DE2642331A1 - Basisch substituierte pyridincarboxamide - Google Patents

Basisch substituierte pyridincarboxamide

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DE2642331A1 DE19762642331 DE2642331A DE2642331A1 DE 2642331 A1 DE2642331 A1 DE 2642331A1 DE 19762642331 DE19762642331 DE 19762642331 DE 2642331 A DE2642331 A DE 2642331A DE 2642331 A1 DE2642331 A1 DE 2642331A1
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Angelo Dr Storni
Armin Dr Zuest
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Description

CIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basol
Case 4-10105/+
Deutschland
Basisch substituierte Pyridincarboxamide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basisch substituierte Pyridincarboxamide, Verfahren zu ihre?: Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, weiche die neuen Verbindungen enthalten, sowie deren Anwendung,
Die erfindungsgemässeu basisch substituierten Pyridincarboxamide entsprechen der allgemeinen Formel I,
CO - NH - (CH0) - CH N - R0 (I)
in welcher
R-, Niederalkyl bedeutet und -OR., sich in Nachbarstellung zur Carboxaraidgruppe befindet,
R-2 Niederalkyl oder einen mit einem der al s A genannten dreiwertigen Reste und dem dazwischen befindlichen Stickstoffatom zu einem 6-Ririg
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verbundenen Aethylenrest,
A. einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der höchstens einen einzigen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern in sich schliesst und höchstens 7 Kohlenstoffatomen aufweist und dessen beide Bindungsstellen durch (3-m) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder, falls R2 ein Aethylenrest ist, den 1-Propanyl-3-ylidenrest bedeutet, wenn m 1 ist, bzw. den 1,2,4-Butantriylrest bedeutet, wenn m Null ist, und einer der Faktoren m und η Null und der andere 1 ist, und der Ring B gewiinschtenfalls weiter substituiert sein kann. Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze .
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält Niederalkyl R-, und R„ bis 7 und vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Fentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, und vorzugsweise Propyl, Butyl oder Isobutyl, als R-, insbesondere Aethyl und vor allem Methyl, als R? insbesondere Methyl und vor allem Aethylo A ist ein zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1- oder 2-Methyltrimethylen, Tetramethylen und vor allem Trimethylen oder, falls rn 1 ist, Propylen und vor allem Aethyleno Weiter ist A ein zweiwertiger gesättigter cycloaliphatischei: Rest, bei-
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spielsweise 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen oder, falls m 1 ist, 1,2-Cyclopentylen oder insbesondere 1,2-Cyclohexylen, oder ein entsprechender cycloaliphatisch-aliphatischer Rest wie 1,2-Cyclopentylen-l-methylen-, oder insbesondere 1,2-C37clohexylen~l-icethylen. 3ei Vorliegen eines Aetliylenrestes R^ ist der zugehörige l-Propanyl-3-ylidenrest vorzugsweise in seiner 1-Stellung an das Ringstickstoffatorn, oder der zugehörige 1,2,4-Butantriylrest vorzugsweise in seiner 4-Stellung an das Ringstickstoffatom und in seiner 1-Stellung an die in der Formel I angegebene CH-Gruppe gebunden, d.h. ein entsprechender an die Amidgruppe gebundener basischer Rest ist insbesondere ein (3-Chinuclidinyl)- oder ein [(2-Chinuclidinyl)-methyl]-rest.
Der Ring B ist gewUnschtenfalls beispielsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, bzw» Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy bzw«, Methylthio oder Aethylthio, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfinyl, Aethylsulfinyl, bzw« Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl, Nitro, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Amino, wie Amino, Mono- oder Diniederalkylamino oder Polymethylenimino, z.B. Methylamino, Aethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino bzw. Dime thylamino, Diäthylamino bzw. 1-Pyrrolidinyl oder Piperidino oder Morpholino, weiter Sulfamoyl und mono- oder disubstituiertes Sulfamoyl, wie Mono- oder Diniederalkylsulfa-
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moyl, z.B. Methylsulfamoyl, Aethylsulfamoyl, Dimethylsulfamoyl oder Diä'thylsulfamoyl, oder Cyano S-ubstituiert. wobei Niederalkyl, vor allem Methyl,oder Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, auch mehrfach, insbesondere zweifach, oder zusätzlich zu einem der weiteren obengenannten Substituenten vorkommen kann.
Die neuen basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So antagonisieren sie die Brechwirkung des Apomorphins am Hund in Dosen ab ca. 0.05 mg/kg per os oder subcutan, und antagonisieren ebenfalls die Amphetamin-Stereotypie und die Apomorphin-Stereotypie an der Ratte in Dosen ab ca. 5 mg/kg per os. Die antagonistische Wirkung gegenüber der Amphetamin-Stereotypie wurde nach der von J. Del Rio und J.A. Fuentes, Eur.J. Pharmac. J5, 73-78 (1969) beschriebenen Methode bestimmt, wobei jedoch einzig die Hemmung der Leck-Reaktion als Mass der antagonistischen Wirkung verwendet wurde. Die antagonistische Wirkung gegenüber dem durch Apomorphin induzierten stereotypen Verhalten wurde gemäss P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.A.L. Schellekens und F. Lenaerts, Arzneimittel-Forsch. Γ7, 841 (1966) ermittelt, welche Methode insofern modifiziert wurde, als allein die Hemmung des durch Apomorphin induzierten Kauens als Mass für die antagonistische Wirkung diente. Weiter steigern die basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel I in Dosen ab ca. 25 mg/kg p.o. an der Ratte den endogenen Gehalt an Homovanillinsäure und 3,4-
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Dihydroxyphenylessigsäure im Corpus striatutn der Ratte, was auf eine Erhöhung des Dopaminumsatzes schliessen lässt, vgl. G.F. Murphy et al., Brit. J. Pharmacol. 2l(3, 107-115 (1969), N.E. Anden et al. Life Sei. 2, 448-458 (1963), D.F. Sharman in Methods of Neurοchemistry, R. Fried, ed.,p. Ill; New-York: Dekker 1971. Die basisch substituierten Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel I zeichnen sich auch durch einen raschen Wirkungseintritt aus und können als AntiemieticajPsychosomatica und Antipsychotica, z.B. zur Behandlung von Denkstörungen, die sich z.B. in Wahnideen manifestieren, und von psychomotoriseher Erregung verschiedener Genese Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft insbesondere Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel I, in denen R., Niederalkyl, vor allem Methyl, R2 Niederalkyl, vor allem Aethyl, und A Trimethylen bedeutet, m und η die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, jedoch vorzugsweise m Null und η 1 und zugleich A Trimethylen bedeutet, und der Ring B nur durch-0-R, oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, vor allem Chlor, durch Niederalkyl, z.B. Mofchyl, Niederalkoxy, z.B..Mathoxy oder Aethoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, ITiederalkylsulfinyl oder Nlederall-ylsulfonyl, z.B. Methylsulf inyl, Aethylsulfinyl bzw. Methyl sulfonyl oder Aethyl.-sulfonyl, oder ferner durch Diniederalkylamiiio, z.B. Dimethylamine, oder Cyano, substituiert ist, und deren Additionssalze
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mit Säuren, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
