DE2430354A1 - Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
- Publication number
- DE2430354A1 DE2430354A1 DE19742430354 DE2430354A DE2430354A1 DE 2430354 A1 DE2430354 A1 DE 2430354A1 DE 19742430354 DE19742430354 DE 19742430354 DE 2430354 A DE2430354 A DE 2430354A DE 2430354 A1 DE2430354 A1 DE 2430354A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- isoindolenine
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Unser Zeichen: O.Z. 30 628 D/L 67OO Ludwigshafen, 24. 6. 1974
Neue substituierte 1-Amino-isoindole, Verfahren zu deren Herstellung
sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft 1-Amino-isoindole und ihre Salze, Verfahren
zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
In der DT-OS 2 140 099 werden Isoindole und deren Säureadditionssalze
beschrieben, die antibakterielle, ant!hypertensive und/
oder antiinflaminatorische Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Isoindole der allgemeinen
Formel I, ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren und ihre quartären Ammoniumderivate lokalanästhetische
und insbesondere hervorragende antiarrhythmische
Eigenschaften aufweisen.
,2
In der Formel I bedeuten:
Der Rest R Wasserstoff, Halogen, Dialkylamino oder Alkoxy mit
jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, wobei der Rest R
bis zu viermal mit gleicher oder verschiedenen Bedeutungen vorhanden
sein kann und bei zweifacher Substitution zwei Reste R zusammen auch Methylendioxy und Ithylendioxy darstellen können,
der Rest R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4^ Kohlenstoffatomen,
hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzhydryl, wobei ein
685/73 -2-
S0 9883/0947
- £ - 0.2. 30 β2δ
•ι.
vorhandener Phenylring durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein
kann,
der Rest R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
der Rest Br Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest _a_n^r5 ^ WQbel füp A ein geradkettiger oder
der Rest Br Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest _a_n^r5 ^ WQbel füp A ein geradkettiger oder
verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
und r5 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R° bilden
zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder β-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls
ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und der durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl,
Benzyl oder Benzoylamin substituiert sein kann,
der Rest R ein ein- oder zweikerniges carbocyclisches oder heterocyclisches
aromatisches Ringsystem, wobei im Falle eines zweikernigen Ringsystems ein Ring teilweise oder vollständig
hydriert sein kann und der aromatische Ring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, mit Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring veräthertes Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkanoyl oder
Alkanoylamino mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CN gegebenenfalls mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten oder durch Methylendioxy
oder Sthylendioxy substituiert sein kann.
Im einzelnen seien für den Rest R genannt neben Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino,
Diisopropylamino, Dibutylamino, Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Butoxy
oder für zwei Reste R zusammen Methylendioxy und Äthylendioxy.
Für den Substituenten R ist besonders die 5- bzw. 6-Stellung,
beispielsweise 5- bzw. 6-Chlor-, -Dirnethylamino- oder -Methoxyisoindolenin,
bevorzugt, bei mehrfacher Substitution die f}~ t"T-r.
5^-Stellungen, wie beispielsweise 5,6-Methylenoxy- oder-Äthylendioxyisoindolenin.
_*_
509883/0947
ORIGINAL INSPECTED
- J - O.Z. 30 628
Alkylreste für R sind besonders Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl,
Butyl, see.-Butyl, Alkoxyrest.e, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy,
Phenylalkylreste Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl.
Reste für R , die einen substituierten Phenylring enthalten,
sind Methylphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl
und beispielsweise die entsprechenden Benzyl- und Phenyläthylreste. Mehrfach substituierte Reste sind beispielsweise
Dimethylphenyl, Dichlorphenyl, Dimethoxyphenyl, Diäthoxyphenyl,
Methylendioxyphenyl und Äthylendioxyphenyl.
Alkylreste für R sind entsprechend Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl,
Butyl, sec.-Butyl.
Alkylreste für R^ sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl, i-Propyl, sec.-Butyl.
^r5
Pur den Rest -A-N-^g sind beispielsweise zu nennen: Dirnethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Di-n-propylaminoäthyl, Diisopropylaminoäthyl, l-Methyl~2-dimethylaminoäthyl, 2-Dimethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Methyl-3-dimethylaminopropyl.
Pur den Rest -A-N-^g sind beispielsweise zu nennen: Dirnethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Di-n-propylaminoäthyl, Diisopropylaminoäthyl, l-Methyl~2-dimethylaminoäthyl, 2-Dimethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Methyl-3-dimethylaminopropyl.
Als gesättigte heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe, gebildet
von R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, kommen
insbesondere Pyrrolidin, Piperidin^ Morpholin oder Piperazin in Betracht. Substituierte Heterocyclen sind beispielsweise:
2,5-Dimethylpyrrolidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 3,»5-Dimethylmorpholin,
2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin,
4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-(ToIyI)-piperazine,
4-(Chlorphenyl)-piperazine, 4-(Methoxyphenyl)-piperazine
, 4-(Pyridyl-2)-piperazine, 4-(Trifluormethyl)-piperazine.
