WO2001007404A1 - Kristallmodifikation iii von n-(4-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid - Google Patents

Kristallmodifikation iii von n-(4-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid Download PDF

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dnsp
crystal modification
iii
modification iii
crystal
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Alfons Grunenberg
Andreas Lender
Andree Folkerts
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    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • A61P31/12—Antivirals
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    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Definitions

  • the invention relates to the crystal modification III of N- (4- (5-dimethylamino-naphthalene-l-sulfonylamino) phenyl) -3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamide (hereinafter referred to as DNSP), process for its preparation , comprehensive pharmaceutical formulations and their use for the treatment or prophylaxis of viral infections and diseases caused thereby, in particular for the treatment or prophylaxis of human cytomegalovirus
  • the polymorphism of active pharmaceutical ingredients is of great importance for chemical development and in galenic technology. It is known that some organic compounds can exist in only one crystal modification, other substances in two or more forms. It is not possible to predict the number of crystal modifications, including their physico-chemical properties, especially their thermodynamic stability, as well as the different behavior after administration in living organisms. It is important to determine the relative thermodynamic stability of polymorphic substances.
  • DNSP has antiviral properties and is suitable for the production of medicaments which are used for the treatment or prophylaxis of viral infections and diseases caused thereby, in particular for the treatment or prophylaxis of diseases caused by human cytomegalovirus (HCMV).
  • HCMV human cytomegalovirus
  • DNSP is obtained in a metastable modification, which is referred to below as crystal modification I.
  • the crystal modification I of the DNSP has a melting point of 167 ° C. (DSC, heating rate 2 K min "1 ) and a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum,
  • Metastable crystal modifications such as crystal modification I of the DNSP, generally have disadvantages compared to the thermodynamically stable form with regard to the chemical and pharmaceutical manufacturing process, as well as in the storage and transport of the active ingredients and preparations.
  • From J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sei. 58 (1969) 911 it is known that when a thermodynamically metastable polymorphic form is used during production or storage, a complete or partial conversion into another polymorphic form can take place.
  • undesirable crystal growth, changes in bioavailability, caking, etc. are observed.
  • the conversion can take place over a longer period of time or spontaneously and cannot be predicted. This behavior of metastable crystal modifications can have a major impact on development, transport and storage stability.
  • the invention therefore relates to crystal modification III of N- (4- (5-dimethylamino-naphthalene-l-sulfonylamino) phenyl) -3-hydroxy-2,2-dimethylpropionamide of the formula
  • Figure 1 shows the DSC and TGA thermograms of crystal modification I and m of DNSP.
  • Figure 2 shows the X-ray diffractograms of crystal modifications I and III of DNSP.
  • Figure 3 shows the IR spectra of crystal modifications I and III of
  • Figure 4 shows the 13 C solid-state NMR spectra of crystal modifications I and III of DNSP.
  • Figure 5 shows the FIR spectra of crystal modifications I and III of
  • Figure 6 shows the Raman spectra of crystal modifications I and III of DNSP.
  • the DSC and TGA thermograms were performed using a DSC 7 (heating rate 2 K / min, purging with dry nitrogen) and a TGA 7 (heating rate 10 K / min, flushing with dry nitrogen) from Perkin-Elmer.
  • the accuracy (95% confidence interval) for the melting point is +/- 1 ° C
  • the melting enthalpy is +/- 2 J / g
  • the mass loss is +/- 0.1%.
  • the X-ray diffractograms were recorded with a Stoe transmission diffractometer using Cu-K aj ph a radiation.
  • the IR, FIR and Raman spectra were carried out using the Fourier transform spectrometers from Bruker IFS 66v (IR) with 32 scans and a resolution of 2 cm -1 , IFS 66v (FIR) with 64 scans and a resolution of 2 cm “l and RFS 100 (Raman) with 64 scans and a resolution of 2 cm”! added.
  • the 13c_p it tMap NMR spectra 7500 Hz were recorded with a Bruker DMX 300, measuring frequency 75.47 MHz, rotation frequency.
