind und jeweils Oxiranmethyl, 1-Aziridinmethyl oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-Stellung substituiert ist durch Halogen oder durch eine Gruppe der Formel -OSO2R8, worin R8 steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten; und
jedes der Symbole R1 unabhängig von den anderen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus:
N-Desformyl-N-[N′-(2-chlorethyl)-N′-nitrosocarbamoyl]- Distamycin A;
N-Desformyl-N-(N′-methyl-N′-nitrosocarbamoyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(oxirancarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(cyclopropylcarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(3-methyloxirancarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-(2-chlorethylcarbonyl)-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[1-(aziridin)-carbonyl]-Distamycin A;
N-Desformyl-N-[N,N-bis-(2-chlorethyl)]-Distamycin A;
5. Salz einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 4 mit Salzsäure.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der Formel (II): worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (III): worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CON(NO)R4 bedeutet, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist; oder
B) eine Verbindung der Formel (II), worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV): worin R5 und m wie in Anspruch 1 definiert sind und Z′ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin R eine Gruppe der Formel -NHR3 bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -CO(CH2) m -R5 bedeutet, worin m und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder
C) eine Verbindung der Formel (II), worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V): worin X Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Halogenmethyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI): worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist und jedes X die Bedeutung hat, die der Bedeutung von X in der Verbindung der Formel (V) entspricht, und die Verbindung der Formel (VI) in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt, worin R eine Gruppe der Formel: bedeutet, worin R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind,
und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren auftrennt.
7. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Verwendung als antivirales und Antitumormittel.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 für die Verwendung als antivirales und Antitumormittel.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 7 mit antiviraler und Antitumorwirkung.
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