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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen pharmakologisch aktiven, basischen Ketonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind. Diese neuen y-Piperidinobutyrophenone haben besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie spezifische zentralnervöse Wirkungen, die ihre Anwendung als Neuroleptika, d. h. antipsychotisch wirksame Substanzen, ermöglichen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Ketoamid der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, zu einem Alkohol der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der RundR die obige Bedeutung haben, reduziert und die erhaltene Verbindung zu einem Keton der Formel (I) oxydiert bzw. ein Ketoamid der Formel (II), in dem die Ketogruppe durch Umbildung zu einem
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
allgemeinen Formel
EMI1.7
reduziert, worauf man letztgenannte Verbindung (da) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert.
Bei der Umsetzung wird zunächst einAlkylalkoxypiperidinmity- (p-Fluorphenyl)-y-oxo-buttersäure- chlorid in einem geeigneten unpolaren Lösungsmittel, z. B. Benzol-Toluol, und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B.Triäthylamin,K,CO od. dgl., reagieren gelassen. Die Reaktion geschieht schon bei Zimmertemperatur und das hiebei erhaltene Ketoamid der Formel (II) wird durch Eindunsten isoliert und kann eventuell aus Äthanol, Äthanol-Äther, Aceton od. dgl. umkristallisiert werden. Das Ketoamid wird dann erfindungsgemäss auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Der
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gebildete Alkohol wird zu der Verbindung (1) auf an und für sich bekannte Weise, z. B. gemäss Oppenauer, oxydiert.
Bei der oben angeführten Verfahrensvariante (Verbindung der Formel na) wird die Herstellung des Amids und die Reduktion auf die gleiche Weise durchgeführt wie vorstehend beschrieben. Die Schutzgruppe wird auf bekannte Weise durch Hydrolyse, beispielsweise mit verdünnter Säure, entfernt.
Es ist bekannt, dass zahlreiche Ketone der allgemeinen Formel
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in der R und R sehr verschiedene Bedeutungen haben, hergestellt und pharmakologisch geprüft worden sind.
Janssen (Cavallito Structure - Activity Relationship I, S. 37) hat z. B. angeben können, dass nur einer der Reste R und R4 Wasserstoff sein kann, wenn ein antipsychotischer Effekt der Substanz gewünscht wird.
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
R--CH.47 18 877).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die üblichen (klinisch angewandten) Butyrophenone erhebliche Mängel und Nebenwirkungen haben und dass ein offenbarer Bedarf an Pharmaka mit spezifischeren Effekten besteht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen sind einer Reihe von Testen zwecks Bestimmung des sogenannten pharmakologischen Profils unterworfen worden, welche Teste speziell zur Bewertung von neuen Piperidinobutyrophenonen ausgearbeitet worden sind.
Diese Teste sind jedoch auch zum Vergleich mit andern Substanzgruppen, die das gleiche klinische Anwendungsgebiet haben, anwendbar.
In der folgenden Testserie sind die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verglichen worden mit
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Die folgenden Teste sind ausgeführt worden :
EMI3.1
<tb>
<tb> 1. <SEP> Aggressivitätshemmung <SEP> bei <SEP> männlichen <SEP> Mäusen
<tb> 2. <SEP> Kletterhemmung <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> (Hemmung <SEP> der
<tb> Neugierde)
<tb> 3. <SEP> Amphetaminantagonismus <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Mass <SEP> für <SEP> den
<tb> antipsychotischen <SEP> Effekt)
<tb> 4. <SEP> Catalepsie <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Mass <SEP> für <SEP> extrapyramidale <SEP> Nebenwirkungen) <SEP>
<tb> 5.
<SEP> Aufhebung <SEP> von <SEP> konditioniertem <SEP> Verhalten <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Hemmung <SEP> von
<tb> anerzogenem <SEP> Verhalten)
<tb>
Die Ausführung der Teste (1 bis 5) und die Bedeutung ihrer Zusammenstellung in den folgenden Gruppen I bis m wird ausführlich in der folgenden Literatur beschrieben :
1. Inhibition of Aggression
Valzelli, L. in Aggressive Behavior,
Eds. Garattini and Sigg, [19691, S. 70
Valzelli, L. in Neuro-Psycho-Pharmacology,
Ed. Brill, [19671, S. 781.
2. Inhibition of Exploratory Behavior (Climbing) van Rossum, J. M. et al. in The Neuroleptics, Modern
Problems of Psycho-Psychiatry, Vol. 5, [19701, S. 26
Kneip, P. in Arch. Int. Pharmacodyn., 126, [1960], S. 238
Sandberg, S. inArzneimittelforschung, 9, [19581, S. 203.
3. Amphetamine
Randrup, A. et al. in Acta Pharmacol. (Kph), 20, [19631, S. 145
Randrup, A. in The Neuroleptics, Modern Problems of
Psycho-Psychiatry, Vol. 5, [19701, S. 60.
4. The Cataleptogenic Effect
EMI3.2
Stille, G. in Schweiz. Med. Wochenschrift, 99, [19691, S. 99.