  • Tables 1 to 6 shown below compare the measured values obtained for crystal modification I and III.
  • crystal modification III has a clearly distinguishable DSC thermogram, X-ray diffractogram, IR spectrum, 13 C solid-state NMR spectrum, FIR spectrum and Raman compared to crystal modification I. -Spectrum.
  • the invention further relates to a process for the preparation of crystal modification III of DNSP, in which the crystal modification I of DNSP in Water and / or inert organic solvents suspended and treated until the quantitative conversion to Mod. III at temperatures from 0 ° C to 60 ° C.
  • Inert organic solvents are, for example, lower alcohols, ketones or alkanes, which can also be used in a mixture with water.
  • the conversion to crystal modification III takes place at temperatures from 0 ° C. to 60 ° C., preferably at
  • the duration of the conversion depends on the temperature and the type of solvent. Furthermore, the duration of the conversion depends on whether seed crystals of crystal modification III are used. In general, the crystal modification I can be used without the use of
  • Seed crystals are converted into crystal modification III. If seed crystals of crystal modification III are used, a treatment period of 6 to 48 hours is generally sufficient to achieve a quantitative conversion of the crystals into crystal modification III. However, it is of course not a problem to extend the duration of treatment.
  • the crystals of crystal modification III obtained are separated off and dried to constant weight to remove any solvent present at room temperature or elevated temperature.
  • crystal modification III Due to its stability, crystal modification III is ideally suited for the preparation of pharmaceutical formulations.
  • the invention therefore also relates to medicaments which contain the crystal modification III of DNSP, the crystal modification III of DNSP for use as medicaments and pharmaceutical compositions which comprise the crystal modification III of DNSP in a mixture with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
  • the invention also includes mixtures of the crystal modification ⁇ i of the DNSP and the
  • Crystal modification I of the DNAP which occur at any point in the conversion process of the crystal modification I into the crystal modification III.
  • crystal modification III should not contain any large proportions of crystal modification I.
  • An active substance quality with less than 10% by weight of crystal modification III of the DNSP is preferred, preferably with less than 5% by weight and more preferably less than 2% by weight used in the formulation.
  • the invention therefore furthermore also relates to processes for the preparation of pharmaceutical formulations containing DNSP which use the crystal modification III of DNSP and pharmaceutical formulations containing DNSP which have been obtained from the crystal modification III of DNSP.
  • the use of crystal modification III increases the safety for preparations of the DNSP and thus reduces the risk for the patient.
  • the crystal modification III of the DNSP can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the crystal modification III of the DNSP with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • suitable liquid carrier materials In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 0.001 to 10 mg / kg, preferably about 0.01 to 5 mg / kg of body weight in the case of intravenous administration, in order to achieve effective results, and the dosage is approximately in the case of oral administration 0.01 to 25 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • DNSP shows an antiviral activity against representatives of the He ⁇ es viridae group, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). It is therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by He ⁇ es viruses, in particular diseases caused by human cytomegalovirus (HCMV). DNSP thus represents a valuable active ingredient for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by the human cytomegalovirus.
  • indication areas can be mentioned as indication areas:
  • HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • the invention therefore also relates to the use of crystal modification III of the DNSP for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of viral infections in humans or animals, in particular by means of the human cytomegalovirus.
  • Mod. I DNSP 0.2 g of Mod. I DNSP are suspended in 2 ml of ethyl acetate. After about 2 hours, the suspension is inoculated with the Mod. HI and stirred at room temperature.
  • DNAP of crystal modification I 0.5 g are suspended in 3 ml of ethyl acetate. The suspension is stirred at RT for 8 days. The residue is then filtered off and dried to constant weight at room temperature. A DSC thermogram and a Raman spectrum are recorded to check for quantitative conversion to crystal modification III.
  • Solid state 13 C-NMR spectroscopy device Bruker DMX 300

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Abstract

Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-proprionamid (DNSP) der Formel (I).