In erster Linie betrifft die Erfindung Pyridincarbox- ■
amide der allgemeinen Formel I, in denen R, Methyl, R„ Niederalkyl, vor allem Aethyl, A Trimethylen, m Null und η 1 bedeutet
und der Ring B nur durch 0-R-, substituiert oder durch Chlor,
Methyl oder Methoxy vorzugsweise zweifach und vor allem einfach
weiter substituiert ist, insbesondere entsprechende Picolinamide
und vor allem Nicotinamide, wie das N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-methoxypicolinamid, das N--[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl] -3-methoxy-6-methylpicolinamid, das N- [ (l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl] -4-methoxynicotinamid, das N- [ (1-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-tnethoxy-6-chlornicotinaini'd und vor allem das N-[ (1-Aeth37l-2-pyrrolidinyl)-methyl] -2,6-dimethoxynicotinamid und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
erfindungsgemäss hergestellt» indem man
a) eine Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II,
CO - OH (II)
in welcher R1 Niederalkyl bedeutet, 0-R1 sich in Nachbarste llung zur Carboxylgruppe befindet, und der Ring B gew'ünschtenfalls weiter substituiert sein kann, oder ein reaktions-.fähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel III,
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/A\ Λ
H2N -(CH2)n - CH N-R2 (IH)
(CH2O
in welcher R2, A, m und η die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen fraktionellen Derivat einer solchen umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
B'-jj- CO-NH- (GH2)n - CH ^S - R2 (IV)
<CH2>m
in welcher
X stets in NachbarStellung zur Carboxamidgruppe steht und Halogen ab Atomnummer 17 oder Hydroxy bedeutet,
und R2» A, m und η die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ring B gewUnschtenfalls weiter substituiert sein kann, falls X Halogen ist, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols umsetzt oder, falls X Hydroxy ist, durch eine Niederalkylgruppe veräthert,
und gewUnschtenfalls die erhaltene Verbindung, sofern sie als Substituent des Ringes B Chlor oder Brom enthält, zur entsprechenden Verbindung mit Wasserstoff in
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entsprechender Stellung reduziert oder mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols oder Niederalkanthiols umsetzt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer Säure Überführt.
Zur Durchführung des Verfahrens a) setzt man . beispielsweise eine Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserentziehenden Kondensationsmittels, wie z.B. eines Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimide wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, eines Derivates des 3- oder 5-wertigen Phosphors wie z.B. Triphenylphosphit,Tetraä"thylpyrophosphit, 4-Methyl-2-chlor-l,3,2-dioxaphosphorinan bzw„ Phosphorpentoxid, oder eines Siliciumhalogenide wie Siliciumtetrachlorid oder Trichlorphenylsilan, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen,vorzugsweise Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, oder besonders bei Verwendung von Phosphorpentoxid auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen bis ca. 1600C, um.
Als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren niedere Alkylester, wie die Aethylester und
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insbesondere die Methylester in Betracht, die beim Erwärmen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, vorzugsweise auf mindestens die Siedetemperatur des entsprechenden Niederalkanols und höchstens ca. 1800C, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie z.B. Toluol oder Xylol und/oder eines Ueberschusses an der Verbindung der allgemeinen Formel III substituierte Pyridincarboxamide der allgemeinen Formel I liefern. Unter im wesentlichen denselben oder eher milderen Reaktionsbedingungen lassen sich aktivierte Ester, wie Z0Bo die durch Umsetzung von Pyridicarbonsäuren der allgemeinen Formel I mit Chloracetonitril in Gegenwart von säurebindendeη Mitteln erhältlichen Cyanmethylester oder die p-Nitrophenylester, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzen. Weiter eignen sich als reaktionsfähige funktioneile Derivate von Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel I z.B. deren Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride wie Halogenide, insbesondere Chloride ,und Anhydride mit Kohlensäure halbe stern wie die, z.B. aus den Carbonsäuren durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-niederalkylestern in Gegenwart von Basen erhältlichen, Anhydride mit Niederalkoxyameisensäuren. Diese funktioneilen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines
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sMurebindeneη Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triethylamin, N-Aethyldiisopropylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Ueberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder eines Ueberschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III, in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dinxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kommen 2.3. deren, durch Umsetzung der Carbonsäure;-: mit Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol oder mit I5I1-SuIfonyldi-imidazol erhältiche 1-Imidazolide und deren Isothiocyanate in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel T-I-C, vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie 2«, B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ae thy !methyl keton, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden.
Ferner kommen als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II auch gewisse Enolester in Betracht, insbesondere die durch Umsetzung der Pyridincarbonsäuren mit N-Aethyl-5-phenyIisoxa·- zolium-3r-sulfonat [vgl« R.BoWoodward et al», J0Am0Chem.Soco 83, 1010 (1961)] erhältlichen Enolester des N-Aethyl-3-oxo-3~ (m-sulfobenzoyl)-propionaraids c
Als reaktionsfähige funktionella Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen beispielsweise entsprechende Isocyanate und Isoth:toc3^anate (vglo
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-Hr-
Deutsche Offenlegungsschrift = DOS 2„327„414),sowie Phosphorsäure tr iami de (vgl„ DOS 2.162.917) in Betracht, die mit Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II,in inerten organischen Lösungsmitteln,wie z.B„ Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol,bei erhöhten Temperaturen bis ca. 1500C bzw. Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt werden können» Weiter seien die Umsetzungsprodukte von Phosphortrichlorid und der doppeltmolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III genannt (vgl. DOS 2,327.193), die in Pyridin gebildet und vorzugsweise in situ bei Siedetemperatur mit Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II umgesetzt werden, sowie N-Sulfenylderivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III wie die N-(2-Pyridinsulfenyl)-derivate (vgl. DOS 2.452.405), die vorzugsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III mit organischen Disulfiden wie Di-(2-pyridyl)-disulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Pyridin gebildet und in situ in Gegenwart von Verbindungen des dreiwertigem Phosphors, wie Tripheny!phosphin, bei Raumtemperatur mit Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.
