DE1931487A1

DE1931487A1 - Neue,in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1931487A1
Application number: DE19691931487
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dipl-Chem Dr Guenther; Machleidt Dipl-Chem Dr Hans; Leitold Dr Matyas; Engelhorn Dr Robert
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1969-06-20
Publication date: 1971-01-07
Also published as: DE1931487C3; DE1931487B2

Description

Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-one und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Zusatzpatent zum Deutschen Bundespatent Nr. ........
(deutsche Patentanmeldung Nr. P 17 95 176.7).
In dem Deutschen Bundespatent ......... (deutsche Patentanmeldung Nr. P 17 95 176.7) werden neue, in 5-Stellung substituierte, ulkushemmend wirkende 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin 11-one der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. In dieter Formel bedeuten die Reste: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit1 bis 4 Eohlenstoffatomen, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome und R4 einen Uber das Stickstoffatom an däs- --Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen monocyclischen, heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann, wobei die Iminogruppe gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierten Benzylrest substituiert sein kann.
Es wurde nun gefunden, daß auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R4 einen über das Stickstoffatom an Xas Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundener substituierten Piperidinorest der allgemeinen Formel II bedeutet, in der der Rest R5 eine Alkyl- oder AlkozygrupDe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 ein Wasserstoffatom eder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sehr gute ulkushemmRnde und magensaftsekretionshemmende Wirkungen zeigen.
Dasselbe gilt auch für deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen werden gemäß dem Verfahren das Hauptpatents dadurch erhalten, daß man ein 5-Halogenacetyl-5'lO-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on der allgemeinen Formel III in der die Reste R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Hal Halogenatom bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel IV