Description

Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-l-sulfonyl- amino)-phenyl)-3-hvdroxy-2,2-dimethyl-propionamid
Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino- naphthalin-l-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (im folgenden als DNSP bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende Arzneimittelformulierungen und deren Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen und dadurch hevorgerufenen Erkrankungen, insbe- sondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus
(HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen.
Die Polymorphie pharmazeutischer Wirkstoffe ist von großer Bedeutung für die chemische Entwicklung und in der galenischen Technologie. Es ist bekannt, daß einige organische Verbindungen in nur einer Kristallmodifikation, andere Substanzen in zwei oder mehr Formen vorkommen können. Es ist nicht möglich, die Zahl der Kristallmodifikationen einschließlich ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften vorherzusagen, besonders ihre thermodynamische Stabilität, wie auch das unterschiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen. Es ist wichtig von polymorphen Substanzen die relative thermodynamische Stabilität zu bestimmen.
N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-l-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-propionamid
Figure imgf000002_0001
ist erstmals in der PCT 99/00099 in Beispiel 2 beschrieben worden. DNSP besitzt antivirale Eigenschaften und eignet sich für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen und dadurch hevorgerufenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen verwendet werden. Bei der Herstellung des DNSP gemäß Beispiel 2 der PCT 99/00099 (siehe Beispiele dieser Anmeldung) fällt DNSP in einer metastabilen Modifikation an, die im folgenden als Kristallmodifikation I bezeichnet wird. Die Kristallmodifikation I des DNSP hat einen Schmelzpunkt von 167°C (DSC, Heizrate 2 K min"1) und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum,
13C-Festkö er-NMR-Spektrum, FIR-Spektrum, Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Die Erfinder haben entdeckt, daß die Kristallmodifikation I des DNSP metastabil ist und deshalb keine geeignete Kristallmodifikation bezüglich Herstellung, Lagerung und Formulierung ist.
Metastabile Kristallmodifikationen, wie die Kristallmodifikation I des DNSP haben generell Nachteile im Vergleich zur thermodynamisch stabilen Form bezüglich des chemischen und pharmazeutischen Herstellprozesses, sowie bei der Lagerung und beim Transport der Wirkstoffe und Zubereitungen. Aus J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sei. 58 (1969) 911 ist bekannt, daß beim Einsatz einer thermodynamisch metastabilen polymorphen Form bei der Herstellung oder Lagerung eine vollständige oder teilweise Umwandlung in eine andere polymorphe Form stattfinden kann. Als Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in der Bioverfügbarkeit, Verbackungen usw. beobachtet. Die Umwandlung kann dabei über einen längeren Zeitraum oder spontan erfolgen und kann nicht vorhergesagt werden. Dieses Verhalten metastabiler Kristallmodifϊkationen kann einen großen Einfluß auf die Entwicklung, den Transport und die Lagerstabilität haben. Dies kann sich, wie beim DNSP, auf die Löslichkeit in wäßrigen und organischen Solventien auswirken und somit auf die Löslichkeit im Blutserum und schließlich auf die Bioverfügbarkeit der Substanz. Die Erfinder fanden nun eine Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min"1) des DNSP, die stabil ist und deshalb besonders geeignet ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z.B. Tabletten oder Suspensionsformulierungen. Diese neue Modifikation wird im folgenden als Kristall- modifikation III bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Kristallmodifikation III von N-(4-(5- Dimethylamino-naphthalin-l-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl- propionamid der Formel
Figure imgf000004_0001
Beschreibung der Abbildungen
Abbildung 1 (Abb. 1) zeigt die DSC- und TGA-Thermogramme der Kristallmodifikation I und m von DNSP. Abbildung 2 (Abb. 2) zeigt die Röntgendiffraktogramme der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Abbildung 3 (Abb. 3) zeigt die IR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von
DNSP.
Abbildung 4 (Abb. 4) zeigt die 13C-Festkörper-NMR-Spektren der Kristall- modifikation I und III von DNSP.