Ein- oder zweikernige carbocyclische oder heterocyclische aromatische
Ringsysteme als Reste für R^ sind beispielsweise Phenyl,
1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridyl, insbesondere Pyridyl-2- und
Pyridyl-4-reste, Puryl, insbesondere Puryl-2. Als hydrierte
Ringsysteme seien genannt Indanyl, insbesondere Indanyl-4 und
988 3/09
- ά - O.Z. 50 628
Indanyl-5, sowie Tetrahydronaphthyl, insbesondere 5,6,7>8-Tetrahydronaphthyl-1
und 5*6,7i8-Tetrahydronaphthyl-2.
Alkylreste als Substituenten für einen aromatischen Ring im Rest
R sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl,
Halogenatome sind Fluor, Brom, Chlor, Alkoxyreste, die gegebenenfalls weiter substituiert sind, beispielsweise Methoxy, A'thoxy,
Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, N,N-disubstituiertes
ß-Aminoäthoxy, wie ß-Dimethylaminoäthoxy, ß-Diäthylaminoäthoxy,
ß-Pyrrolidinoäthoxy, ß-Piperidinoäthoxy, Cycloalkyloxyreste
beispielsweise Cyclohexyloxy, Cyclopentoxy, Alkanoylreste
sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Alkanoylaminoreste sind
beispielsweise Acetylamino,~Propionylamino, als Dialkylaminoreste
sind beispielsweise Dimethylamine, Diäthylamino, Dipropylamino
zu nennen.
Mehrfach substituierte aromatische Reste sind beispielsweise Dirnethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Diäthoxyphenyl, Dipropoxyphenyl,
Methylendioxyphenyl, A'thylendioxyphenyl, Dichl or phenyl, Methylchlorphenyl,
Trimethylphenyl, Trimethoxyphenyl, Triäthoxyphenyl.
Von den für die einzelnen Reste angegebenen Bedeutungen sind als bevorzugt zu nennent
Für R Wasserstoff, Methoxy, Xthoxy, Dimethoxy, Diäthoxy, Methylendioxy,
Äthylendioxy,
für R1 Wasserstoff, Alkyl mit'1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brqm, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Ä'thyl, Propyl, Butyl, oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, A'thoxy, Propoxy,
Butoxy, substituiert sein kann,
für R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, i-Propyl, Propyl, Butyl, für R^ Wasserstoff und in dem Rest -A-N<^*6 für A Äthylen-1,2
und Propylen-1,2, wobei r5 und R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis
Kohlenstoffatomen oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom
Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin oder N-
Phenylpiperazin bedeuten,
509883/0347
- $ - o.z. 30 628
• 5" ·
für R Phenyl und Pyridyl, gegebenenfalls in der oben angegebenen
Weise substituiert.
Im einzelnen seien als besonders bevorzugte Reste genannt für R
Wasserstoff, Methoxy, Dimethoxy, Methylendioxy, für R1 Wasserstoff,
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, i-Propyl, sec.-Butyl und
als substituierte Phenylreste für R1 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Methoxyphenyl, für R2 insbesondere Wasserstoff und
Methyl.
Besonders zu nennende ein- und mehrfach substituierte Phenylreste für R sind: Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, n-Propoxyphenyl,
i-Propoxyphenyl, n-Butoxyphenyl, sec.-Butyloxyphenyl, n-Hexoxyphenyl,
Chlorphenyl, Pluorphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl,
Hydroxyphenyl, Acetylaminophenyl, Dirnethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl,
Diäthoxyphenyl, Triäthoxyphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl,
Dipropoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, Äthylendioxyphenyl, Chlormethylphenyl.
Die bevorzugten Saureadditionssalze sind die Hydrochloride, die
bevorzugten quartären Ammoniumsalze sind Methylhalogenide, wie
Methojodide, oder das Methosulfat.
Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn für R^ ein Wasserstoffatom
steht und je nach Art der weiteren Substitution, teilweise oder vollständig in einer zweiten tautomeren Form entsprechend der
Formel Ib vorliegen können.
Ib
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können
nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
609883/0947
- ά - ο.ζ. 30β28
•fc.
1. Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II
H-N-R4 TT r3
in der Br und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
einem Isoindolderivat oder einem seiner Salze der allgemeinen Formel III
III ,
Y-R7
in der R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R7 einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder -Y-R7 zusammen
bedeuten ein Halogenatom, insbesondere Chlor«
Als Salze sind, insbesondere wenn Y Sauerstoff bedeutet, die Tetrafluoroborate, Hexachloroantimonate oder Hexafluorophosphate
zweckmäßig, wenn Y Schwefel bedeutet, werden Alkylsulfate
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methosulfate,
Äthylsulfate oder Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrojodide,
bevorzugt.
Die Umsetzung des Amins der Formel II mit einem Isoindol der Formel III oder einem seiner Salze erfolgt zweckmäßig in
einem inerten organischen polaren Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von -10 bis l80°C.
