DE2430354A1

DE2430354A1 - Neue substituierte 1-amino-isoindole, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2430354A1
Application number: DE19742430354
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Kretzschmar; Hans-Joachim Dipl Chem Dr May; Wolfgang Dr Neumann
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1974-06-25
Filing date: 1974-06-25
Publication date: 1976-01-15
Also published as: BE830506A; SE7507178L; FR2276044A1; DK285375A; JPS51125071A; NL7507569A

Description

Unser Zeichen: O.Z. 30 628 D/L 67OO Ludwigshafen, 24. 6. 1974

Neue substituierte 1-Amino-isoindole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft 1-Amino-isoindole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

In der DT-OS 2 140 099 werden Isoindole und deren Säureadditionssalze beschrieben, die antibakterielle, ant!hypertensive und/ oder antiinflaminatorische Eigenschaften aufweisen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Isoindole der allgemeinen Formel I, ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren und ihre quartären Ammoniumderivate lokalanästhetische und insbesondere hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen.

,2

In der Formel I bedeuten:

Der Rest R Wasserstoff, Halogen, Dialkylamino oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, wobei der Rest R bis zu viermal mit gleicher oder verschiedenen Bedeutungen vorhanden sein kann und bei zweifacher Substitution zwei Reste R zusammen auch Methylendioxy und Ithylendioxy darstellen können, der Rest R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4^ Kohlenstoffatomen, hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzhydryl, wobei ein

685/73 -2-

S0 9883/0947

- £ - 0.2. 30 β2δ

•ι.

vorhandener Phenylring durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann,

der Rest R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
der Rest Br Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest __a__n^r5 ^ _{WQbel füp A ein ger}adkettiger oder

verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und r5 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R° bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder β-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und der durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Benzoylamin substituiert sein kann,

der Rest R ein ein- oder zweikerniges carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Ringsystem, wobei im Falle eines zweikernigen Ringsystems ein Ring teilweise oder vollständig hydriert sein kann und der aromatische Ring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring veräthertes Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkanoyl oder Alkanoylamino mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CN gegebenenfalls mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten oder durch Methylendioxy oder Sthylendioxy substituiert sein kann.

Im einzelnen seien für den Rest R genannt neben Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Butoxy oder für zwei Reste R zusammen Methylendioxy und Äthylendioxy.

Für den Substituenten R ist besonders die 5- bzw. 6-Stellung, beispielsweise 5- bzw. 6-Chlor-, -Dirnethylamino- oder -Methoxyisoindolenin, bevorzugt, bei mehrfacher Substitution die f}~ t"^T-^r. 5^-Stellungen, wie beispielsweise 5,6-Methylenoxy- oder-Äthylendioxyisoindolenin. _*_

509883/0947

ORIGINAL INSPECTED

- J - O.Z. 30 628

Alkylreste für R sind besonders Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, see.-Butyl, Alkoxyrest.e, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Phenylalkylreste Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl.

Reste für R , die einen substituierten Phenylring enthalten, sind Methylphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl und beispielsweise die entsprechenden Benzyl- und Phenyläthylreste. Mehrfach substituierte Reste sind beispielsweise Dimethylphenyl, Dichlorphenyl, Dimethoxyphenyl, Diäthoxyphenyl, Methylendioxyphenyl und Äthylendioxyphenyl.

Alkylreste für R sind entsprechend Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sec.-Butyl.

Alkylreste für R^ sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, i-Propyl, sec.-Butyl.

^r5
Pur den Rest -A-N-^g sind beispielsweise zu nennen: Dirnethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Di-n-propylaminoäthyl, Diisopropylaminoäthyl, l-Methyl~2-dimethylaminoäthyl, 2-Dimethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Methyl-3-dimethylaminopropyl.

Als gesättigte heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe, gebildet von R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, kommen insbesondere Pyrrolidin, Piperidin^ Morpholin oder Piperazin in Betracht. Substituierte Heterocyclen sind beispielsweise: 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 3,»5-Dimethylmorpholin, 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, 4-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperazin, 4-(ToIyI)-piperazine, 4-(Chlorphenyl)-piperazine, 4-(Methoxyphenyl)-piperazine , 4-(Pyridyl-2)-piperazine, 4-(Trifluormethyl)-piperazine.