Abbildung 5 (Abb. 5) zeigt die FIR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von
DNSP.
Abbildung 6 (Abb. 6) zeigt die Raman-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung einer DSC 7 (Heizrate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und einer TGA 7 (Heizrate 10 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) der Firma Perkin-Elmer erhalten. Die Richtigkeit (Vertrauensbereich 95 %) beträgt für den Schmelzpunkt +/- 1°C, die Schmelzenthalpie +/- 2 J/g und den Masseverlust +/- 0,1 %. Die Röntgendiffrakto- gramme wurden mit einem Stoe Transmissionsdiffraktometer unter Verwendung von Cu-Kajpha-Strahlung registriert. Die IR-, FIR- und Raman-Spektren wurden mit den Fourier-Transform-Spektrometern der Firma Bruker IFS 66v (IR) mit 32 Scans und einer Auflösung von 2 cm~l, IFS 66v (FIR) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm"l und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm"! aufgenommen. Die 13c_pestkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DMX 300, Meßfrequenz 75,47 MHz, Rotationsfrequenz 7500 Hz registriert.
Die im folgenden gezeigten Tabellen 1 bis 6 stellen die für die Kristallmodifikation I und III erhaltenen Meßwerte gegenüber.
Tabelle 1: Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie
Figure imgf000005_0001
Tabelle 2: Röntgendiffraktometrie (Peakmaxima)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Tabelle 3: IR-S ektrosko ie Peakmaxima
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0002
Tabelle 4: 13C-Festköφer-NMR-Spektroskopie (Peakmaxima)
Figure imgf000010_0001
Tabelle 5: FIR-Spektroskopie (Peakmaxima)
Figure imgf000011_0001
Tabelle 6; Raman-Spektroskopie (Peakmaxima)
Figure imgf000012_0001
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Figure imgf000014_0001
Wie die Abbildungen 1 bis 6 und die Tabellen 1 bis 6 zeigen, hat die Kristallmodifikation III im Vergleich zur Kristallmodifikation I ein klar unterscheidbares DSC- Thermogramm, Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, 13C-Festkörper-NMR- Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Kristallmodifikation III von DNSP, worin man die Kristallmodifikation I von DNSP in Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quantitativen Umwandlung in die Mod. III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt. Inerte organischen Lösemittel sind z.B. niedere Alkoholen, Ketone oder Alkane, die auch in Mischung mit Wasser verwendet werden können. Die Umwandlung in die Kristallmodifikation III erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei
Raumtemperatur bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 35°C. Die Dauer der Umwandlung hängt ab von der Temperatur und der Art des Lösungsmittels. Weiterhin hängt die Dauer der Umwandlung davon ab, ob Impfkristalle der Kristallmodifikation III verwendet werden. Im allgemeinen kann in einem Zeitraum von zweck- mäßig 4, bevorzugt 6 Tagen die Kristallmodifikation I ohne die Verwendung von
Impfkristallen in die Kristallmodifikation III überführt werden. Werden Impfkristalle der Kristallmodifikation III verwendet, ist im allgemeinen eine Behandlungsdauer von 6 bis 48 Stunden ausreichend, um eine quantitative Umwandlung der Kristalle in die Kristallmodifikation III zu erreichen. Es ist jedoch natürlich kein Problem, die Behandlungsdauer zu verlängern. Die erhaltenen Kristalle der Kristallmodifikation III werden abgetrennt und zur Entfernung von vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Kristallmodifikation III eignet sich aufgrund ihrer Stabilität hervorragend für die Zubereitung von pharmazeutischen Formulierungen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die Kristallmodifikation III von DNSP enthalten, die Kristallmodifikation III von DNSP zur Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern umfassen. Die Erfindung schließt auch Mischungen der Kristallmodifikation πi des DNSP und der
Kristallmodifikation I des DNSP ein, die an irgendeiner Stelle des Umwandlungsverfahrens der Kristallmodifikation I in die Kristallmodifikation III auftreten. Aus Stabilitätsgründen sollte die Kristallmodifikation III jedoch keine größeren Anteile an Kristallmodifikation I enthalten. Bevorzugt wird eine Wirkstoffqualität mit weniger als 10 Gew.-% der Kristallmodifikation III des DNSP, bevorzugt mit weniger als 5 Gew.-% und noch bevorzugter mit weniger als 2 Gew.-% bei der Formulierung eingesetzt.
Aufgrund ihrer Stabilität eignet sich die Kristallmodifikation III des DNSP ganz allgemein als Ausgangsmaterial für die Herstellung jedweder DNSP-enthaltender
Arzneimittelformulierungen, auch wenn das DNSP nach der Formulierung nicht mehr in dieser Form, sondern etwa in gelöster Form vorliegt. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner auch Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformulierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden sowie DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus der Kristallmodifikation III von DNSP erhalten wurden. Durch den Einsatz der Kristallmodifikation III wird die Sicherheit für Zubereitungen des DNSP erhöht und somit das Risiko für den Patienten verringert. Die Kristallmodifikation III des DNSP kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter
Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Kristallmodifikation III des DNSP mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Köφer- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köφergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Kristallmodifikation III des DNSP mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
DNSP zeigt eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Heφes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Es eignet sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Heφes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden. DNSP stellt somit einen wertvollen Wirkstoff zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch das humane Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen). 2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Kristallmodifikation III des DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, insbesondere durch das humane Cytomegalievirus .
Beispiele
Referenzbeispiel 1 (Herstellung der Kristallmodifikation I des DNSP)
A) 4-[5-N,N-Dimethylamino-naphthyl- 1 -sulfonaminojnitrobenzol
Figure imgf000019_0001
51,2 g (0,37 mol) p-Nitroanilin werden unter Argon und Eisbadkühlung in 700 ml Pyridin vorgelegt und portionsweise mit 100 g (0,37 mol) Dansyl- chlorid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die DC-Kontrolle in PE:EE (Essigester) 7:3 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung am Vakuum vom Pyridin befreit und der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen. Die wäßrige Phase wird von restlichem Pyridin erneut am Vakuum befreit und dann mit Salzsäure auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Nach Trocknung im Umluftschrank bei 60°C werden 82 g (60 %) des Sulfonamids als zitronengelber Feststoff erhalten.
B) 4-[5-N,N-Dimethylamino-naphthyl-l-sulfonylamino]anilin
Figure imgf000019_0002
63 g (0,17 mol) der Verbindung aus A) werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit 1,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff 25 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE:EE 1:1 (Rf= 0,28) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und am Vakuum vom Solvenz befreit. Der so erhaltene Hartschaum wird in 1 N Schwefelsäure gelöst und anschließend ausgeethert. Mit 2,5 N Natronlauge wird neutral gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird bei 60°C im Um- lufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 50 g (86%) des Amins als weißen Feststoff.
N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin- 1 -sulfonylamino)phenyl)-3 -hydroxy-2,2- dimethyl-propionamid (DNSP) (Kristallmodifikation I)
Figure imgf000020_0001
50 g (0,15 mol) der Verbindung aus B) werden in 800 ml Methylenchlorid mit 203 ml (1,46 mol) Triethylamin und 51,9 g (0,44 mol) 3-Hydroxy-2,2-di- methylpropionsäure versetzt. Unter Kühlung werden 200 ml einer 1,7 M Lösung von n-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb 30 min so zugetropft, daß die Innentemperatur 15°C nicht überschreitet. Über Nacht wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle in Methylenchlorid / Methanol 100:5 (Rf = 0,29) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird mit 800 ml Methylenchlorid verdünnt, 4 mal mit Wasser und 1 mal mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit. Der zurückbleibende Hartschaum wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: D, E, F, G). Der so erhaltene Hartschaum wird aus Toluol umkristallisiert. So werden 33 g (51 %) des A ids als weißer Feststoff erhalten. Es handelt sich um die Kristallmodifikation I.
Beispiel 1
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 2
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 35°C gerührt. Nach 4 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 3
0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. HI angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt.
Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 4
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 5,5 ml Cyclohexan/Toluol (10: 1) suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 30°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die
Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen. Beispiel 5
0,3 g DNSP der Mod. I werden in 8 ml Diisopropylether suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 40°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Beispiel 6 (Herstellung ohne Impfkristalle)
0,5 g DNSP der Kristallmodifikation I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird 8 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wird anschließend abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Kristallmodifikation III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.
Meßparameter
Differential Scanning Calorimetry
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis System DSC 7 Temperaturbereich: 0-190°C
Heizrate: 2 und 20 K min"1
Spülgas: trockener Stickstoff
Tiegeltyp: Aluminium, nicht gasdicht
Thermogravimetrie
Gerät: Perkin-Elmer thermal analysis System TGA 7
Temperaturbereich: ca. 35-190 °C
Heizrate: 10 K min 1
Spülgas: trockener Stickstoff, Durchfluß 20-30 ml min"1 Tiegeltyp: offener Platin-Tiegel Raman-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier Raman-Spektrometer RFS 100
Wellenzahlbreich: 3500-10 cm" Anzahl Scans: 64 Auflösung: 2 cm'
IR-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v
Wellenzahlbreich: 4000-500 cm" Anzahl Scans: 32 Auflösung: 2 cm
FIR-Spektroskopie
Gerät: Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v Wellenzahlbreich: 500-80 cm"1
Anzahl Scans: 64 Auflösung: 2 cm
Festkörper 13C-NMR-Spektroskopie Gerät: Bruker DMX 300
Meßfrequenz: 75,47 MHz
Rotationsfrequenz: 7500 Hz
Röntgendiffraktometrie Gerät: Stoe Transmissionsdiffraktometer
Strahlung: Cu-K«,

Claims

Patentansprttche
1. Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-l-sulfonyl- amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid (DNSP) der Formel
Figure imgf000025_0001
2. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 mit einem Schmelzpunkt von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min'1).
3. Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 oder 2 mit einem Röntgendiffraktogramm mit den folgenden 2Θ- Werten.
7,1
9,3
12,2
14,4
14,9
15,5
16,2
16,7
17,8
18,0
18,1
18,7
18,9 19,2 19,6 20,0 20,3 20,8 21,3 21,5 21,8 22,3 23,1 23,3 24,3 24,5 24,7 24,8 25,0 25,3 26,0 26,3 27,0 28,0 28,7 29,2 30,1 30,7 30,9 31,3 32,3 32,8 33,2 34,3 34,7 35,3 35,5 35,9 36,2 36,5 36,7 37,2 37,8
Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1, 2 oder 3 mit einem Ramanspektrum mit folgenden Peakmaxima:
28
85
104
141
173
215
245
263
285
330
371
382
400
414
464
480
502
535 568
577
586
606
624
643
711
740
760
770
783
799
836
857
883
905
919
936
951
973
997
1016
1044
1050
1072
1090
1139
1156
1179
1192
1200 1226 1256 1300 1328 1336 1354 1402 1408 1434 1458 1478 1516 1573 1617 1644 2827 2865 2878 2901 2922 2943 2968 2978 3037 3076 3106
5. Verfahren zur Herstellung der Kristallmodifikation III von DNSP, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallmodifikation I von DNSP in Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quantita- tiven Umwandlung in die Kristallmodifikation III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt.
6. Arzneimittel, enthaltend Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1.
7. Kristallmodifikation UI von DNSP nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Kristallmodifikation III von DNSP nach Anspruch 1 in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägern umfaßt.
9. Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformulierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden.
10. DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus Kristallmodifikation III von DNSP erhalten wurden.
11. Verwendung von Kristallmodifikation III von DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei
Menschen oder Tieren.
PCT/EP2000/006516 1999-07-21 2000-07-10 Kristallmodifikation iii von n-(4-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid WO2001007404A1 (de)

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