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in der die Reste R5 und R6 wie oben definiert sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Äthanol, Aceton oder Dioxan verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol eingesetzt werden. Setzt man das Piperidin der Formel IV in einem genügenden Überschuß ein, so kann dieses den frei werdenden Halogenwasserstoff binden, man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende Mittel, wie zum Beispiel Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate zusetzen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säure additionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen (A. M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 255 [1963]). Die dabei entstehenden Verbindungen der Formel III brauchen nicht isoliert und gereinigt zu werden, sie können in rohrem Zustand für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I, in der der Rest R4 die Piperidinogruppe der Formel II bedeutet, wirken insbesonders stark ulkus- und sek-retionshemmend.
So zeigen zum Beispiel die folgenden Substanzen 5,10-Dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 5,10-Dihydro-5-[(3-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 5,10-Dihydro-5-[(4-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 5,10-Dihydro-5-[(4-methoxypiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 5,10-Dihydro-10-methyl-5-[(2-äthylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on, 2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on, an der Ratte bei einer Dosierung von 50»mg/kg eine 50 bis nahezu 100%ige Hemmung der Ulkusbildung, beobachtet 22 Stunden nach peroraler Applikation. Das Atropin besitzt eine ungefähr gleichstarke ulkushemmende Wirkung, die erfindungsgemäßen Wirksubstanzen sind Jedoch dem Atropin dadurch weit überlegen, daß sie eine gewisse Symptom und Organ-Spezifität erkennen lassen. So treten die übrigen anticholinergischen Eigenschaften und zum Teil unerwünschte Nebenwirkungen (peristaltik hemmende Wirkung am Darm, Akkomodationsstörungen am Auge, Hemmung der Speichelsekretion) deutlich zurück. So erreicht beispielsweise die spasmolytische Wirkung nur 1/20stel bis 1/50stel der Wirkung des Atropinsulfats bei einer Krampferzeugung durch Acetylcholin am Meerschweinchen-Colon Einige der oben genannten Substanzen reduzieren die Menge des abgeschiedenen Magensaftes bei einer Dosierung von 2G mg/kg Ratte i.p. um 30 bis 70 %, sie vermindern-teilweise die Menge der in den Magen abgeschiedenen freien und der gesamten Salzsäure in beträchtlicher Weise.
Die Toxizitätsuntersuchungen, ausgeführt an weißen Mäusen, ergaben für die oben genannten-Substanzen bei peroraler Applikation DL50-Werte um oder größer als 1 500 mg/kg.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Stress-Ulcera wurde in Anlehnung an die Methode von Takagi, Jap. J. Pharmac. 18, 9 - 18 [1968] bestimmt. Gefütterte Ratten beiderlei Geschlechts von einem Körpergewicht zwischen 240 - 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige -gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C kqnstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der Kopf und das Brustbein über der Wasseroberfläche verblieben.
Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden 5 Tiere verwendet. Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise anstelle des Wirkstoffes 1 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung. Nach 16 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet und anschließend wurde ihnen der Magen entnommen.
Der Magen wurde entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung erfolgte nach dem in Med. Exp. 4, 284 bis 292 [1961] beschriebenen Schema.
Die Beeinflußung der Magensaftsekretion wurde-nach der Methodik von Shay et al., Gastroenterology 5, 43 bis 61 [1945] ermittelt.
Nüchternen, männlichen Ratten des Sta=es FW 49 im Gewicht von 140 bis 150 g wurde in Evipan-Narkose (100 mg/kg i.p.) der Pylorus unterbunden. Die Substanzen wurden ungefähr 30 min. bis 1 Stunde nach der Pylorusligatur intraperitoneal in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Pro Substanz wurden Jeweils 10 Tiere eingesetzt. Die Kontrolltiere erhielten in der gleichen Weise 0,25 ml 0,9 %iger physiologischer Kochsalzlösung verabreicht.
Nach 5 Stunden wurden die Ratten in Chloräthylnarkose getötet, der Magen entnommen, dieser entlang der Kurvatur eröffnet und der Magensaft aufgefangen. Die freie und die gesamte Salzsäure des Magensaftes wurde durch Titration mit n/50-Natronlauge bestimmt.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv 102, 123 (1904), bestimmt. Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin,- als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spaßtikum wurde 1 min. vor der Zugabe des Spasmolytikums zugesetzt, die Einwirkungszeit des Spasmolytikums betrug 1 min.
Die Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanz an nüchternen, weißen Mäusen von 18 bis 20 9 Körpergewicht bestimmt und die DL50 nach Litchfield und Wilcoxon errechnet. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. Es kam Je Dosis eine Gruppe von 5 bis 10 Mäusen zur Anwendung.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 5,10-Dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-11 H-dibenzo[be] L, .4?diazepin-1 1-on 4,2 g 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 10 ml 2-Methylpiperidin wurden in 200 ml absolutem Benzol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach. dem Dindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert, F.: 188 -189°C. Die Ausbeute betrug 45 % der Theorie.
C21 H23 N3 O2 (349.4) Ber. C 72.18 H 6.63 N 12.03 Gef. 72.40 6.44 12.20 Beispiel 2 [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 3-Methylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol F.= 112 - 11400. Ausbeute: 35 % der Theorie 221 H23 N3 °2 (349.4) 3er. C 72.18 H 6.63 N 12.03 Gef. 72.30 6.78 11.92 Das Hydrochlorid schmolz bei 210 - 213°C unter Zersetzung.
3eispiel 3 5,10-Dihydro-5-[(4-methylpiperidino)acetyl]-11 H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 4-Methylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol F.= 202 - 2030C. Ausbeute: 55 % dr Theorie.
C21 H23 N3 O2 (349.4) Ber. C 72.18 H 6.63 N 12.03 Gef. 71.90 6.79 11.82 Beispiel 1 5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 2-Äthylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus ester/Äther F. = 168 - 170°C. Ausbeute: 32 % der Theorie.
C22 H25 N3 O2 (363.5) Ber. C 72.70 H 6.93 N 11.56 Gef. 72.60 7.02 11.25 Beispiel 5 5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)-acetyl]-10-methyl-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on, Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-10-methyl-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 2-Äthylpiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Die Roh-Base wurde über eine Kieselgel-Säule in einem Essigester/Chloroform-Gemisch (1:1) filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. F.: 174°C unter Zersetzung Ausbeute: 65 % der Theorie.
Hydrochlorid: C23 H28 Cl N3 O2 (413.95) Ber. C 66.74 H 6.81 N 10.15 Cl 8.56 Gef. 66.45 6.70 10.15 8.24- BAD ORIGINAL Beispiel 6 5,10-Dihydro-5-[(4-methoxypiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 4-Methoxypiperidin nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise Nach dem Umkristallisieren aus Essigester und änschließend aus Aceton/Äther P. w 166 - 167°C.
Ausbeute: 45 % der Theorie.
C21 H23 N3 O3 (365.4) Ber. C 69.02 H 6.34 N 11.50 Gef. 69.20 6.31 11.72 Beispiel 7 2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on 6,4 g 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-11-on und 9,9 g 2-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzta Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriwasulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. F.: 189 - 191°C.
Ausbeute: 65 % der Theprie.
C21 H22 Cl N3 O2 (383.9) 3er. C 65.70 H 5.78 N 10.95 Cl 9.23 Gef. 65.60 5.86 11.07 9.32 Beispiel- 8 2-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)acetyl)]-11H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 2-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 2-Äthylpiperidin in Isopropanol nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise. Irach dem Umkristallisieren aus Toluol F. = 181 - 184°C.
Ausbeute: 56 % der Theorie, C22 H24 Cl N3 O2 (397.9) Ber. C 66.41 H 6.08 N 10.56 Cl 8.91 Gef. 66.20 5.99 10.45 8.62 Beispiel 9 10-Äthyl-2-chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidinoacetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 10-Äthyl-2-chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on und 2-Methylpiperidin in Isopropanol nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise.
Nach dem Umkristallisieren aus Benzin F.: 112 - 114°C.
Ausbeute; 80 % der Theorie. -C23 H26 Cl N3 O2 (411.9) Ber. C 67.07 H 6.36 N 10.20 Cl 8.60 Gef. 67.30 6.55 10.07 8.70 Beispiel 10 10-Äthyl-5-[(2-äthylpiperidino)acetyl]-5,10-dihydro-11H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt durch 7-stündiges Erhitzen von 10-Äthyl-5-chloracetyl -5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-o@ und 2-Äthylpiperidin in Dioxan und Aufarbeitung nach der Beispiel 1 beschriebenen Weise. Der Methylenchlorid-e ckstana wurde in Cyclohexan gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallenen Hydrochlorid wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. F.: 178 - 1810C unter Zersetzung.
Ausbeute: 55 % der Theorie.
Hydrochlorid: C24 H30 Cl.N3 3 (427.97) Ber. N 9.82 Cl 8.47 Gef. 9.51 8.45 Beispiel 11 5,10-Dihydro-5-[(4-n-propylpiperidino)acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] /1,42diazepin-11-on und 4-n-Propylpiperidin in Dioxan nach der im Beispiel 10 beschriebenen Weise. Das aus der * äther gelösten Base mit ätherischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther bei 210 - 21500 unter Zersetzung.
Ausbeute: 40 % der Theorie.
Hydrochlorid: C23 H28 Cl N3 °2 (413.9) Ber. N 10.15 Cl 8.56 Gef. 10.00 8.88 Beispiel 12 10-Äthyl-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 10-Äthyl-5-chloracetyl-5,10-diyhdro-11H-di benzo/b,e/ /1,4/diazepin-11-on und 2-Methylpiperidin in Dioxan nach der im Beispiel 10 beschriebenen Weise. Der Xethylenchlorid-Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Fumarsäure in Isopropanol versetzt.
Das auskristallisierte Fumarat wurde aus Aceton/Äther umkristallisiert, es schmolz bei 135°C unter Zersetzung.
Ausbeute: 50 % der Theorie.
Die Base erhielt man aus dem Fumaat durch Lösen in Wasser, Alkalischmachen mit Natronlauge und Extrahieren mit Methylenchlorid. F.: 106 - 108°C.
C23 H27 N3 O2 (377.5) Ber. C 73.18 H 7.21 N 11.13 Gef. 73.40 7.24 11.35 Beispiel 13 8-Chlor-5,10-dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 8-Chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] /1,42diazepin-11-on (F.: 243 - 245°C) und 2-Methylpiperidin in Isopropanol nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Isopropanol (1:1) F. 164 - 166°C.
Ausbeute: 65 der Theorie.
C21 H22 Cl N3 O2 (383.9) Ber. C 65.70 H 5.78 N 10.95 Cl 9.23 Gef. 65.40 5.75 10.96 9.10 Beispiel 14 5,10-Dihydro-5-/T2,6-dimethylpiperidino)acetyl/-11H-dioenzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on Hergestellt aus 5-Chloracetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und 2,6-Dimethylpiperidin durch 3,5-stündiges Erhitzen in Dioxan und Aufarbeitung nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Der mit Wasser gewaschene Methylenchlorid-Extrakt wurde mit verdünnter wässriger Salzsäure ausgeschüttelt. Der Salzsäure-Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 221 - 223 aC unter Zersetzung.
Ausbeute: 35 % der Theorie.
Hydrochlorid: C22 H26 Cl N3 O2 (399.9) Ber, C 66.08 11 6.55-- N 10,51 Cl 8-.87 Gef. 66.20 6.45 10.55 8.68 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsf-ormen, z.B. in Lösungen, Tabletten, Dragees einarbeinen. Die Einzeldosis- beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis 30 mg, bevorzugt 10 bis 20 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, bevorzugt 30 bis 60 mg. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutiecher Zubereitungen verdeutlichen.
Beispiel I Tabletten: Zusammensetzung: 5,10-Dihydro-5-[(2-methylpiperidino)acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid 10,0- mg Milchzucker 148,0 mg Kartoffelstärke 60,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herst-ellungsverfahren:-Aus-Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%-iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffel stärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel-: 9 mm Beispiel II Dragées: Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 300 mg Beispiel III Tropfen mit 10 mg mg 5,10-Dihydro-5-[(4-methylpiperidino)acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid pro ml.
Zusammensetzung: 5,10-Dihydro-5-/T4-methylpiperidino)acetyl7-11H-dibenzo/b,e/ [1,4]-diazepin-11-on-hydrochlorid 1,000 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,050 g Menthol 0,060 g Äthanol, rein 10,000 g Natriumcyclamat 1,000 g Glycerin 15,000 g dest. Wasser ad 100,000 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
1 ml Tropflösung = 10 mg 5,10-Dihdro-5-/T4-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid.