Ein- oder zweikernige carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ringsysteme als Reste für R^ sind beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Pyridyl, insbesondere Pyridyl-2- und Pyridyl-4-reste, Puryl, insbesondere Puryl-2. Als hydrierte Ringsysteme seien genannt Indanyl, insbesondere Indanyl-4 und

988 3/09

- ά - O.Z. 50 628

Indanyl-5, sowie Tetrahydronaphthyl, insbesondere 5,6,7>8-Tetrahydronaphthyl-1 und 5*6,7i8-Tetrahydronaphthyl-2.

Alkylreste als Substituenten für einen aromatischen Ring im Rest R sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Halogenatome sind Fluor, Brom, Chlor, Alkoxyreste, die gegebenenfalls weiter substituiert sind, beispielsweise Methoxy, A'thoxy, Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, N,N-disubstituiertes ß-Aminoäthoxy, wie ß-Dimethylaminoäthoxy, ß-Diäthylaminoäthoxy, ß-Pyrrolidinoäthoxy, ß-Piperidinoäthoxy, Cycloalkyloxyreste beispielsweise Cyclohexyloxy, Cyclopentoxy, Alkanoylreste sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Alkanoylaminoreste sind beispielsweise Acetylamino,~Propionylamino, als Dialkylaminoreste sind beispielsweise Dimethylamine, Diäthylamino, Dipropylamino zu nennen.

Mehrfach substituierte aromatische Reste sind beispielsweise Dirnethylphenyl, Dimethoxyphenyl, Diäthoxyphenyl, Dipropoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, A'thylendioxyphenyl, Dichl or phenyl, Methylchlorphenyl, Trimethylphenyl, Trimethoxyphenyl, Triäthoxyphenyl.

Von den für die einzelnen Reste angegebenen Bedeutungen sind als bevorzugt zu nennent

Für R Wasserstoff, Methoxy, Xthoxy, Dimethoxy, Diäthoxy, Methylendioxy, Äthylendioxy,

für R¹ Wasserstoff, Alkyl mit'1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brqm, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ä'thyl, Propyl, Butyl, oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Butoxy, substituiert sein kann,

für R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, i-Propyl, Propyl, Butyl, für R^ Wasserstoff und in dem Rest -A-N<^*₆ für A Äthylen-1,2 und Propylen-1,2, wobei r5 und R⁶ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin oder N-

Phenylpiperazin bedeuten,

509883/0347

- $ - o.z. 30 628

• 5" ·

für R Phenyl und Pyridyl, gegebenenfalls in der oben angegebenen Weise substituiert.

Im einzelnen seien als besonders bevorzugte Reste genannt für R Wasserstoff, Methoxy, Dimethoxy, Methylendioxy, für R¹ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, i-Propyl, sec.-Butyl und als substituierte Phenylreste für R¹ 4-Methylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, für R² insbesondere Wasserstoff und Methyl.

Besonders zu nennende ein- und mehrfach substituierte Phenylreste für R sind: Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, n-Propoxyphenyl, i-Propoxyphenyl, n-Butoxyphenyl, sec.-Butyloxyphenyl, n-Hexoxyphenyl, Chlorphenyl, Pluorphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Hydroxyphenyl, Acetylaminophenyl, Dirnethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Diäthoxyphenyl, Triäthoxyphenyl, Dimethylphenyl, Trimethylphenyl, Dipropoxyphenyl, Methylendioxyphenyl, Äthylendioxyphenyl, Chlormethylphenyl.

Die bevorzugten Saureadditionssalze sind die Hydrochloride, die bevorzugten quartären Ammoniumsalze sind Methylhalogenide, wie Methojodide, oder das Methosulfat.

Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn für R^ ein Wasserstoffatom steht und je nach Art der weiteren Substitution, teilweise oder vollständig in einer zweiten tautomeren Form entsprechend der Formel Ib vorliegen können.

Ib

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

609883/0947

- ά - ο.ζ. 30β28

•fc.

1. Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II

H-N-R⁴ _TT r3

in der Br und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Isoindolderivat oder einem seiner Salze der allgemeinen Formel III

III ,

Y-R⁷

in der R, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R⁷ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder -Y-R⁷ zusammen bedeuten ein Halogenatom, insbesondere Chlor«

Als Salze sind, insbesondere wenn Y Sauerstoff bedeutet, die Tetrafluoroborate, Hexachloroantimonate oder Hexafluorophosphate zweckmäßig, wenn Y Schwefel bedeutet, werden Alkylsulfate mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methosulfate, Äthylsulfate oder Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrojodide, bevorzugt.