5. Inhibition of Conditioned Avoidance Response "Neuroleptics characteristically interrupt the response to the warning stimulus (avoidance) without at the same time interrupting the response to the noxious stimulus (escape) which follows it"
An Introduction to Psycho-Pharmacology,
Eds. Rech and Moore, New York [197l], S. 264
Courvoisier, S. et al. in Arch. Int. Pharmacodyn., 92, [19531, S. 305
Jacobsen, E. in Psychotrophic Drugs,
Eds. Garattini, Ghetti, Amsterdam [19571, S. 119
Jacobsen and Sonne in Acta Pharmacol. & To-Nicol., 11, [1955], S. 135-147.
Beim Vergleich dieser Teste können aus der folgenden Tabelle drei Gruppen (I Ms DI) ausgesohieden werden, die sich durch verschiedene"pharmakologische Profile"auszeichnen : vgl. die Kurven in der beigefügten Zeichnung.
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EMI4.1
<tb>
<tb>
Test <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 3. <SEP> 4. <SEP> 5. <SEP>
<tb>
Test <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> 3. <SEP> 4. <SEP> 5.
<tb>
Aggressivitäts- <SEP> Kletterhemmung <SEP> Amphetaminan- <SEP> Cataleptogener <SEP> Aufboburg <SEP> des
<tb> Ver- <SEP> hemmung <SEP> bei <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> tagonismus <SEP> bei <SEP> Effekt <SEP> bei <SEP> konditionier <SEP> ten
<tb> Miusen <SEP> Verhaltens <SEP> bei
<tb> bindung <SEP> Mäusen <SEP> Ratten <SEP> Mäusen <SEP> Verhaltens <SEP> bei
<tb> bindung <SEP> Mausen
<tb> nach <SEP> Bei- <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> s.c. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> s.c. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> s.c. <SEP> Ratten
<tb> spiel <SEP> Nr. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> s.c.
<tb>
1 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0,70 <SEP> 0,70 <SEP> 0,10 <SEP> 10,0 <SEP> 1,5
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 1,
<SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Haloperidol <SEP> 0, <SEP> 80 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Methylperon <SEP> 2, <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP>
<tb> Chlorpromazin <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP>
<tb>
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Gruppe I. Haloperidol
Das Profil ist charakteristisch für niedrig dosierte spezifische Neuroleptika, deren grosser Nachteil die extrapyramidalen Nebenwirkungen sind, d. h. ein ausgesprochen cataleptogener Effekt (4).
Gruppe II. Chlorpromazin, Methylperon
Das Profil ist charakteristisch für hochdosierte unspezifisch beruhigende Neuroleptika. Nachteile sind die cardiovaskularen Effekte.
Gruppe ill. Verbindungen gemäss der Erfindung
Die Gruppe hat wesentlich geringere extrapyramidale Nebenwirkungen als die Gruppe I, ist spezifisch antiaggressiv (1) und dämpfend bei unruhigen Patienten (3). Die Blutdruckseffekte sind unbedeutend. Ein solches Profil findet sich nicht bei vorbekannten Verbindungen.
Test Nr. 3 (antipsychotischer Effekt) wird weiterhin dadurch bestätigt, dass der Effekt von Apomorphin effektiv blockiert wird. Die Substanzen haben ausserdem einen ausgeprägten Serotonin-hemmenden Effekt. Sie haben auch einen starken anti-inflammatorischen Effekt (gemessen bei einem Carrageenin-induzierten Ödem am Rattenfuss).
Die Toxizität für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann als relativ niedrig bezeichnet werden, nämlich 200 bis 300 mg/kg Maus bei subkutane Applikation.
Für Haloperidol ist die Toxizität 70 mg/kg und für Methylperon ist sie 280 mg/kg (sämtliche Werte betreffen die subkutane Injektion bei der Maus).
Auf Grund ihrer vorteilhaften Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung gewisser mentaler Störungen bei Menschen, wie Schizophrenie, Manie-, Unruhe-und Angstzuständen. Die allgemeinen Eigenschaften der Verbindungen als Tranquilizers machen sie auch geeignet zur Anwendung in der Veterinärmedizin.
Die neuen Verbindungen werden bei der Herstellung vorzugsweise als Hydrochloride erhalten. Das ist auch die Form, in der die Verbindungen vorzugsweise in pharmazeutischen Zubereitungen angewandt werden. Andere pharmakologisch tolerierbare Säureadditionssalze werden leicht aus den Hydrochloriden über die Basen hergestellt. Für den oralen Gebrauch werden die Verbindungen üblicherweise in Form von Tabletten verwendet.
Die Tabletten werden konventionell aus einem Säureadditionssalz und einem gewöhnlich vorkommenden Verdünnungsmittel oder Träger, z. B. Talk, Siliciumdioxyd, Stärke, Milchzicker und Hilfsmitteln, Gelatinelösungen usw., hergestellt.