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Als weitere reaktionsfähige funktioneile Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ferner die durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilyl-derivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilylderivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewlinschten Amide entstehen.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher ein Halogen X sich vorzugsweise in 2- oder 4-Stellung befindet, mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols, insbesondere mit einem Alkalimetallniederalkoxid, wie Natrium- oder Kalium-äthoxid oder insbesondere -methoxid,wird vorzugsweise im entsprechenden Niederalkanol bei Temperaturen zwischen ca. 0 und lOO°C bzw. der Siedetemperatur des Niederalkanols, falls diese unter 1OO°C liegt, durchgeführt. Man kann aber als Lösungsmittel auch ein anderes inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ν,Ν,Ν',Ν',Ν",Ν"· Hexamethy!phosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol verwenden.
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Die Veretherung einer Hydroxygruppe X, die sich
vorzugsweise in der 3-Stellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IV befindet, kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. So kann man den Ausgangsstoff z.B. mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-nbutan, umsetzen. Ein solches Reagens "wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls substituierten, z.B. Halogen, wie Chlor,enthaltenden aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisch.es, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man einen Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umwandeln. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, sub-
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stituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkylfluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trif luormethansulfonsäureinethylester, werden üblicherweise in. Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B. Halogen-, wie Chlor-substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Aethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete !Condensationsmittel, wie Alkalimetallniederalkoxide, wie Natriumniethoxid, weiter Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) oder in aprotischen Lösungsmitteln z.B. auch Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid , oder organischen Basen ^. wie vorzugsweise sterische gehinderte Triniederalkylamine, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin -üblicherweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkyIestern- an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen
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von etwa -20° C bis etwa 50° C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmosphäre gearbeitet wird.
Die Umwandlung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel IV mit einer Hydroxygruppe,vorzugsweise in 3-Stellung, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch durch Behandeln mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer starken organischen SuIfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxids, z.B. Dimethylsulfoxid, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoanieisensäure-t'riäthylester, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Aethanol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in denen X eine Hydroxygruppe -bedeutet, mit:
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Triniederalkyl-oxoniumsalzen, sowie Diniederalkoxycarbeniumsalzen oder Diniederalkylhaloniumsalzen, worin Halonium insbesondere Bromonium ist, insbesondere entsprechenden Salzen mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie den entsprechenden Tetrafluorboraten, Hexafluorphosphaten, Hexafluorantimonaten oder Hexachlorantimonaten umsetzt. Solche Reagentien sind z.B. Trimothyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder DimethyIbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether oder einem, halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Trxniederalkylamins, z.B. Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Veretherung der Hydroxygruppe in einem
Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV kann auch durch Behandeln mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyl-triazenverbindung bewirkt werden,wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen tiber ein
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Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. .Kiederalkylphenyl, wie 4-MeChylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Me.thylphenyl)-l-inethyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Aethern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittel. gemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet
Die Umsetzung von erhaltenen Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel I, die im Ring B ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom aufweisen, mit Metallverbindungen von Niederalkanolen oder Niederalkanthiolen erfolgt analog dem vorgenannten Verfahren b) und gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang wie dieses, d.h. man kann gewlinschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, die zu-' sätzlich zum Halogen X noch ein zweites, reaktionsfähiges Halogen als Substituent des Ringes B enthält, auch direkt mit der doppeltmolaren Menge einer Metaliverbindung eines Niederalkanols umsetzen«
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Die Reduktion von erhaltenen Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel I, die im Ring B ein Halogen aufweisen, zum Ersatz dieses Halogens durch Wasserstoff kann Z0B0 in üblicher Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, oder eines Schwermetallkatalysators , wie Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Normaldruck oder massig erhöhten Temperaturen . und/oder Drlicken durchgeführt werden.
Von den Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel Il und ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, wie auch von den Verbindungen der allgemeinen Formel III und ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten sind einige Vertreter bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar. Zu PyridincarbonsSuren der allgemeinen Formel II und geeigneten Derivaten, wie den Niederalkylestern, in denen der Ring B durch Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiert ist, gelangt man vorzugsweise durch Oxidation der entsprechenden, durch Nieder alkylthio sub si. tuierten Verbindungen, z.B. mittels m-ChlorbenzopersMure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform. Die Ausgangsstoffe der
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allgemeinen Formel IV können analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, dotu analog zum Verfahren a) aus zum Teil bekannten, durch X und gegebenenfalls zusätzlich substituierten Pyridincarbonsäuren oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten und Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten hergestellt werden,.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a) und b) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den.Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, was für die Verbindungen der allgemeinen Formel III stets zutrifft, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.
Vorzugsweise verwendet man für die
Durchfuhrung der erf indungsgemä'ssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die" zu-den eingangs besonders erwähnten
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Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säurcadditionssalzc oder gegebenenfalls auch als Hydrate der. letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.Bο mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern, Andererseits können die nach dem erfindungemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganisehen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als SaIzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel tel sind z.B. Aethylacctat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthy!keton, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren.
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Anionen bei den in Frage kommend en Dosierungen nicht .toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Kydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, l?ein säure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racernatgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter T-Jeise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. .
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden zerlegen, bei-
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spielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung dar auf diese Weise erhaltene Salze, ζ,1B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Dlastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können-Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Forinen von Weinsäure, Di-o-TolujKLwe in säure , Aepfelsäure, Mandelsäure, Cainpbersulfonsäure oder Chinasäure» Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen-Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht- Die Dosierung hängt von der ApplikaCionsweise,. öqt Spezies, dem Alter und von eiern individuellen Zustand ab, Die täglichen Dosen eier freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 mg/kg und 25 rug/kg für Wfirmbluir.-er, Geeignete Doseneinheitsfonnen, wie Dsragecs, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-100 mg eines erfind·..]agegemässan Wirkstoffes.