Die Umsetzung des Amins der Formel II mit einem Isoindol der Formel III oder einem seiner Salze erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen polaren Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von -10 bis l80°C.

Zweckmäßige organische Lösungsmittel sind niedere aliphatische Alkohole, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, N,N-disubstituierte Säureamide oder Nitrile niederer aliphatischer Carbonsäuren, Sulfoxide, wie Äthanol, Amylalkohol, Äthylenglykolmonomethyläther, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.

Bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei höheren Temperaturen von 50 bis 150⁰C, indem die Umsetzung bei den Siedetemperaturen des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird. Es ist be-

-7-S09883/0947

- JT - O.Z. 30 628

sonders vorteilhaft, das Erhitzen in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise in Gegenwart von Stickstoff, durchzuführen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Stunden beendet. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Anwesenheit von überschüssigem Amin der Formel III als Lösungsmittel durchgeführt werden.

Wenn man ein Isoindol gemäß der Formel III in Form seines Salzes einsetzt, ist die Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel, wie Äthanol oder Äthylenglykolmonomethyläther, bei einer Temperatur zwischen 20 und 130⁰C besonders vorteilhaft.

Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen

Formel III sind solche, bei denen Y Sauerstoff und R' Methyl oder Äthyl darstellt und von den Salzen die Salze der Tetrafluor ob or säure .

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Isoindolderivate der allgemeinen Formel III können beispielsweise für Y = Sauerstoff nach den von S. Petersen und E. Tietze, Liebigs Ann. 623 s 166 (1959) sowie R. Kreher und H. Hennige, Tetrahedron Letters 1969, 4695, und die für Y = Schwefel nach den von M. Lora-Tamayo und Mitarbeitern, Tetrahedron, Suppl. Nr. 8 (Peil 1), 303 (November I966) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

2. Durch Cyclodesulfurierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

-N' ^XS - R

in der R, R¹, R², R-⁵', R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Cyclisierung erfolgt in der Regel durch Erhitzen mit der 1- bis 4-fachen molaren Menge eines Quecksilbersalzes als Cyclodesulfurierungsmittel. Das bevorzugte

-8-509883/0947

- fc - ο.ζ. 30 628

Cyclodesulfurierungsraittel ist Quecksilber(II)Chlorid. Es können aber auch andere Quecksilber- oder Schwermetallsalze verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 30 bis 200⁰C, vorzugsweise 80 bis 150⁰C, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, N,N-disubstituierte Säureamide niederer aliphatischer Carbonsäuren oder substituierte Phosphorsäureamide, wie Chloroform, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Eine zweckmäßige Arbeitsweise ist das Erhitzen auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 100 Stunden beendet.

Die als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel IV verwendeten S-Alkylisothioharnstoffe sind bekannt bzw. können nach der von A. Mohsen und M. E. Omar, Pharmazie 2£, 552 (1972) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel V

Z-R^ V ,

in der BP außer Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen hat, Z ein Halogenatom, insbesondere Chlor, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester darstellt, mit einem Metallderivat eines Isoindols der 'allgemeinen Formel VI

,2

VI ,

ίο h

in der R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Dabei wird bevorzugt die Isoindolverbindung der Formel VI als Alkali- oder Erdalkaliderivat, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesium-Verbindung, verwendet. Die Umsetzung, die der bekannten Alkylierung von Aminen entspricht, erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 bis 100⁰C, insbesondere bei der

S09883/0947

- 9 - CZ. ^o 62.8,

Ϊ30354

Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Zweckmäßigerweise verwendete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatisohe Ketone und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Aceton oder Benzol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung derselben in alkalischem Medium, gereinigt werden. Bei der Reinigung spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, da es nur darauf ankommt, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich üblicher Weise in ihre Additionssalze mit Säuren und in ihre quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der freien Basen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Kohlenwasserstoffe ο Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der freien Basen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder rascher unter gelindem Erwärmen hergestellt werden«

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kommen beispielsweise die Salze von folgenden physiologisch verträglichen Säuren in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Trimethy!essigsäure, Propionsäure oder Cyclopenty!propionsäure, mehrbasische. Säuren, wie z.B. Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Ascorbinsäure, Sulfonsäuren, wie MethansUlfonsäure, A'thansulfonsäure, Hydroxy-

