CH620685A5

CH620685A5 -

Info

Publication number: CH620685A5
Application number: CH930679A
Authority: CH
Inventors: Eike Dr Poetsch; Juergen Dr Uhl; Dieter Dr Marx; Wighard Dr Strehlow; Helmut Dr Mueller-Calgan; Giuliano Prof Dr Dolce
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1979-10-16
Publication date: 1980-12-15
Also published as: ES443692A1; IL48665A0; US4232016A; GB1480559A; FR2294708B1; FR2294708A1; DK583775A; LU74049A1; IE42383B1; CH618433A5; DD122382A5; CA1100960A; ATA968875A; IL48665A; NL7514861A; IT7948446A0; AU8760075A; CS188984B2; AT353794B; JPS5188985A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Fluor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I

worm

R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen xs oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen,

R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 F, Cl, Broder NO2

bedeuten, und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze.

20 Ähnliche Verbindungen, die in der 3-Stellung nicht durch ein Fluoratom substituiert sind, sind bekannt. Z. B. das l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on (Diazepam) und das 3-Chlordiazepam.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbin-2s düngen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Es wurde gefunden, dass diese Substanzen bei guter Ver-30 träglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Vor allem zeigen sie zentral depressive Wirkungen. Im einzelnen treten insbesondere muskelrelaxierende, antikonvulsive und anxiolytische Wirkungen auf. Die muskel-35 relaxierende Wirkung lässt sich z. B. nachweisen an Ratten im Muskelrelaxations-Paartest [Methode vgl. H. Müller-Calgan et al., beschrieben in H. P. Zippel (Ed.), Memory and Transfer of Information, Plenum Press (New York— London), Seiten 97—100 (1973)] unter Verwendung eines 40 Versuchsplans von A. Ribbentrop und W. Schaumann [Arzneimittelforschung, Band 15, Seiten 863-868 (1965)]. Die antikonvulsive Wirkung lässt sich z. B. gegenüber krampfauslösenden und tödlichen Pentylentetrazol-Dosen an Ratten zeigen. Weiter treten narkosepotenzierende Eigenschaften 45 auf, die z. B. an Mäusen oder Ratten in Anlehnung an die Methode von Janssen et al. (Journal of Médicinal and Pharma-ceutical Chemistry, Band 1,1959, Seiten 281-297) nachgewiesen werden können, sowie auch narkoseverlängernde Wirkungen. Weiterhin wirken die Substanzen auf Spontan-50 aktivität und Drohverhalten von Rhesusaffen tranquillierend [Methode vgl. H. Müller-Calgan, Activ. nerv. sup. (Praha), Band 16, Seiten 62-64 (1974)].

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Die Substanzen zeichnen sich ferner im Vergleich zu den analogen bekannten 3-Chlor-Verbindungen wie 3-Chlor-diazepam durch geringere Solvolyse-Empfindlichkeit und erhöhte Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aus.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können daher als 60 Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise können sie durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen umgewandelt werden, die ihrerseits wertvolle pharmakologische, z. B. tranquillierende Eigenes Schäften haben, wie z. B. das 3-Hydroxy-diazepam (Tema-zepam).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch un-

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bedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R'

jD

-NR - CO- CÏÏF- E

^«N-E

1.

(II)

wonn eine Gruppe E

die andere Gruppe E

X

Hai bedeuten und R1, R2 und R3 cyclisiert.

H,

X,

OH, verestertes OH oder Hai, Cl, Br oder J

die angegebene Bedeutung haben,

In eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H)

kann durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-, fluorierte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe eingeführt und/oder es kann eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Ganz allgemein bedeutet der Rest A vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.

Falls in den Verbindungen der Formel II die beiden Gruppen E vorkommen und die am N-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist die am C-Atom stehende Gruppe E vorzugsweise Hai, insbesondere Br, oder reaktionsfähig Verestertes OH (wie oben angegeben). Falls die am C-Atom stehende Gruppe E H bedeutet, dann ist die am N-Atom stehende Gruppe E vorzugsweise OH oder reaktionsfähig verestertes OH (wie oben angegeben), z. B. Arylsulfonyloxy.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Bei der Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann Wasser, ein Alkohol oder eine Säure abgespaltet werden. Dementsprechend erfolgt die Cyclisierung vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base, mitunter jedoch auch bereits durch Erhitzen in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als De-hydratisierungsmittel eignen sich beispielsweise anorganische oder organische Säurehalogenide wie p-Toluolsulfochlorid oderPOCb, ferner Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbo-diimid, als Basen sind z. B. Alkalimetallhydroxide wie NaOH, tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en und ähnliche bistertiäre bicyclische Basen, weiterhin 2-Methylimidazol oder Essigsäure geeignet. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Butanol, Äther wie Diäthyläther oder.THF, Amide wie DMF, Sulfoxide wie DMSO, halo-genierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol.

Auch ein Überschuss des Cyclisierungsmittels kann als Lösungsmittel dienen, z. B. Pyridin.

Die Cyclisierung wird zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa — 50 und +150° vorgenommen.

Gewünschtenfalls kann man in eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) mittels bekannter Alkylierungs-methoden einen anderen Rest R1 einführen. Als Alkylierungs-mittel eignen sich beispielsweise die entsprechenden Halogenide der Formel R1-Hal wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, 2,2,2-Trifluor-äthylchlorid, -bromid oder -jodid oder Cyclopropylmethyl-chlorid, -bromid oder -jodid, sowie die entsprechenden s Sulfate oder Sulfonate wie Dimethylsulfat oder p-Toluol-sulfonsäuremethylester. Man setzt zweckmässig eine Base hinzu, beispielsweise ein Alkalimetallalkoholat wie Natrium-methylat oder -äthylat, Kalium-tert.-butylat, ein Alkalimetallhydrid wie Natrium- oder Lithiumhydrid, ein Alkali-metallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkali-metallamid wie Lithium-, Natrium oder Kaliumamid oder eine Organometallverbindung wie Butyl- oder Phenyllithium oder Phenylmagnesiumbromid. Als Lösungsmittel für die Alkylierung eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe is wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthyläther,

Diglyme oder THF, Amide wie DMF, HMPT, Dimethyl-acetamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Alkylierung gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 100, vorzugsweise zwischen 20 und 80°.

20 Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2 Hydroxyäthansulfonsäure, Benzosulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat, in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetrie-45 Zentrum. Sie können daher bei ihrer Synthese als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form erhalten werden. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Anti-50 poden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Race-mat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Trägermaterialien für die Chromatographie, z. B. Polyester, Polyamide, modifizierte Cellulosen, oder s5 optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im 60 Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, buccale oder parenterale Applikation geeignet sind 65 und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kap25

30

35

40

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sein, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen wie Konservierungs-, Stabili-sierungs- und/oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt sein. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 1 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Aufarbeitung»: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther trennt ab, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kiesel-s gel und/oder durch Kristallisation.

Beispiel 1

Man gibt 2,1g p-Toluolsulfochlorid zu einer Lösung von 3,21 g 2-(N-Methyl-fluoracetamido)-5-chIor-benzophenon-i° oxim (erhältlich aus 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon-oxim und Fluoracetylchlorid) in 30 ml Pyridin und erwärmt 1 Stunde auf 80°. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

15 Beispiel 2

Man versetzt eine Lösung von 4,75 g O-p-Toluolsulfonyl-2-(N-methyl-fluoracetamido)-5-chlor-benzophenon-oximin 20 ml DMSO mit 1,25 g l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en und rührt bei 5-10 ° eine Stunde lang. Man giesst auf Eis, arbeitet 20 wie üblich auf und erhält 3-Fluor-diazepam, F. 152—154°.

B

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandeln mit einem alkylierenden Mittel eine Alkyl-oder fluorierte Alkylgruppe mit jeweils 1-4 C-Atomen oder eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4—8 C-Atomen einführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Fluorbenzodiazepinen der allgemeinen Formel I

CO

worin

R1 H, Alkyl oder fluoriertes Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4—8 C-Atomen,

R2 Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und R3 F, CI, Br oder NO2 bedeuten,

und von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R'

JK

NR -CO-CHF-E

"Nî-N-E

L

(II)

wonn eine Gruppe E

die andere Gruppe E

X

Hai bedeuten und R1, R2 und R3 cyclisiert.

H,

X,

OH, verestertes OH oder Hai, Cl, Broder J

die angegebene Bedeutung haben,
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.