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Doseneinheitsfonnen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5-50% einer Verbindung der r.llgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfb'rmigen Träger st offen, j wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit,· Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen,. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsrnittelgeuischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.
ORIGINAL INSPECTED
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Als weitere orale Doseneinheitcformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder ■Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit: (Na5S9Or) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly'athylenglykolen, gelbst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder s}7nthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly*äthylengl3rkole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise
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0,2-5%, gegebenenfalls susammen m5_t geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees~, Suppositorien und Ampullen näher er läutern j ohne den Umfang der Erfindung zu beschränken^
a) 500,0 g N-r(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methylJ-3-methox3^- picolinamid-hydrochlorid werden mit 500 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiums tear at und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid EU und presst die Mischung zu 10r000 Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoff gehalt, die gewUnschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 25,0 g N- ί (l-Aethyl-2-pyrrolidinyl) -methyl J- 2,6-ditnetboxynicotinamid —hydrochlorid werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Losung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aettrylcellulose und 6 g Stearin in ca· 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III granuliert» Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb Ill-IIIa geschlagen«
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Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiums tear at vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 185 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.
c) ' 100,0 g N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid und 1900 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzene Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 100 mg Wirkstoff.
d) Eine Lösung von 10,0 g N-[(l-Aethyl~2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-methoxy-6-methylpicolinamid und Salzsäure bis zum pH-Wert 7,4 in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisierte Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff als 1%-ige Lösung. Als Wirkstoff können auch 10 g N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] -4-methoxynicotinaniid verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erl/äutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der1 Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in CoIsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
6,7 g (0,04 Mol) 4-Methoxynicotinsäure-methylester (Smp. 82-83°, WCJ. Ross, J.Chem.Soc. 1966, 1816) werden mit 7,18 g (0,06 Mol) 1-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin in 50 ml Xylol gelöst und 6 Stunden derart erhitzt, dass eine langsame Destillation erfolgt. Dabei werden ca. 15 ml Destillat vom Kp. 60-80 aufgefangen. Dann wird das Gemisch im Hochvakuum bei 50-60 vollständig eingedampft und der erhaltene Ölige Rückstand an 200 g basischem Kieselgel chromatographiert. Mit Benzol-Methanol-(99:1) als Eluiermittel wird das reine N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-4-methoxynicotinamid als OeI erhalten. ·
Dünnschichtchromatogramm: (Silicagel) im System Aceton-Aethylacetat-konz.Ammoniak = 50:50:6: R,- = 0,65.
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Beispiel 2
10,5 g (0,063 Mol) S-Methoxypicolinsäure-methylester werden mit 17,6 g (0,137 Mol) 1-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin unter Stickstoff 6 Stunden auf 80 erhitzt. Die überschüssige Base wird im Hochvakuum bei 50 abdestilliert und der Ölige Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit 12 ml 6-n. 'äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand durch Anreiben mit Aether kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol-Aethylacetat umkristallisiert, wobei man rohes N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-methoxypicolinamid-hydrochlorid erhält. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingedampft, mit 2-n. Natronlauge und Methylenchlorid die freie Base als Lösung zurückgewonnen, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und an 60 g Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform-Methanol (98:2) chromatographiert. Die so erhaltene Base wird wiederum mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses aus Aether umkristallisiert. Die vereinigten rohen Hydrochloride werden aus Isopropanol-Aethylacetat umkristallisiert und ergeben reines N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyll-3-methoxypicolinamid-hydrochlorid vom Smp. 162-163 .
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Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wird aus 3,62 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-6-methylpicolinsäure-methylester und 3,59 g (0s03 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin reines N-[(1-Aethyl-2-pyrrolidinyl) -methyl] ^-methoxy-ö-methyl-picolinamid nach ebenfalls analoger Chromatographie als OeI erhalten. Dünnschichtchromatogramm: (Silicagel) im System Aceton-Aethylacetat-konz. Ammoniak = 70:30:6, Rf = 0,45-0,50.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 3-Methoxy-6-methylpicolinsäure-methylester wird wie folgt hergestellt:
a) 30,6 g (0,2 Mol) 3-Hydroxy-6-methylpicolinsaure (Smp. 238°, vgl.T. Urbanski, J. Chem.Soc. 1947, 132-134) werden langsam und unter Kühlung mit Eiswasser in eine Suspension von 11,5 g (0,48 Mol) Natriumhydrid in 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend im Verlaufe von 40 Minuten auf 70 erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach erfolgter Abkühlung auf 35-40° werden 59,0 g (0,42 Mol) Methyljodid, gelöst in 50 ml Benzol, innerhalb 2 Stunden zugetropft. Nach beendigter Zu-
o * gäbe wird das Gemisch 5 Stunden auf 70 erwärmt und auf 500 ml Eis-Wässer-Gemisch ausgegossen. Die wässrige Lösung wird mit wenig 2-n. Salzsäure und Phosphatpuffer auf pH 7 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und 6 mal mit je 400 ml Aethyl-
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acetat ausgezogen. Die Aethylacetatauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aether-Pentan kristallisiert und ergibt den reinen 3~Methoxy-6-methylpicolinsäuremethylester vom Smp. 55-57 .
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Beispiel 4
19,7 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethoxynicotinsäuremethylester werden mit 64,Og (0,5 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin 6 Stunden auf 90° erhitzt. Dann wird die überschüssige Base im Wasserstrahlvakuum bei 50-60° aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird an 250 g basischem Silicagel mit Benzol, das 0,5 % Methanol enthält, chromatographiert. Nach Kristallisation der einheitlichen Fraktionen aus Pentan erhält man das N-[(l-Aethyl-2-(pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid vom Smp. 76-77°.
Der als Ausgangsstoff ■ benötigte 2,6-Dimethoxynicotinsäure-methylester wird wie folgt hergestellt: a) 19,1 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlornicotinsäure [Guthzeit und Laska, J.pr.Ch. 5_8 [2], 425 (1898)] werden in 250 ml Methanol suspendiert ,und unter Rühren mit Eiskühlung wird. Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wird es im Vakuum zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum bei 40° getrocknet. Das braune kristalline Produkt wird aus Aether-Pentan umkristallisiert, wobei man den 2,6-Dichlornicotinsäure-methylester vom Smp. 53-54° erhält.
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b) 31,0 g (0,15 Mol) 2,6-Dichlornicotinsäuremethylester werden in 100 ml Methanol gelöst und im Verlaufe von 15 Minuten wird eine Lösung von 6,90 g (0,30 Mol) Natrium in 150 ml abs. Methanol bei 20-40° zugetropft.. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann im Vakuum zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird von ungelösten Anteilen abfiltriert, im Vakuum eingeengt und die erhaltene Kristallmasse im Hochvakuum destilliert (Kp = 85-95°/O,OOl Torr). Das erhaltene kristalline Destillat wird aus Petroläther-Pentan umkristallisiert und ergibt den reinen 2, 6-Dimethoxynicütinsa'uremethy!ester vom Smp. 52-54°
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Beispiel 5
8,35 g (0,050 Mol) 3-Methoxy-isonicotinsäuremethylester [hergestellt nach L. Novacek, U. Palat, M. Celadnik und E. Matuskova, Ceskoslov. Farm. 11, 76-79 (1962); CA. 5_7, 15067 h (1962) J werden zusammen mit 13,3 g (0,104 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin unter Rühren 6 Stunden auf 80° erwärmt. Anschliessend wird im Vakuum von 0,10 Torr das Überschüssige 1-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bis zur sclwaeh kongosauren Reaktion versetzt. Durch ZufUgen von Aether wird dann das N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl) methyl J-S-methoxy-isonicotinamid-hydrochlorid ausgefällt, das nach dreimaliger Umkristallisation aus Aceton-Aether bei 132-135° schmilzt.
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Beispiel 6
5,02 g (0,025 Mol) rohes 2-MethQxy-6-chlornicotinoylchlorid werden in 75 ml abs. Chloroform gelöst und innerhalb 30 Minuten bei 25-30° zu einer Lösung von 7,7 g (0,06 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin in 75 ml abs- Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° gerührt, abgekühlt und mit 10 ml 5-n. äthanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Benzol aufgekocht und filtriert. Die Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und die zurückbleibende rohe Base an basischein Silicagel mit Benzol, das 0,5 % Methanol enthält, chromatographiert. Das reine N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methosy-ö-chlornicotinamid wird als OeI erhalten.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Methoxy-6-chlornicotino3'-lchlorid wird wie folgt hergestellt:
a) Zu einer Lösung von 312, g (0,15 Mol) 2,6-Dichlornicntinsäure—methylester in 100 ml Methanol wird eine Uatriuinmethoxid" lösung aus 3,46 g (0,15 Mol) Natrium und 150 aal abs. Methanol innerhalb einer Stunde bei 40° zugetropft. Das Reaktionsgemische wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschli.essend wird das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben, die ungelösten Anteile werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristallisierte Rückstand ivird aus Petrolather
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Pentan umkristallisiert und ergibt den reinen 2-Methoxy-6-chlornicotinsäure-methy!ester vom Smp. 68-69°.
b) Eine Lösung von 10,1 g (0,05 Mol) 2-Methoxy-6-chlor-nicotinsäure — methylester in 20 ml Methanol wird bei 70° innerhalb 30 Minuten zu 500 ml 0,1-n. wässriger Natronlauge getropft. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt und mit 2-n. Salzsäure bis auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der dabei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert und ergibt reine 2-Methoxy-6-chlornicotinsäure vom Smp. 210-215°.
c) 3,7 g (0,08 Mol) 2-Methoxy-6-chlornicotinsäure werden in 60 ml Thionylchlorid suspendiert und 3 Stunden auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und dreimal in je 50 ml Benzol gelöst und jeweils wieder zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende rohe, teilweise kristallisierte 2-Methoxy-6-chlornicotinoylchlorid wird 2 Stunden im Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiterverwendet.
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Beispiel 7
10,5 g (0,033 Mol) N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2»6-dichlornicotinamid werden in 50 ml abs.
Methanol gelöst und eine Natriummethoxidlösung aus 0,75 g (0,033 Mol) Natrium und 100 ml abs. Methanol bei 40-45° innerhalb 90 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40-45° gehalten und anschliessend das Methanol bis auf 50 ml im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wird auf Eiswasser gegossen, mit Kaliumcarbonat gesättigt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand an basischem Sillcagel mit Benzol, dem 0,5 % Methanol beigefügt ist, chromatographiert« Das reine N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl·)· methyl]-2-methoxy-6-chlornicotinamid wird als OeI erhalten.
Die als Ausgangsstoff benötigte Dichlorverbindung wird wie folgt hergestellt:
1 b) 10,1 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlornicotinsäure werden in 100 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Zugabe von 0,1 ml Dimethylformamid 3 Stunden auf 45-50° erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand dreimal mit je 100 ml abs. Benzol versetzt und jeweils anschliessend zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand von öligem, teilweise kristallisiertem
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2,6-Dichlornicotinsäurechlorid wird im Hochvakuum getrocknet und ohne Reinigung weiter verwendet»
b)Das oben erhaltene Säurechlorid wird in 150 ml abs. Chloroform gelöst und innerhalb 30 Minuten bei 23-30° zu einer Lösung von 15,4 g (0,12 Mol) l-Äethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin in 150 ml abs. Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 50° gerührt, abgekühlt und mit 20 ml 5-n. äthanolischer Ammoniaklösung versetzt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand mit Benzol abgekocht und filtriert- Die benzolische Lösung wird wiederum eingedampft und die zurückbleibende rohe Base an basischem Silicagel mit Benzol, dem 0,5 % Methanol beigefügt ist, chroma tographiert, wobei man reines N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl3-2,6-dichlornicotinamid vom.Smp. 73-74° erhalt.
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Beispiel 8
9,07 g (0,030 Mol) N- I(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dichlornicotinamid [vgl. Beispiel 7 a) ] werden in 50 ml Methanol gelöst und mit einer Natriummethoxidlösung aus 1,52 g(0,066 Mol) Natrium in 100 ml abs. Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 60° erwärmt und anschliessend im Vakuum auf 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wird auf Eiswasser gegossen, dieses mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand an basischem Silicagel mit Benzol, dem 0,5 % Methanol beigefügt ist, chromatographiert. Das erhaltene reine N-[(1-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]—2,6-dimethoxynicotinamid schmilzt bei 76-77°. In analoger Weise erliMlt man unter Verwendung von 10,1 g (0,030 Mol) lM(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,5,6-
trichlornicotinamid (Rohprodukt, siehe unten) und einer Natriummethoxidlösung aus 1,38 g (0,060 Mol) Natrium in 100 ml abs. Methanol das N- [ (1-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl] -2, 6-d.imethoxy-5-chlornicotinamid vom Smp. 94-95°.