-10-609883/0947

ORIGINAL INSPECTED

- 10 - 0.Z.50 628

äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Benzolsulfonsäuren p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-1- bzw. -2-sulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure oder N-Cyclohexylsulfaminsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, oder Säuren, deren Salze gegebenenfalls eine verzögerte Wirkstofffreisetzung bewirken, wie stark saure Ionenaustauscher, 4,4'-Diaminostilben-2,2^f-disulfonsäure oder 4,4'-Methylen~bis-(>hydroxy-2-naphthoesäure). Auch Säuren, denen beispielsweise eine eigene, spezifisch pharmakologische Wirkung zukommt, wie z.B. Nikotinsäure, Theophyllin-7-essigsäure oder Campher-10-sulfonsäure, und die die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen additiv oder potenzierend verstärken können, sind als Salzbildner mit Vorteil pharmazeutisch nutzbar.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, beispielsweise die Chlor-, Brom-, Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Ä'thylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsprodukte dieser Verbindungen nennen.

Die Isoindole der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie besitzen neben lokalanästhetischen vor allem hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften, die je nach Art der weiteren Substitution auch von einer positiv inotropen Wirkung am Herzen begleitet sein kann.

So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro bei Konzentrationen zwischen 1 und 50 mg/Liter sich als wirksam bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktärzeit am isolierten Meerschweinchenvorhof (G.S. Dawes, Brit. J. Pharmacol. _1j 9° (1946), in der Modifikation nach G.A. Alles und Ch. H. ElHs, J. Pharmacol. £4, 4l6 (1948)). Bei der Prüfung auf die Beeinflussung der Kontraktionsamplitude (inotroper Effekt) im gleichen Test zeigt sich im gleichen Dosisbereich in Abhängigkeit von der Substitution der erfindungsgemäßen Substanzen eine positiv inotrope Wirkung.

-11-

S09B83/0947

- Ii - O.ζ. 30 628

In der folgenden Tabelle wird die Wirkung erfindungsgemäßer Substanzen mit der bekannter Antiarrhythmika verglichen. Der Vergleich der effektiven Dosen zeigt, daß bereits die Verbindung des Beispiels 1 gegenüber den bekannten Substanzen mindestens äquieffektiv ist. Eine deutliche Steigerung der Wirksamkeit tritt beispielsweise durch die Einführung mindestens eines Substituenten in m-Position des Phenylringes ein, so daß die therapeutische Breite (Quotient aus negativ inotroper Wirkung/50 $iger Hemmung der maximalen Folgefrequenz) auf = 8 steigt.

-12-

608883/0947

OSh CO· CO»

β CO.·

VjJ

Substanz	maxiin Folgefr ^EK30_/Ug	ale equenz ml ^EK50	negativ Wii ^EK30_/Ug	lnotrope "kung ml ^EK50	therapeutische Breite Ouoticnt neg.inotr.Wirk.	z. Folge frequenz f. 50 %
1-(3-Methylphenylamino)- isolndolenin (Beispiel 15)	2,0	6,4	52,0	62,0	yuorienr _mga f. 30 fo	9,7
1-(3-Chlorphenylamlno)- isoindolenin (Beispiel 29)	1,3	5,3	27,0	51,0	26,0
1-(3,4-Methylendioxyphenyl- amino)-isoindolenin (Beispiel 23)	4,3	>10	76,0	97,0	20,8	9,7
1-(3,4-Dläthoxyphenylamino) isoindolenin (Beispiel 22)	<l,0	6,0	29,0	52,0	17,7	8,7
1-(2,5-Dimethylphenylamino] isoindolenin (Beispiel 33)	1,7	5,0	20,0	40,0	>29	8,0
1-Phenylamino-isoindolenin (Beispiel 1)	5,0	35,0	>50	^>50	11,8	^>1,4
■Vergleichssubstanzen:					>10
Chinidinsulfat	12,0	54,0	35,0	60,0		1,1
A jmalin	5,0	>50	14,0	36,0	2,9	<0,7
Procainamld	72,0	>100 -	>400	»100	2,8	> 1
Lidocain	6,2	32	>100	>>100	>1,4	3,1
16,1

ro ι

EK: Effektive Konzentration für 30 bzw. 50 $ige Hemmung der maximalen Folgefrequenz.