Zweckmäßige organische Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, N,N-disubstituierte
Säureamide oder Nitrile niederer aliphatischer Carbonsäuren, Sulfoxide, wie Äthanol, Amylalkohol,
Äthylenglykolmonomethyläther, Toluol, N,N-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei höheren Temperaturen von 50 bis 1500C, indem die Umsetzung bei den Siedetemperaturen
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird. Es ist be-
-7-S09883/0947
- JT - O.Z. 30 628
sonders vorteilhaft, das Erhitzen in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise in Gegenwart von Stickstoff, durchzuführen.
Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Stunden beendet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Anwesenheit von
überschüssigem Amin der Formel III als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Wenn man ein Isoindol gemäß der Formel III in Form seines Salzes einsetzt, ist die Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel,
wie Äthanol oder Äthylenglykolmonomethyläther,
bei einer Temperatur zwischen 20 und 1300C besonders vorteilhaft.
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel III sind solche, bei denen Y Sauerstoff und R' Methyl oder Äthyl darstellt und von den Salzen die Salze der Tetrafluor
ob or säure .
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Isoindolderivate der
allgemeinen Formel III können beispielsweise für Y = Sauerstoff nach den von S. Petersen und E. Tietze, Liebigs Ann.
623 s 166 (1959) sowie R. Kreher und H. Hennige, Tetrahedron
Letters 1969, 4695, und die für Y = Schwefel nach den von
M. Lora-Tamayo und Mitarbeitern, Tetrahedron, Suppl. Nr. 8
(Peil 1), 303 (November I966) beschriebenen Methoden hergestellt
werden.
2. Durch Cyclodesulfurierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
-N' XS - R
in der R, R1, R2, R-5', R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
haben. Die Cyclisierung erfolgt in der Regel durch Erhitzen mit der 1- bis 4-fachen molaren Menge eines Quecksilbersalzes
als Cyclodesulfurierungsmittel. Das bevorzugte
-8-509883/0947
- fc - ο.ζ. 30 628
Cyclodesulfurierungsraittel ist Quecksilber(II)Chlorid. Es
können aber auch andere Quecksilber- oder Schwermetallsalze verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem
Temperaturbereich von 30 bis 2000C, vorzugsweise 80 bis 1500C,
in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe,
aromatische Kohlenwasserstoffe, N,N-disubstituierte Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäuren oder substituierte
Phosphorsäureamide, wie Chloroform, Benzol, N,N-Dimethylformamid,
Hexamethylphosphorsäuretriamid. Eine zweckmäßige Arbeitsweise ist das Erhitzen auf die Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels; die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 100 Stunden beendet.
Die als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel IV verwendeten S-Alkylisothioharnstoffe sind bekannt bzw. können nach
der von A. Mohsen und M. E. Omar, Pharmazie 2£, 552 (1972)
beschriebenen Methode hergestellt werden.
Durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel V
Z-R^ V ,
in der BP außer Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen
hat, Z ein Halogenatom, insbesondere Chlor, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester darstellt, mit einem Metallderivat
eines Isoindols der 'allgemeinen Formel VI
,2
VI ,
ίο h
in der R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Dabei wird bevorzugt die Isoindolverbindung der Formel VI als Alkali- oder Erdalkaliderivat, wie Lithium-, Natrium-,
Kalium- oder Magnesium-Verbindung, verwendet. Die Umsetzung, die der bekannten Alkylierung von Aminen entspricht, erfolgt
zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 bis 1000C, insbesondere bei der
S09883/0947
- 9 - CZ. ^o 62.8,
Ϊ30354
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Zweckmäßigerweise verwendete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatisohe
Ketone und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Aceton oder Benzol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise
Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung
von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung
derselben in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei der Reinigung spielt die Art des Anions des Salzes keine
Rolle, da es nur darauf ankommt, daß das Salz gut definiert
und leicht kristallisierbar sein sollte»
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich üblicher
Weise in ihre Additionssalze mit Säuren und in ihre quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze
können durch Umsetzung der freien Basen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel
verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Kohlenwasserstoffe ο Das gebildete Salz fällt,
gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der
freien Basen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder rascher unter gelindem
Erwärmen hergestellt werden«
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze
kommen beispielsweise die Salze von folgenden physiologisch verträglichen Säuren in Frage: Halogenwasserstoffsäuren,
insbesondere Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Trimethy!essigsäure,
Propionsäure oder Cyclopenty!propionsäure, mehrbasische. Säuren, wie z.B. Weinsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Ascorbinsäure, Sulfonsäuren,
wie MethansUlfonsäure, A'thansulfonsäure, Hydroxy-
-10-609883/0947
ORIGINAL INSPECTED
- 10 - 0.Z.50 628
äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalin-1- bzw. -2-sulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure
oder N-Cyclohexylsulfaminsäure, aromatische
Carbonsäuren, wie Benzoesäure, oder Säuren, deren Salze
gegebenenfalls eine verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirken, wie stark saure Ionenaustauscher, 4,4'-Diaminostilben-2,2f-disulfonsäure
oder 4,4'-Methylen~bis-(>hydroxy-2-naphthoesäure).