Der Ausgangsstoff wird ausgehend von 32 g (0,1 Mol) 2,5,6-Tri-· chlornicotinsäure [vgl. F.Mutterer und CD. Weis, HeIv.Chim. Acta 59_, 222 (1976)] durch U eb er führung in das 2,5,6-Tri·- chlornicotinoy!chlorid vom Kp. 8O-1OO°/O,O4 Torr analog Beispiel 7a) und Umsetzung desselben mit 1-Aethy1-2-(aminomethyl)-pyrrolidin analog Beispiel 7b) hergestellt.
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Beispiel 9
18, 1 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4,6-dimethylnicofcinsäure werden mit 12,8 g (0,1 Mol) 1-Aethy1-2-(aminomethyl)-pyrrolidin und 31,0 g (0,1 Mol) Triphenylphosph.it in 400 ml Toluol gelbst. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und zweimal mit je 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt.
Die Sauren wässrigen Phasen werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestillt,, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die bensolischen Phasen im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Filtration durch eine Säule mit 50 g basischen Silicagel gereinigt.
Die erhaltene Eluate werden zur Trockene eingedampft und die zurückbleibende Base wird in Aceton gelöst. Nach Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauern Reaktion wird das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und aus abs. Aethanol-Aether umkristallisiert. Das so erhaltene N-[(1-Aethyl· 2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-4,6-dimethylnicotinamid-hydrochlorid schmilzt bei 225-229°.
In analoger Weise wird hergestellt:
N-(2-Chinuclidinyl-methyl)-2,6-dimethoxynicotinamid-hydrochlorid, Smp. 136-139°, ausgehend von ls,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethoxynicotinsäure, 15,4 g (0,11 Mol) 2-Aminomethyl-chinuclidin (her-
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so
gestellt nach M.V. Rubtsov et al., Zhur. Obshchei Khim. 23, 1555-1559 (1953); CA. 48, 12114i (1954) und 31,0 g (0,1 Mol) Triphenylphosphit in 150 ml Toluol.
Die als erster Ausgangsstoff benötigte 2-Methoxy-4,G-diiuethylnicotinsäure wird wie folgt erhalten:
a) 97 g (0,6 Mol) 2-Methoxy-4,6-dimethylnicotinitril werden mit 230 g festem Kaliumhydroxyd in 1000 ml Aethanol und 120 ml Wasser gelöst unter Stickstoff und 82 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz abfiltriert und aus dem Filtrat das Aethanol weitgehend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser gelöst und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die alkalische wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure auf pH = 3,3 gestellt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert. Es wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei die reine 2-Methoxy-4,6-dimethyl-nicotinsäure vom Smp. 210-215° erhalten wird.
Beispiel 10
In analoger Weise wie im Beispiel 9 beschrieben wird aus 18,3 g (0,1 Mol) 2,6-Dimethoxynicotinsäure. 15,0 g (0,12 Mol) 3-Aminochinuclidin- und 31,0 g .(0,1 Mol) Triphenylphosphit das N-(3-Chinuclidinyl)-2,ö-dimethoxy-nicotinamid-hydrochlorid vom Smp. 203-205° erhalten.
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Beispiel 11
16,Og Imidazol (0,25 Mol) werden in 100 ml
Tetrahydrofuran gelöst und bei 10° 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid eingetropft. Nach beendigter Zugabe lässt man die Temperatur auf 20° ansteigen und lässt das Gemisch 30 Minuten stehen.
Anschliessend werden 9,15 g (0,05 Mol) fein gepulverte 2,6-Dimethoxynicotinsäure bei Raumtemperatur eingetragen und das Gemische eine Stunden auf 50° erwärmt.
Nach erneuter Abkühlung auf 20° werden 12 g (0,12 Mol) Triäthylamin eingetropft und die Temperatur eine Stunde bei 50° gehalten. Dann wird das Gemisch auf 20° abgekühlt und 6,4 g (0,05 Mol) l-Methyl=2-(ati)inoinethyl)-piperidin (hergestellt nach DOS 1 620 229) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 50° erwärmt. Hierauf wird die Substanz abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in 100- ml Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösungen werden dreimal mit 50 ml 1-molarer wässriger Natriumdihydrogencitratlösung extrahiert, die wässrigen Phasen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und nach Sättigung mit Kaliumcarbonat dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen
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Lösungen werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und irn Vakuum
zur Trockene eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird in Hochvakuum destilliert, wobei trian das reine N- [ (1-Methyl-2-piperidinyl)-methyl] -2,6-dimethoxynicotinamid vom Kp. 205-210°/0,05 Torr als gelbliches OeI erhält.
Das analog Beispiel 14 bereitete (l:l)-Maleat schmilzt bei
113-116°.
Beispiel 12
15,0 g (0,05 Mol) N-[(1-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-6-chlornicotinamid werden in 200 ml Methanol gelöst
und unter Zusatz von 1,5 g Palladiumkohle (5%-ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2 bar katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist nach ca. 90 Minuten beendigt.
Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur
Trockene eingedampft und den Rückstand in 2-n. Salzsäure
gelöst. Die saure wässrige Lösung wird mit Benzol extrahiert und hierauf mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt mit Kaliumcarbonat bis zur Sättigung versetzt und erneut mit Benzol extrahiert. Die erhaltenen benzolischen Lösungen werden vereinigt
über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und das als OeI zurückbleibende Rohprodukt im Hochvakuum
destilliert.
Das reine N-[ (1-Aethyl -2-pyrrolidinyl) -methyl] -2-methoxynicotiiiamid siedet bei 170-175° unter 0,01 Torr.
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Beispiel 13
Analog Beispiel 1 wird:
das N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-(6-methylthio)-nicotinamid, ausgehend von 2,13 g (0,010 Mol) 2-Methoxy· 6-(methylthio)-nicotinsäure-methylester und 1,8 g (0,015 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin in 15 ml Xylol; und das N-[(l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxy-6-(methylsulfonyl)-nicotinamid, ausgehend von 2,45 g (0,010 Mol) 2-Methoxy-6-(methylsulfonyl)~nicotinsäure-methylester und 1,8 g (0,015 Mol) l-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin in 15 ml Xylol hergestellt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten substituierten Nicotinsäure· methylester werden wie folgt hergestellt:
a) Zu 10 ml ei.nerl-n. methanolischen Natriummethoxidlösung lässt man 3 ml einer 3,5-n. methanol!sehen Methylmercaptanlösung zutropfen. Die erhaltene Natriummethylmercaptid-Lösung versetzt man mit einer Lösung von 2,01 g (0,010 Mol) 2-Methoxy~6"chlor-nicotinsäure-methy!ester (vgl. Beispiel 6a) in 30 ml Methanol. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml gesättigter Kaliumcarbonatlösung und 150 ml Methylenchlorid versetzt und im Scheidetrichter getrennt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der kristallisierte RUck-
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SY
stand wird aus Pentan umkristallisiert und ergibt den 2-Methoxy-6- (methylthio)-nicotinsä'ure-methylester vom Smp. 71-75°.
b) Eine Lösung von 2,13 g (0,010 Mol) 2-Methoxy-6-(methylthio)-nicotinsäure-methylester in 50 ml Methylenchlorid versetzt man bei 5-10° mit 3,8 g (0,020 Mol) 90 %-iger m-Chlor-benzopersä'ure. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man es mit 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlb'sung, trennt die Schichten und dampft die Methylenchlor idlb" sung im Vakuum ein. Der kristallisierte Rückstand wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert und ergibt den 2-Methoxy-6- (me thy !sulfonyl) -nicotinsMure-niethylester vom Smp 88-90°.
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Beispiel 1-4
29,3 g (0,1 Mol) N-r(l-Äethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-256-diiTie- £hoxynicotinamid werden in 200 ml Aethylacetat gelöst und mit einer Lösung von 11,6 g (Ο,ΓΜοΙ) Maleinsäure in 50 ml heissem Aceton versetzt* Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus abs. Aethanol-Aether umkristallisiert. Das erhaltene Έ- I (l-Aethylr-2-pyrrolidinyl) -methyl] -2, 6-dimethoxynieotinamidinaleat-(l:l} scelimilzlx hei 115-117°.
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Claims (1)

  1. Patentens prü ehe
    χ/ Verfahren zur Herstellung von basisch substituier tan" Pyridincarboxamiden der allgemeinen Formel I,
    CO - NH ■- (CH9) - CH N-R9 (I) ' δ. η \ y ■ ^
    ■Ν'
    in v?elcher ■ j
    R1 Niederalkyl bedeutet und -OR1 sich in Nachbar- ; stellung zur Carboxamidgruppe befindet,
    R9 Niederalkyl, oder einen mit einem der als A genannten dreiwertigen Reste und dem dazwischen befindlichen Stickstoffatom zu einem 6-Ring verbundenen Aethylenrest,
    A einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der höchstens einen einzigen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern in sich schliesst und höchstens J Kohlenstoffatomen aufweist und dessen beide Bindungsstellen durch (3-rn) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder, falls R2 ein Aethylenrest ist, den 1-Propanyl-3-ylidenrest bedeutet, wenn m.L ist, bzw. den 1,2,4-Butantriylrest bedeutet, wenn m Null ist, und
    einer der Faktoren m und η Null und der andere 1 ist,
    OR/G/NAL INSPECTED
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    2G42331
    und der Ring B gewünschtenfalls weiter substituiert sein kann. und ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Pyridincarboiisä'ure dar allgemeinen Fornal II,
    0-R1
    CO - OH (XI)
    in welcher R-, Niederalkyl bedeutet, °~Rx sich in Nachbarstellung zur Carboxylgruppe befindet, und der Ring B ge v? lins oh C falls weiter substituiert sein kann» oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    -(CH2)n - CHx N-R2 (m)
    in welcher R2, A, m und η die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen finktionellen Derivat einer solchen umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    CO - NH - (CH9) -CHx ;N - R9 (XV)
    (CH9) v 2'm
    ORIGINAL INSPECTED
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    Halogen ab Atomnunimor 17 oder Hydroxy bedeutet, und R9, A, ra und η die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ring B geΛvά^nsch.tenfalls weiter substituiert sein kann, falls X Halogen ist, mit einer Meta11verbin du ng eines Niederalkanols umsetzt oder, falls X Hydroxy ist, durch eine NiederaHey!gruppe verethert5 " '
    und gevninschtenfalls die erhaltene Verbindung, sofern sie als Substituent des Ringes B Chlor oder Brom enthält, zur entsprechenden Verbindung mit Wasserstoff in entsprechender Stellung reduziert oder mit einer Metallverbindung eines Niederalkanols oder Niederalkanthiols umsetzt und/oder gewilnschtenfalls eine erhaltene Verbindung dar allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer Säure überfuhrt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridincarboxamide der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R-. Niederalkyl, R_ Niederalkyl und A Trimethylen bedeutet, m und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch 0-R-, oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Diniederalkylamino oder Cyano substituiert ist, und deren Additionssalze mit Säuren herstellt.
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    3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridincarboxarnide der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, Niederalkyl, R Niederalkyl und A Trimethylen bedeutet, m und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch 0-R-, oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnummer 35, durch Niederalkyl·, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiert ist, und deren Additionssalze mit Säuren herstellt.
    4· Verfahren noch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fyridincarboxamide der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, Mathyl, R„ Aethyl, A Trimethylen, in Null und η 1 bedeutet und dor Ring B nur durch 0-R1 oder zusätzlich durch Chlor, Methyl oder Methox}? substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt c-
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-[l~Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-4-methoxy·- nicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt«*
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N- [l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-u:ethor,~_>"-
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    picolinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt©
    η% Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-[l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-methoxy-· 6-methylpicolinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellte
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-[l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicofiriainid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssal&e herstellte
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-[l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methylJ-2-methoxy-6-chlornic.otinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt,
    χ-ΐΟ. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-[(2-Chinuclidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-(3-Chinuclidinyl)~2,6-dimethoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditionssalze herstellt.
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    X2. Modifikation der Verfahren gemäss Anspruch 1 -und ihrer Vorstufen, bei der man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.
    13. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereoraerie entweder als Racematgemi-sch oder als bestimmtes Racemat oder als isolierten Antipoden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, einsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch in an sich bekannter Weise in die reinen Racemate auftrennt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegt.
    16. Basisch substituierte Pyridincarboxamide der allgemeinen Forire 1 I
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    B-44-CO - NH - (CH2) n - CH^ N
    - Ro (I)
    in welcher
    R Niederalkyl bedeutet und -OR1 sich in Nachbarstellung zur Carboxamidgruppe befindet,
    R9 Niederalkyl oder einen mit einem der als A genannten dreiwertigen Reste.und. dem dazwischen befindlichen Stickstoffatom zu einem 6-Ring verbundenen Aethylenrest,
    A einen zweiwertigen gesättigten KohlenwasserStoffrest, der höchstens einen einzigen Ring mit 5 oder 6 Ringgliedern in sich schliesst und höchstens 7 Kohlenstoffatomen aufweist und dessen beide Bindungsstellen durch (3-m) bis 4 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder, falls R2 ein Aethylenrest ist, den 1-Propanyl-3~ylidenrest bedeutet, wenn m 1 ist, bzw. den 1,2,4-Butantriylrest bedeutet, wenn m Null ist, und
    einer der Faktoren m und η Null und der andere 1 ist, und der Ring B gewiinsehcenfalls weiter substituiert sein kann, und ihre Additionssalze mit Säuren.
    .17. Pyridincarboxamide gem'a'ss Anspruch 16 entsprechend der im Anspruch 16 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R1 Niederalkyl, R2 Niederalkyl und A Triraethylen bedeutet,
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    m und η die Im Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch 0-R, oder zusätzlich durch Halogen bis Atomnuii;nier 35, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Dinideralkylamino oder Cyano substituiert ist, und deren Additionssalze mit Säuren.
    IS. Pyridincarboxamide geinass Anspruch 16 entsprechend der im Anspruch 16 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, Niederalk}'·!, Rr, Niederalkyl und A Trimethylen bedeutet, m und η die im Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben und der Ring B nur durch. 0-R-, oder zusätzlich durch Halogen bis Atonuiuinirer 35, durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiert ist, und deren Additionssalze mit Säuren.
    19. Pyridincarboxamide gemä'ss Anspruch 16 entsprechend der im Anspruch 16 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, Methyl, R~ Aethyl, A Trimethylen, m Null und η 1 bedeutet und der Ring B nur durch 0-R-, oder zusätzlich durch Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
    20. N-[1-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-4-methoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
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    21. N-fl-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-3-methoxypicolinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditionssalze.
    22. N-[l-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]~3-methoxy-6-methylpicolinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    23 . N-fl-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    24. N- [l-Aethyl-2-pyrrolidinyl) -methyl]-2~inethoxy-6-chlornicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditionssalze.
    25. N-[(2-Chinuclidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    26. N-(3-Chinuclidinyl)-2,6-dimethoxynicotinamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
    27. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem basisch substituierten Pyridincarboxaipid gemäss Anspruch 16 oder einem pharma· zeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben und einem pharmazeutischen Trägermaterial.
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    28. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem basisch substituierten Pyridincarbnxamid gemäss Anspruch 17 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säui'eadditionssalz desselben und einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    29. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem basisch substituierten Pyridincarboxamid gemäss Anspruch 19 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben und einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    30. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt: an mindestens einem basisch substituierten Carboxamid gemäss Ansprüchen 20 bis 26 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben und e in e ta pharmazeutischen Ti* Hg e rma t e r i a I.
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NZ (1) NZ182161A (de)
ZA (1) ZA765751B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984000166A1 (en) * 1982-06-29 1984-01-19 Sandoz Ag Benzoic acid piperidyl ester derivatives and method of production and utilization thereof

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
PT100990A (pt) * 1991-10-24 1994-01-31 Smithkline Beecham Plc Derivados de piridina e sua utilizacao como substancia terapeutica
JP4113602B2 (ja) * 1997-04-04 2008-07-09 株式会社資生堂 ピロリジン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤
BR0307874A (pt) * 2002-02-20 2004-12-28 Upjohn Co Atividade de compostos azabicìclicos com receptor de acetilcolina nicotìnica alfa7
CN103478142B (zh) * 2003-10-31 2016-03-30 石原产业株式会社 杀菌剂组合物和植物病害的防除方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2748134A (en) * 1956-05-29 Amide-like derivatives of piperidine
US3105072A (en) * 1963-09-24 Preparation thereof
JPS4940459B1 (de) * 1970-12-21 1974-11-02
BG21602A3 (bg) * 1972-06-01 1976-07-20 Societe D'etudes Scientifiques Et Industriellesde L'ile-De-France Метод за получаване на 2-метокси 5-алкилсулфонил-бензамиди
PH9265A (en) * 1972-06-02 1975-07-30 J Monier A method of preparing 2-alkoxy-4,5-substituted benzamides
US3970663A (en) * 1973-05-02 1976-07-20 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medical Certain amino-nicotinamide derivatives
FR2252336B1 (de) * 1973-11-27 1977-03-04 Ile De France
US3933830A (en) * 1974-09-10 1976-01-20 Pfizer Inc. Process for the synthesis of 4-(2-pyridylamido ethyl) piperidines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984000166A1 (en) * 1982-06-29 1984-01-19 Sandoz Ag Benzoic acid piperidyl ester derivatives and method of production and utilization thereof
FR2531083A1 (fr) * 1982-06-29 1984-02-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NL7610581A (nl) 1977-03-29
US4089960A (en) 1978-05-16
ZA765751B (en) 1977-08-31
JPS5239681A (en) 1977-03-28
GB1555682A (en) 1979-11-14
HU175215B (hu) 1980-06-28
IE43730L (en) 1977-03-25
AU1806176A (en) 1978-04-06
AT360011B (de) 1980-12-10
CA1074799A (en) 1980-04-01
IL50542A (en) 1980-06-30
AU509392B2 (en) 1980-05-08
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ATA710176A (de) 1980-05-15
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