cn

- 13 - O.ζ. ^u 628

In vivo haben sich die neuen Verbindungen als signifikant wirksam bei Ratten gegen durch Aconitin erzeugte, am EKG nachweisbare Störungen und beim Meerschweinchen gegen die toxische Wirkung von g-S tr ophant in auf das Herz (A. Sekiya und E.M. Vaughan Williams, Brit. J. Pharmacol. 21, 462 (I963)) bei Dosen zwischen 1 und 10 mg/kg i.v. erwiesen. Bei durch Aconitin provozierten Arrhythmien findet sich an Ratten auch bei p.o.-Applikation eine gute Wirkung bei Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen somit nützliche Arzneimittel, insbesondere gegen Herzrhythmusstörungen dar, die nicht nur bei intravenöser, sondern auch bei peroraler Applikation hervorragend wirksam sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch pharmazeutische Zubereitungen mit insbesondere antiarrhytmischer Wirkung, die ein oder mehrere Isoindole der allgemeinen Formel I oder Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate derselben als Wirkstoff enthalten»

Derartige pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart hergestellt werden. Sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung in Mischung oder in sonstiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und den üblichen pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen.

Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 100 mg einer Verbindung der Formel I, 10 mg Traganth, 147,5 mg Lactose, 25 mg Maisstärke, 15 mg Talkum und 2,5 mg Magnesiumstearat.

Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, können in an sich bekannter Weise formuliert werden, indem man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff in einen üblichen inerten Träger, eine Suspension oder ein Lösungsmittelmedium zusammen mit anderen Zusätzen, wie Dispergiermitteln, Netzmitteln, Puffern und sonstigen Bestandteilen, einträgt.

• -14-

609883/09^7

- 14 - O.Z. JO 628

Eine zur intravenösen Verabreichung geeignete Lösung enthält beispielsweise 5 Gewichtsprozent einer Verbindung der Formel I, eine zur Bildung einer isotonischen Lösung erforderlichen Menge Natriumchlorid, eine zur Einstellung des pH-Wertes notwendige Menge Puffer, 10 bis 20 Gewichtsprozent Äthanol, 15 bis 25 Gewichtsprozent Propylenglykol und 55 bis 75 Gewichtsprozent zur Injektion geeignetes Wasser.

Die für eine parenterale oder orale Verabreichung geeigneten Zubereitungen können im allgemeinen 1 bis 90 Gewichtsprozent, zweckmäßigerweise 3 bis 40 Gewichtsprozent, Wirkstoff in Verbindung mit einem inerten Träger enthalten. Zur Behandlung eines erwachsenen Menschen, z.B. mit Reizbildungsstörungen des Herzens, beträgt jede Dosis des aktiven Bestandteiles einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Regel etwa 0,01 bis 50 mg/kg.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

24,9 g (0,1 Mol) 1-Äthoxy-isoindolenin-tetrafluoroborat werden mit 125 ml absolutem Äthanol versetzt, 9*3 g (0,1 Mol) frisch destilliertes Anilin zugegeben und unter Stickstoff 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vom ausgefallenen Niederschlag abgenutscht und das Filtrat portionsweise mit absolutem Äther versetzt, wobei weitere kristalline Fraktionen anfallen. Man erhält insgesamt 24,3 g (81,5 % der Theorie) 1-Phenylaminoisoindolenin-tetrafluoroborat, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 2l6 bis 219⁰C hat.

Zur Überführung in die freie Base wird das Fluoroborat in Wasser eingetragen, mit 2n-Natronlauge bis zu einem pH von 9 versetzt, mit Chloroform erschöpfend extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die freie Base bleibt als öl zurück, das ohne weitere Reinigung in das Hydrochlorid überführt wird. Hierzu wird der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, mit äthanolischem Chlorwasserstoff unter Eiskühlung bis zum pH 3 versetzt und bis zur quantitativen Fällung absoluter Äther zugegeben. Der

-15-503883/0941

'niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.

Man erhält.22,5 g (92 fo der Theorie) 1-Phenylamino-isoindolenin-■ hydrochloride das nach Umfällung aus Äthanol/Äther und Zusatz von Aktivkohle einen Schmelzpunkt von 224 Ms 226°C hat.

Beispiele 2 bis

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten:

1-(5-Methoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 208,5 bis 210°C; 1-(4-Methoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 215⁰Cj l-(2-Äthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 251 bis 255⁰Cj l-(5-Äthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 200 bis 201,5⁰Cj 1-(4-Kthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 2l4°Cj 1-(4-n-Propyloxyphenylamino)-is oindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 208 bis 209°Cj

l-(4-Isopropyl<?kyphenylamino) -isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 205,5 bis 207⁰C; l~(4-n-Butyloxyphenylamino-(isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 209 bis 210,5⁰Cj

l-(4-sek.-Butyloxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 194 bis ⁰ 1-(4-n-Hexyloxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 175 bis 175⁰Cj

l-(4-Cyclohexyloxyphenylamino-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 224 bis 225⁰Cj l-(4-Chlorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 240 bis 242°Cj 1-(4-Pluorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt > 250⁰Cj 1-(5-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 215 bis 215°Cj 1-(4-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 224 bis 22ö°Cj

-16-

- 16 - O.Z. 30

l-(4-Äthylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 214 bis 216,5⁰Cj l-(2-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 233,5 bis 235⁰Cj 1-(2,4-Dimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 228 bis 230⁰Cj 1-(3 >4-Dime thoxyphenylamino)-Isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 223 bis 225⁰Cj 1-(3,5-Dimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 214 bis 215⁰Cj 1-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 202 bis 204°Cj l-(3>4-Methylendioxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 207 bis 208°Cj 1-(3 ,4-Dimethylphenylamino)-is oindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 232 bis 234⁰Cj 1-(3*5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 224 bis 226°Cj 1-(3>4,5-Trimethoxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 129 bis 13O⁰Cj l-(4-Methoxybenzylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 199 bis 202⁰C.

Weitere Verbindungen sind beispielsweise:

l-(3-£thylphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-n-Propoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Isopropoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-n-Butoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-sek.-Butyloxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-n-Hexyloxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3-Cyclohexyloxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3,4-Di-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3* 4-Diisopropoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3,4-Di-n-butoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Äthoxy-4-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Methoxy-4-äthoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,3,4-Trimethoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(3*5-Dimethoxy-4-äthoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(3,5-Dimethoxy-4-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin.

609883/0947 ~¹⁷~

- 17 - ü.z. 30 62b

Beispiel

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird anstelle von Raumtemperatur die Reaktion während 8 Stunden bei 60°C durchgeführt. Aus molaren Mengen 2-Methylanilin und 1-Äthoxy-isoindolenin-tetrafluoroborat erhält man l-(2-Methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 bis 222⁰C.

Beispiele 28 bis

Nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-(3-Chlorphenylamino)-isoindolenin-hydrOchlorid, Schmelzpunkt 202 bis 205⁰C;

l-(3-Chlor-4-methylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt > 250°Cj

l-(2,3-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2l8^; bis 220⁰C; 1-(2,4-Dime thylphenylamino)-Is oindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 233 bis 236⁰Cj l-(2,5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 221 bis 223°C;

l-(2,4,5-Trimethylphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 237 bis 239⁰C; l-(4-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat, Schmelzpunkt 215 bis 2l8°C;

l-(4~Acetylaminophenylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat,

Schmelzpunkt 230 bis 232°C; l-(3-Pyridylamino)-isoindolenin-tetrafluoroborat, Schmelzpunkt 214 bis 215°C; l-(4-Pyridylamino)~isoindolenin-tetrafluoroborat, Schmelzpunkt 218 bis 220⁰Cj 1-(3* 4-Dichlorphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid, Schmelzpunkt > 290⁰C;

1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 225 bis 227°C

Weitere Verbindungen sind beispielsweise:

1-(2-Methoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2-Chlorphenylamino)-isoindolenin