Auch Säuren, denen beispielsweise eine eigene, spezifisch pharmakologische Wirkung zukommt, wie z.B. Nikotinsäure, Theophyllin-7-essigsäure
oder Campher-10-sulfonsäure, und die die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen additiv oder potenzierend
verstärken können, sind als Salzbildner mit Vorteil pharmazeutisch nutzbar.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate
kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, beispielsweise die Chlor-, Brom-, Jodmethylate,
-äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Ä'thylsulfate,
die Benzolsulfonate oder Substitutionsprodukte dieser
Verbindungen nennen.
Die Isoindole der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze
und quaternären Ammoniumderivate weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben lokalanästhetischen
vor allem hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften, die je nach Art der weiteren Substitution auch von
einer positiv inotropen Wirkung am Herzen begleitet sein kann.
So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro bei Konzentrationen
zwischen 1 und 50 mg/Liter sich als wirksam bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktärzeit am isolierten
Meerschweinchenvorhof (G.S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. _1j 9°
(1946), in der Modifikation nach G.A. Alles und Ch. H. ElHs, J. Pharmacol. £4, 4l6 (1948)). Bei der Prüfung auf die Beeinflussung
der Kontraktionsamplitude (inotroper Effekt) im gleichen Test zeigt sich im gleichen Dosisbereich in Abhängigkeit
von der Substitution der erfindungsgemäßen Substanzen eine positiv inotrope Wirkung.
-11-
S09B83/0947
- Ii - O.ζ. 30 628
In der folgenden Tabelle wird die Wirkung erfindungsgemäßer Substanzen
mit der bekannter Antiarrhythmika verglichen. Der Vergleich der effektiven Dosen zeigt, daß bereits die Verbindung
des Beispiels 1 gegenüber den bekannten Substanzen mindestens äquieffektiv ist. Eine deutliche Steigerung der Wirksamkeit
tritt beispielsweise durch die Einführung mindestens eines Substituenten in m-Position des Phenylringes ein, so daß die therapeutische
Breite (Quotient aus negativ inotroper Wirkung/50 $iger Hemmung der maximalen Folgefrequenz) auf = 8 steigt.
-12-
608883/0947
OSh CO· CO»
β CO.·
VjJ
Substanz | maxiin Folgefr EK30/Ug |
ale equenz ml EK50 |
negativ Wii EK30/Ug |
lnotrope "kung ml EK50 |
therapeutische Breite Ouoticnt neg.inotr.Wirk. |
z. Folge frequenz f. 50 % |
1-(3-Methylphenylamino)- isolndolenin (Beispiel 15) |
2,0 | 6,4 | 52,0 | 62,0 | yuorienr mga f. 30 fo |
9,7 |
1-(3-Chlorphenylamlno)- isoindolenin (Beispiel 29) |
1,3 | 5,3 | 27,0 | 51,0 | 26,0 | |
1-(3,4-Methylendioxyphenyl- amino)-isoindolenin (Beispiel 23) |
4,3 | >10 | 76,0 | 97,0 | 20,8 | 9,7 |
1-(3,4-Dläthoxyphenylamino) isoindolenin (Beispiel 22) |
<l,0 | 6,0 | 29,0 | 52,0 | 17,7 | 8,7 |
1-(2,5-Dimethylphenylamino] isoindolenin (Beispiel 33) |
1,7 | 5,0 | 20,0 | 40,0 | >29 | 8,0 |
1-Phenylamino-isoindolenin (Beispiel 1) |
5,0 | 35,0 | >50 | ^>50 | 11,8 | ^>1,4 |
■Vergleichssubstanzen: | >10 | |||||
Chinidinsulfat | 12,0 | 54,0 | 35,0 | 60,0 | 1,1 | |
A jmalin | 5,0 | >50 | 14,0 | 36,0 | 2,9 | <0,7 |
Procainamld | 72,0 | >100 - | >400 | »100 | 2,8 | > 1 |
Lidocain | 6,2 | 32 | >100 | >>100 | >1,4 | 3,1 |
16,1 |
ro ι
EK: Effektive Konzentration für 30 bzw. 50 $ige Hemmung der maximalen Folgefrequenz.
cn
- 13 - O.ζ. ^u 628
In vivo haben sich die neuen Verbindungen als signifikant wirksam bei Ratten gegen durch Aconitin erzeugte, am EKG nachweisbare
Störungen und beim Meerschweinchen gegen die toxische Wirkung von g-S tr ophant in auf das Herz (A. Sekiya und E.M. Vaughan
Williams, Brit. J. Pharmacol. 21, 462 (I963)) bei Dosen zwischen
1 und 10 mg/kg i.v. erwiesen. Bei durch Aconitin provozierten Arrhythmien findet sich an Ratten auch bei p.o.-Applikation
eine gute Wirkung bei Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen somit nützliche Arzneimittel, insbesondere gegen Herzrhythmusstörungen dar, die
nicht nur bei intravenöser, sondern auch bei peroraler Applikation
hervorragend wirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch pharmazeutische
Zubereitungen mit insbesondere antiarrhytmischer Wirkung, die ein oder mehrere Isoindole der allgemeinen Formel I
oder Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate derselben
als Wirkstoff enthalten»
Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten
Applikationsart hergestellt werden. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung
in Mischung oder in sonstiger Assoziation mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen.
Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 100 mg einer
Verbindung der Formel I, 10 mg Traganth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.
Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise
zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, können in an sich bekannter
Weise formuliert werden, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff in einen üblichen
inerten Träger, eine Suspension oder ein Lösungsmittelmedium zusammen mit anderen Zusätzen, wie Dispergiermitteln, Netzmitteln,
Puffern und sonstigen Bestandteilen, einträgt.
• -14-
609883/09^7
- 14 - O.Z. JO 628
Eine zur intravenösen Verabreichung geeignete Lösung enthält beispielsweise
5 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I, eine zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Menge Natriumchlorid,
eine zur Einstellung des pH-Wertes notwendige Menge Puffer, 10 bis 20 Gewichtsprozent Äthanol, 15 bis 25 Gewichtsprozent
Propylenglykol und 55 bis 75 Gewichtsprozent zur Injektion geeignetes Wasser.
Die für eine parenterale oder orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können im allgemeinen 1 bis 90 Gewichtsprozent,
zweckmäßigerweise 3 bis 40 Gewichtsprozent, Wirkstoff in Verbindung mit einem inerten Träger enthalten. Zur Behandlung eines
erwachsenen Menschen, z.B. mit Reizbildungsstörungen des Herzens, beträgt jede Dosis des aktiven Bestandteiles einer Verbindung
der allgemeinen Formel I in der Regel etwa 0,01 bis 50 mg/kg.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.
24,9 g (0,1 Mol) 1-Äthoxy-isoindolenin-tetrafluoroborat werden
mit 125 ml absolutem Äthanol versetzt, 9*3 g (0,1 Mol) frisch
destilliertes Anilin zugegeben und unter Stickstoff 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom ausgefallenen Niederschlag
abgenutscht und das Filtrat portionsweise mit absolutem Äther versetzt, wobei weitere kristalline Fraktionen anfallen.
Man erhält insgesamt 24,3 g (81,5 % der Theorie) 1-Phenylaminoisoindolenin-tetrafluoroborat,
das nach Umkristallisation aus
Äthanol einen Schmelzpunkt von 2l6 bis 2190C hat.
Zur Überführung in die freie Base wird das Fluoroborat in Wasser eingetragen, mit 2n-Natronlauge bis zu einem pH von 9 versetzt,
mit Chloroform erschöpfend extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Die freie Base bleibt als öl zurück, das ohne weitere Reinigung in das Hydrochlorid überführt wird. Hierzu
wird der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, mit äthanolischem Chlorwasserstoff unter Eiskühlung bis zum pH 3 versetzt
und bis zur quantitativen Fällung absoluter Äther zugegeben. Der
-15-503883/0941
'niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhält.22,5 g (92 fo der Theorie) 1-Phenylamino-isoindolenin-■
hydrochloride das nach Umfällung aus Äthanol/Äther und Zusatz von Aktivkohle einen Schmelzpunkt von 224 Ms 226°C hat.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende
Verbindungen erhalten:
1-(5-Methoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 208,5 bis 210°C;
1-(4-Methoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2150Cj
l-(2-Äthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 251 bis 2550Cj
l-(5-Äthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 200 bis 201,50Cj
1-(4-Kthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 215 bis 2l4°Cj 1-(4-n-Propyloxyphenylamino)-is oindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 208 bis 209°Cj
l-(4-Isopropyl<?kyphenylamino) -isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 205,5 bis 2070C;
l~(4-n-Butyloxyphenylamino-(isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 209 bis 210,50Cj
l-(4-sek.-Butyloxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 194 bis 0
1-(4-n-Hexyloxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 175 bis 1750Cj
l-(4-Cyclohexyloxyphenylamino-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 224 bis 2250Cj
l-(4-Chlorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 240 bis 242°Cj
1-(4-Pluorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt > 2500Cj
1-(5-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 215 bis 215°Cj 1-(4-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 224 bis 22ö°Cj
-16-
- 16 - O.Z. 30
l-(4-Äthylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 214 bis 216,50Cj l-(2-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 233,5 bis 2350Cj
1-(2,4-Dimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 228 bis 2300Cj
1-(3 >4-Dime thoxyphenylamino)-Isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 223 bis 2250Cj
1-(3,5-Dimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 214 bis 2150Cj 1-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 202 bis 204°Cj l-(3>4-Methylendioxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 207 bis 208°Cj 1-(3 ,4-Dimethylphenylamino)-is oindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 232 bis 2340Cj
1-(3*5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 224 bis 226°Cj 1-(3>4,5-Trimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 129 bis 13O0Cj l-(4-Methoxybenzylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 199 bis 2020C.