Folgendes Rezept ist geeignet :
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<tb>
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> I <SEP> g <SEP> y- <SEP> (4-Athyl-4-iithoxypiperidino)-p-fluor- <SEP>
<tb> butyrophenon-hydrochlorid
<tb> 9 <SEP> g <SEP> Kartoffelstärke
<tb> 1 <SEP> g <SEP> kolloidales <SEP> Siliciumdioxyd
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Talk
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> Magnesiumstearat <SEP>
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> wässerige <SEP> Gelatinelösung <SEP>
<tb>
Die Mischung wird zu 100 Tabletten aufgearbeitet, die 1 bis 10 mg der aktiven Komponente enthalten.
Für die parenterale Administration eignet sich folgende Injektionslösung :
5 bis 500 mg Y- (4-Methyl-4-methoxypiperidino)-p-fluorbutyrophenon in Form des Hydrochlorids werden in 100 ml Wasser gelöst, das 0, 6 g NaCl enthält. Die Lösung wird in 2 ml-Ampullen (die 0, 1 bis 10 mg aktive Substanz enthalten) eingefüllt und sterilisiert.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, z. B. ein schwaches oder starkes Analgetikum, enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel l : Herstellung von y- (4-Isopropyl-4-methoxypiperidino)-p-fluorbutyrophenon- - hydrochlorid
Zu einer Mischung von 21, 5g (0, 1 Mol) - (p-Fluorphenyl)-y-oxo-buttersäureohlorid und 15, 7 g (0, 1 Mol) 4-Isopropyl-4-methox, ypiperidin in 200 ml Benzol wurden 15, 4 ml (0, 11 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das gebildete Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum auf dem Wasserbad eingedunstet. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 15 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Rückfluss gekocht und die erhaltene
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der aus dem entsprechenden Alkohol bestand, wurde gemäss Oppenauer mit 60 g Aluminiumisopropylat in 500 ml trockenem Aceton oxydiert. Die Reaktionsmischung wurde 12 h unter Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Wasser zersetzt. Nach Zentrifugierung wurde die Lösung zur Trockne eingedunstet, worauf der Rückstand in trockenem Äther gelöst und mit äthanolischer Salzsäure ausgefällt wurde. Das erhaltene Hydrochlorid wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 19 g. Schmelzpunkt 190 bis 192 C.
Beispiele 2 bis 13 : Auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 wurden weitere Verbindungen gemäss der folgenden Tabelle hergestellt :
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EMI6.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> C <SEP>
<tb> (Hydrochlorid)
<tb> 2 <SEP> CH <SEP> CH23 <SEP> 163-164 <SEP>
<tb> 3 <SEP> CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 159
<tb> 4 <SEP> CH <SEP> CH2CH2CH2CH3 <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 168
<tb> 5 <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 200
<tb> 6 <SEP> CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177
<tb> 7 <SEP> CH2CH3 <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 169
<tb> 8 <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 175
<tb> 9 <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 152
<tb> 10 <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 182
<tb> 11 <SEP> CH2CH2CH2CHg <SEP> CH3 <SEP> 175-176 <SEP>
<tb> 12 <SEP> CH2CH2CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 168 <SEP> -
<SEP> 171
<tb> 13 <SEP> HC2CH2CH2CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138
<tb>
EMI6.3
EMI6.4
in der R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, erfolgt gemäss Manns et al., J. Med.
Chem. 8 [19651, S. 766 : l-Benzyl-4-piperidon wurde mit Alkylmagnesiumbromid (R1MgBr) oder Alkyllithium (R Li) behandelt und das gebildete 1-Benzyl-4-alkyl- (R1)-4-hydroxypiperidin wurde auf bekannte Weise alkyliert, worauf die Benzylgruppe durch katalytische Reduktion entfernt wurde.
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Die Herstellung von 4-Alkyl-4-alkoxypiperidinen der allgemeinen Formel
EMI7.1
EMI7.2
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> Base <SEP> Siedepunkt <SEP> Brechungsverpinoung <SEP> @
<tb> für <SEP> Beispiel <SEP> Smp.
<SEP> C <SEP> C/mm <SEP> Hg <SEP> index
<tb> nD25
<tb> 1 <SEP> i-C3H7 <SEP> CH3 <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 196
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 118 <SEP> 62- <SEP> 63/10 <SEP> 1,4522
<tb> 3 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> 63- <SEP> 65/11
<tb> 4 <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> 78- <SEP> 81/10-11
<tb> 5 <SEP> C2H5 <SEP> CH <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP>
<tb> 6 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 117 <SEP> 77- <SEP> 78/10 <SEP> 1,
4575
<tb> 7 <SEP> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> 81- <SEP> 84/10
<tb> 8 <SEP> n-C <SEP> CH3 <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 130
<tb> 9 <SEP> n-C3H7 <SEP> H7 <SEP> C2H5 <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132 <SEP>
<tb> 10 <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 181 <SEP>
<tb> 11 <SEP> C4H9 <SEP> CH <SEP> 93- <SEP> 95/11-12 <SEP>
<tb> 12 <SEP> C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> 123 <SEP> - <SEP> 125
<tb> 13 <SEP> C5H11 <SEP> C2H5 <SEP> 126-129/14-15
<tb>
EMI8.4
EMI8.5
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.