-18-

- 18 - O.Z. »

l-(2-Trifluormethylphenylamino)-isoindolenin, 1- (3-Trif luormethylphenylami.no) -isoindolenln, l-(4-Trifluormethylphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Hydroxyphenylamino)-isoindolenin,
l-(3-Bromphenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Dimethylaminophenylamino)-isoindolenin,
l-(4-Acetylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Propionylphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Ä'thoxycarbonylphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Cyanphenylamino)-isoindolenin,
1-(4-Cyanpheny!amino)-isoindolenin,
1-(2,3-Dimethoxypheny!amino)-isoindolenin,
l-(2-Äthoxy-5-methoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,J5-Diäthoxyphenylamino) -isoindolenin,
l-(2,3-Di-n-propoxyphenylamino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(2,5-Dimethyl~4-n-butoxypheny!amino)-isoindolenin, 1-(2,6-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(5i5-Dichlorphenylamino)-isoindolenin,
l-(2-Methyl-4-methoxyphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-3-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-4-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(3-Methyl-5-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2-Methyl-6-chlorphenylamino)-isoindolenin, l-(2,3j5-Trimethylphenylamino)-isoindolenin,
1-(1-N"aphthylamino)-isoindolenin,
l-(2-Naphthylamino)-isoindolenin,

1-(5i 6*It8-Tetrahydro-l-naphthylamino)-isoindolenin, l-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylamino)-isoindolenin, 1-(4-Indanylamino)-isoindolenin,
1-(5-Indanylamino)-is oindolenin,
l-(2-Pyridylamino)-isoindolenin.

Beispiel 41

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man durch Umsetzung von molaren Mengen Anilin mit l-Äthoxy-jJ-phenyl-isoindolenin-tetrafluoroborat nach Umwandlung in die freie Base

-19-SÖ9883/Ö947

- 19 - ' o.z.'-o 6y8

und Umsetzung mit-äthanolischem Chlorwasserstoff 1-Phenylamino-3-phenyl-isoindolenin-hydrochrorid vom Schmelzpunkt 216 bis 220⁰C.

Beispiele 42 bis 44

Wie in Beispiel 4l beschrieben, erhält man aus Anilin und 1-Äthoxy-3-(4-methylphenyl)-isoindolenin-tetrafluoroborat l-Phenylamino-3-(4-methylphenyl)-isoindolenin-hydroehlorid, Schmelzpunkt ^> 240⁰Ci
l~Äthoxy-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-· tetrafluoroborat l-Phenylamino-3-(4-chlorphenyl)-isoindolenin-hydrochlorid,

Schmelzpunkt >250°C;
l-Äthoxy-^j^-dimethyl-iosindolenin-tetrafluoroborat -

l-Phenylamino-3,3-dimethyl-isoindolenin-tetrafluoroborat,

Schmelzpunkt 212⁰C (Zers.)

Weitere Verbindungen sind beispielsweise;

l-Phenylamino-3-(4-äthylphenyl)-isoindolenin, 1-Phenylamino-3-(4-hydroxyphenyl)-isoindolenin, l-Phenylamino-3-(4-methoxyphenyl)-isoindolenin, l-Phenylamino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-isoindolenin, 1-Phenylamino-3-(3* 4-methylendioxyphenyl)-isoindolenin, l-Phenylamino-3-(3-chlor-4-methylphenyl)-isoindolenin, l-Phenylamino^-benzyl-isoindolenin, l-Phenylamino-3-methyl-isoindolenin, l-Phenylamino-3-isopropyl-isoindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin, 1-(3-Chlorphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin, 1> (^4-Diäthoxyphenylamino)-3-phenyl-isoindolenin, 1-(3)4-Methylendioxyphenylamino)-3-phenyl-is oindolenin, l-(2,5-Dimethylphenylamino)-3-phenylamino-isoindolenin, l-Phenylamino~6-dimethylamino-isoindolenin, l-Phenylamino-6-ehlor-isoindolenin, l-Phenylamino-6-methoxy-isoindolenin, l-Phenylamino-5iß-methylendioxy-isoindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-6-dimethylamino-isoindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-6-chlor-is oindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-6-methoxy-isoindolenin, 1-(3-Methylphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,

-20-

- 20 - O.Z.JO

l-(3-Methylphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin, l-(3-Chlorphenylamino)-6-dimethylamino-isoindolenin, l-(3-Chlorphenylamino)-6-chlor-isoindolenin_J l-(3-Chlorphenylamino)-6-methoxy-isoindolenin, l-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin, l-(3-Chlorphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin, 1-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,

l-(3,4-Dimethoxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,

l-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin,

1-(3,4-Diäthoxyphenylamino)-5j6-methylendioxy-isoindolenin, 1 - (3, 4-Methyl endi oxyphenylamino)-5i6-dime thoxy-is oindolenin, !-(3*¹)— Methylendioxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin, 1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-5,6-dimethoxy-isoindolenin, 1-(3,4-Äthylendioxyphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,

1-(2,5-Dimethylphenylamino)-5i6-dimethoxy-isoindolenin,

l-(2,5-Dimethylphenylamino)-5,6-methylendioxy-isoindolenin,

Beispiel 45

Aus einer Lösung des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Phenylaminoisoindolenins in absolutem Äthanol erhält man durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Weinsäure bis zum pH 5 einen Niederschlag, den man nach Stehen im Kühlschrank absaugt und aus heißem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Phenylamino-isoindolenin-tartrat hat einen Schmelzpunkt von 104 bis 106°C.