Weitere Verbindungen sind beispielsweise:
l-(3-£thylphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-n-Propoxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3-Isopropoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-n-Butoxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(3-sek.-Butyloxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-n-Hexyloxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(3-Cyclohexyloxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(3,4-Di-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(3* 4-Diisopropoxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3,4-Di-n-butoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3-Äthoxy-4-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Methoxy-4-äthoxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(2,3,4-Trimethoxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3*5-Dimethoxy-4-äthoxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(3,5-Dimethoxy-4-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin.
609883/0947 ~17~
- 17 - ü.z. 30 62b
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird anstelle von Raumtemperatur die Reaktion während 8 Stunden bei 60°C durchgeführt.
Aus molaren Mengen 2-Methylanilin und 1-Äthoxy-isoindolenin-tetrafluoroborat
erhält man l-(2-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 2220C.
Nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
l-(3-Chlorphenylamino)-isoindolenin-hydrOchlorid,
Schmelzpunkt 202 bis 2050C;
l-(3-Chlor-4-methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt > 250°Cj
l-(2,3-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 2l8; bis 2200C;
1-(2,4-Dime thylphenylamino)-Is oindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 233 bis 2360Cj
l-(2,5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 221 bis 223°C;
l-(2,4,5-Trimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 237 bis 2390C;
l-(4-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat,
Schmelzpunkt 215 bis 2l8°C;
l-(4~Acetylaminophenylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat,
Schmelzpunkt 230 bis 232°C; l-(3-Pyridylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat,
Schmelzpunkt 214 bis 215°C; l-(4-Pyridylamino)~isoindolenin-tetrafluoroborat,
Schmelzpunkt 218 bis 2200Cj
1-(3* 4-Dichlorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt > 2900C;
1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 225 bis 227°C
Weitere Verbindungen sind beispielsweise:
1-(2-Methoxyphenylamino)-isoindolenin,
1-(2-Chlorphenylamino)-isoindolenin
-18-
- 18 - O.Z. »
l-(2-Trifluormethylphenylamino)-isoindolenin, 1- (3-Trif luormethylphenylami.no) -isoindolenln,
l-(4-Trifluormethylphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3-Bromphenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Dimethylaminophenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Acetylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Propionylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Ä'thoxycarbonylphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Cyanphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Cyanpheny!amino)-isoindolenin,
1-(2,3-Dimethoxypheny!amino)-isoindolenin,
l-(2-Äthoxy-5-methoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,J5-Diäthoxyphenylamino) -isoindolenin,
l-(2,3-Di-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(2,5-Dimethyl~4-n-butoxypheny!amino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(5i5-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(2-Methyl-4-methoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-3-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-4-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-6-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2,3j5-Trimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(1-N"aphthylamino)-isoindolenin,
l-(2-Naphthylamino)-isoindolenin,
l-(3-Bromphenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Dimethylaminophenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Acetylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Propionylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Ä'thoxycarbonylphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Cyanphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Cyanpheny!amino)-isoindolenin,
1-(2,3-Dimethoxypheny!amino)-isoindolenin,
l-(2-Äthoxy-5-methoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,J5-Diäthoxyphenylamino) -isoindolenin,
l-(2,3-Di-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(2,5-Dimethyl~4-n-butoxypheny!amino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(5i5-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(2-Methyl-4-methoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-3-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-4-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-6-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2,3j5-Trimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(1-N"aphthylamino)-isoindolenin,
l-(2-Naphthylamino)-isoindolenin,
1-(5i 6*It8-Tetrahydro-l-naphthylamino)-isoindolenin,
l-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylamino)-isoindolenin,
1-(4-Indanylamino)-isoindolenin,
1-(5-Indanylamino)-is oindolenin,
l-(2-Pyridylamino)-isoindolenin.
1-(5-Indanylamino)-is oindolenin,
l-(2-Pyridylamino)-isoindolenin.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von molaren Mengen Anilin mit l-Äthoxy-jJ-phenyl-isoindolenin-tetrafluoroborat
nach Umwandlung in die freie Base
-19-SÖ9883/Ö947
- 19 - ' o.z.'-o 6y8
und Umsetzung mit-äthanolischem Chlorwasserstoff 1-Phenylamino-3-phenyl-isoindolenin-hydrochrorid
vom Schmelzpunkt 216 bis 2200C.
Wie in Beispiel 4l beschrieben, erhält man aus Anilin und
1-Äthoxy-3-(4-methylphenyl)-isoindolenin-tetrafluoroborat l-Phenylamino-3-(4-methylphenyl)-isoindolenin-hydroehlorid,
Schmelzpunkt ^> 2400Ci
l~Äthoxy-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-· tetrafluoroborat l-Phenylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-hydrochlorid,
l~Äthoxy-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-· tetrafluoroborat l-Phenylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-hydrochlorid,
Schmelzpunkt >250°C;
l-Äthoxy-^j^-dimethyl-iosindolenin-tetrafluoroborat -
l-Äthoxy-^j^-dimethyl-iosindolenin-tetrafluoroborat -
l-Phenylamino-3,3-dimethyl-isoindolenin-tetrafluoroborat,
Schmelzpunkt 2120C (Zers.)