Claims

Patentansprüche

1.) Neue, in 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-one der allgemeinen Formel I gemäß DBP ......... (deutsche Patentanmeldung P 17 95 176.7), in der die Reste R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome und R4 einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen. Piperidinorest der allgemeinen Formel II in der der Rest R5 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit.physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2.) 5,10-Dihydro-5-[(2-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on und dessen Salze.

3.) 5,10-Dihydro-5-[(4-methylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on und dessen Salze.

4.) 5,10-Dihydro-5-[(2-äthylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on und dessen Salze.

5.) 5,10-Dihydro-5-[(4-methoxypiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-11-on und dessen Salze.

6.) 5,10-Dihydro-10-methyl-5-[(4-äthylpiperidino)-acetyl]-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on und dessen Salze.

7.) Verfahren zur Herstellung neuer, in 5-Stellung substituierter 5,10-Dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-one der allgemeinen Formel I gemaß 9BP ......... (deutsche Patentanmeldung P 17 95 176.7), in der die Reste R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome und R4 einen über das Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom der Acetylgruppe gebundenen Piperidinorest der allgemeinen Formel II in der der Rest R5 eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 gohlenstoffatomen und R6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Halogenacetyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-one der allgemeinen Formel III in der die Reste R1 bis R3 wie oben definiert sind und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel IV in der die Reste R5 und R6 wie oben definiert sind, umgesetzt und gegebenenfalls eine sb erhaltene Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt wird.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des LöSungSmittels in Anwesenheit eines halogenwasseratoffbindenden Mittels durchgeführt. wird.

9.) Verfahren gemäß Anspruch 7 und 8,.dadurch gekennzeichnet, daß als halogenwasserstoffbindendes Mittel ein Überschuß des Piperidin der allgemeinen Formel IV verwendet wird.

10.)Arznei-mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I neben den Kblichen Träger- und Hilfsstoffen.

11.)Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I den Ueblichen Träger- und Hilfsstoffen beigemischt werden.