Beispiele 46 bis

Nach der in Beispiel 45 beschriebenen Methode können Salze von beispielsweise 1-Phenylamino-isoindolenin hergestellt werden:

Succinat: Schmelzpunkt 129 bis 132⁰C; Malat: Schmelzpunkt 137 bis 139⁰C; Tosylat: Schmelzpunkt 219 bis 220⁰Cj Naphthalin-1-sulfonat: Schmelzpunkt 23Ο bis 231⁰C; Naphthalin-2-sulfonat: Schmelzpunkt 239,5 bis 24l°C; Campher-10-sulfonat: Schmelzpunkt 215 bis 2l6,5°C; Theophyllin-7-acetat: Schmelzpunkt 197 bis 198,5⁰C.

-21-

509883/0947

Claims

Patentansprüche

in der R Wasserstoff, Halogen, Dialkylamino oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, wobei der Rest R bis zu viermal mit gleicher oder verschiedenen Bedeutungen vorhanden sein kann und bei zweifacher Substitution zwei Reste zusammen auch Methylendioxy und Ä'thylendioxy darstellen können,

R¹ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzhydryl, wobei ein vorhandener Phenylring durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl .oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mehrfach substituiert sein kann,

R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den

R⁵
Rest -A-N^ _r , wobei für A ein geradkettiger oder verzweig-

R⁶

ter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und R? und R° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R^ und R° bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und der durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Benzoylamln substituiert sein kann,

R ein ein- oder zweikerniges carbocyclisches oder heterocyclisches aromatisches Ringsystem, wobei im Falle eines zweikernigen Ringsystems ein Ring teilweise oder vollständig hydriert sein kann, und wobei der aromatische Ring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1

-22-

509883/0947

- 22 - O.Z. 30 623

bis 6 Kohlenstoffatomen, nit Cycloalkyl veräthertes Hydroxy, Trifluormethyl, Alkanoylj oder Alkanoylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminö mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, CN gegebenenfalls mehrfach oder durch Methylendioxy oder Ätbylendioxy substituiert sein kann, bedeuten, und deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate.

2. Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl, das ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder den Rest _fl vt^-R5 ,

« ^r6 «

wobei für A Äthylen-1,2 und Propylen-1,2 und für R-³ und R° Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigter heterocyclischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält und durch Methyl oder

h.

Phenyl substituiert sein kann, steht und R Phenyl oder Pyridyl., gegebenenfalls in der oben angegebenen Weise substituiert, bedeuten.

3- l-(j5-Methylphenylamino)-isoindolenin.

4. l-(3-Chlorphenylamino)-isoindolenin.

5. l-(3*4-Methylendioxyphenylamino)-isoindolenin.

6. l-(5,4-Diäthoxyphenylamino)-isoindolenin.

7. l-(2,5-Dimethylphenylamino)-isoindolenin.

8. 1-Phenylamino-isoindolenin.

9. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

H-N-R^ II ,

-23-

509883/0947

O.Z. 30 628

. 243034

in der Pr und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Isoindolderiv.at oder einem seiner Salze der allgemeinen Formel: III

III

; ^: ■ Y-R

1 2
in der R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R? einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -Y-rT zusammen ein Halogenatombedeuten, umsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

IV ,

in der R, R¹, R², R^, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Quecksilber- oder Schwermetallsalζ einer Cyclodesulfurierungsreaktion unterwirft.

.11.. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkali- oder Erdalkaliderivat einer Verbindung der Formel VI

VI

in der R, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Ester der Formel Z - R^ , in der R? außer

-24-509883/Ö9O

- 24 - υ.Z. 30 628

Wasserstoff die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester darstellt, umsetzt.

12. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung des Anspruchs 1 als Wirkstoff neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

BASF Aktiengesellschaft

509883/0947