Weitere Verbindungen sind beispielsweise;
l-Phenylamino-3-(4-äthylphenyl)-isoindolenin,
1-Phenylamino-3-(4-hydroxyphenyl)-isoindolenin,
l-Phenylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoindolenin,
l-Phenylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-isoindolenin,
1-Phenylamino-3-(3* 4-methylendioxyphenyl)-isoindolenin,
l-Phenylamino-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-isoindolenin,
l-Phenylamino^-benzyl-isoindolenin, l-Phenylamino-3-methyl-isoindolenin,
l-Phenylamino-3-isopropyl-isoindolenin,
1-(3-Methylphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin,
1-(3-Chlorphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin, 1>
(^4-Diäthoxyphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin,
1-(3)4-Methylendioxyphenylamino)-3-phenyl-is oindolenin,
l-(2,5-Dimethylphenylamino)-3-phenylamino-isoindolenin,
l-Phenylamino~6-dimethylamino-isoindolenin,
l-Phenylamino-6-ehlor-isoindolenin,
l-Phenylamino-6-methoxy-isoindolenin,
l-Phenylamino-5iß-methylendioxy-isoindolenin,
1-(3-Methylphenylamino)-6-dimethylamino-isoindolenin,
1-(3-Methylphenylamino)-6-chlor-is oindolenin,
1-(3-Methylphenylamino)-6-methoxy-isoindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,
-20-
- 20 - O.Z.JO
l-(3-Methylphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,
l-(3-Chlorphenylamino)-6-dimethylamino-isoindolenin,
l-(3-Chlorphenylamino)-6-chlor-isoindoleninJ
l-(3-Chlorphenylamino)-6-methoxy-isoindolenin,
l-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,
l-(3-Chlorphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin, 1-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,
l-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,
l-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,
1-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-5j6-methylendioxy-isoindolenin,
1 - (3, 4-Methyl endi oxyphenylamino)-5i6-dime thoxy-is oindolenin,
!-(3*1)— Methylendioxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,
1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,
1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,
1-(2,5-Dimethylphenylamino)-5i6-dimethoxy-isoindolenin,
l-(2,5-Dimethylphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,
Aus einer Lösung des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Phenylaminoisoindolenins
in absolutem Äthanol erhält man durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Weinsäure bis zum pH 5 einen Niederschlag,
den man nach Stehen im Kühlschrank absaugt und aus heißem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Phenylamino-isoindolenin-tartrat
hat einen Schmelzpunkt von 104 bis 106°C.
Nach der in Beispiel 45 beschriebenen Methode können Salze von
beispielsweise 1-Phenylamino-isoindolenin hergestellt werden:
Succinat: Schmelzpunkt 129 bis 1320C;
Malat: Schmelzpunkt 137 bis 1390C; Tosylat: Schmelzpunkt 219 bis 2200Cj
Naphthalin-1-sulfonat: Schmelzpunkt 23Ο bis 2310C;
Naphthalin-2-sulfonat: Schmelzpunkt 239,5 bis 24l°C;
Campher-10-sulfonat: Schmelzpunkt 215 bis 2l6,5°C;
Theophyllin-7-acetat: Schmelzpunkt 197 bis 198,50C.
-21-
509883/0947
Claims (1)
- Patentansprüchein der R Wasserstoff, Halogen, Dialkylamino oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, wobei der Rest R bis zu viermal mit gleicher oder verschiedenen Bedeutungen vorhanden sein kann und bei zweifacher Substitution zwei Reste zusammen auch Methylendioxy und Ä'thylendioxy darstellen können,R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzhydryl, wobei ein vorhandener Phenylring durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl .oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mehrfach substituiert sein kann,R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder denR5
Rest -A-N^ r , wobei für A ein geradkettiger oder verzweig-R6ter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und R? und R° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R° bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und der durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Benzoylamln substituiert sein kann,R ein ein- oder zweikerniges carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Ringsystem, wobei im Falle eines zweikernigen Ringsystems ein Ring teilweise oder vollständig hydriert sein kann, und wobei der aromatische Ring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-22-509883/0947- 22 - O.Z. 30 623bis 6 Kohlenstoffatomen, nit Cycloalkyl veräthertes Hydroxy, Trifluormethyl, Alkanoylj oder Alkanoylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminö mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CN gegebenenfalls mehrfach oder durch Methylendioxy oder Ätbylendioxy substituiert sein kann, bedeuten, und deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.2. Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder den Rest fl vt^-R5 ,« r6 «wobei für A Äthylen-1,2 und Propylen-1,2 und für R-3 und R° Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigter heterocyclischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält und durch Methyl oderh.Phenyl substituiert sein kann, steht und R Phenyl oder Pyridyl., gegebenenfalls in der oben angegebenen Weise substituiert, bedeuten.3- l-(j5-Methylphenylamino)-isoindolenin.4. l-(3-Chlorphenylamino)-isoindolenin.5. l-(3*4-Methylendioxyphenylamino)-isoindolenin.6. l-(5,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin.7. l-(2,5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin.8. 1-Phenylamino-isoindolenin.9. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel IIH-N-R^ II ,-23-509883/0947O.Z. 30 628. 243034in der Pr und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Isoindolderiv.at oder einem seiner Salze der allgemeinen Formel: IIIIII; : ■ Y-R1 2
in der R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R? einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -Y-rT zusammen ein Halogenatombedeuten, umsetzt.10. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVIV ,in der R, R1, R2, R^, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Quecksilber- oder Schwermetallsalζ einer Cyclodesulfurierungsreaktion unterwirft..11.. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkaliderivat einer Verbindung der Formel VIVIin der R, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Ester der Formel Z - R^ , in der R? außer-24-509883/Ö9O- 24 - υ.Z. 30 628Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester darstellt, umsetzt.12. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung des Anspruchs 1 als Wirkstoff neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.BASF Aktiengesellschaft509883/0947
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742430354 DE2430354A1 (de) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
BE157568A BE830506A (fr) | 1974-06-25 | 1975-06-20 | Nouveaux 1-amino-isoindoles substitues, procede pour leur obtention etpreparation pharmaceutique |
SE7507178A SE7507178L (sv) | 1974-06-25 | 1975-06-23 | Substituerad l-aminoisoindol och forfarande for dess framstellning. |
FR7519707A FR2276044A1 (fr) | 1974-06-25 | 1975-06-24 | Nouveaux 1-amino-isoindoles substitues, procede pour leur obtention et preparations pharmaceutiques les contenant |
DK285375A DK285375A (da) | 1974-06-25 | 1975-06-24 | Fremgangsmade til fremstilling af substituerede 1-amino-isoindoler |
JP7702475A JPS51125071A (en) | 1974-06-25 | 1975-06-24 | Production of novel 11 aminoisoindole |
NL7507569A NL7507569A (nl) | 1974-06-25 | 1975-06-25 | Nieuwe gesubstitueerde 1-amino-isoindolen en werk- wijze ter bereiding daarvan. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742430354 DE2430354A1 (de) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2430354A1 true DE2430354A1 (de) | 1976-01-15 |
Family
ID=5918862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742430354 Pending DE2430354A1 (de) | 1974-06-25 | 1974-06-25 | Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51125071A (de) |
BE (1) | BE830506A (de) |
DE (1) | DE2430354A1 (de) |
DK (1) | DK285375A (de) |
FR (1) | FR2276044A1 (de) |
NL (1) | NL7507569A (de) |
SE (1) | SE7507178L (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8722708B2 (en) | 2005-06-14 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Inc. | Substituted isoindolines as aspartyl protease inhibitors |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002085855A1 (fr) | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Eisai Co., Ltd. | Derives de 2-iminopyrrolidine |
EP2444393A1 (de) | 2003-02-19 | 2012-04-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von zyklischen Benzamidinderivaten |
CN101277939A (zh) | 2005-09-09 | 2008-10-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 无环ikur抑制剂 |
-
1974
- 1974-06-25 DE DE19742430354 patent/DE2430354A1/de active Pending
-
1975
- 1975-06-20 BE BE157568A patent/BE830506A/xx unknown
- 1975-06-23 SE SE7507178A patent/SE7507178L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-24 DK DK285375A patent/DK285375A/da unknown
- 1975-06-24 JP JP7702475A patent/JPS51125071A/ja active Pending
- 1975-06-24 FR FR7519707A patent/FR2276044A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-06-25 NL NL7507569A patent/NL7507569A/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8722708B2 (en) | 2005-06-14 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Inc. | Substituted isoindolines as aspartyl protease inhibitors |
US9382242B2 (en) | 2005-06-14 | 2016-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparation and use of compounds as protease inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE830506A (fr) | 1975-12-22 |
SE7507178L (sv) | 1975-12-29 |
FR2276044A1 (fr) | 1976-01-23 |
DK285375A (da) | 1975-12-26 |
JPS51125071A (en) | 1976-11-01 |
NL7507569A (nl) | 1975-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD200371A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen | |
EP0047923A1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
DE3500251C2 (de) | Neue 8alpha-Acylaminoergoline | |
EP0163260A1 (de) | Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
DE2313227A1 (de) | Neue isoindolinderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE69014930T2 (de) | Aralkylamin-Verbindungen. | |
DE2430354A1 (de) | Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
CH558784A (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonaniliden. | |
EP0018360A1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung. | |
DE3305495A1 (de) | Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE2258318A1 (de) | Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
DE2848139A1 (de) | Disubstituierte piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
CH637107A5 (en) | Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
DE2106038C3 (de) | 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2833892C2 (de) | 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
CH620685A5 (de) | ||
DE2107892B2 (de) | Dibenzothiophenderivate und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DD151163A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen guanidinderivaten | |
DE2753878A1 (de) | Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2542791A1 (de) | N,n'-disubstituierte naphthylacetamidine | |
DE971002C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen | |
WO2001007404A1 (de) | Kristallmodifikation iii von n-(4-(5-dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid |