DE1095836B - Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten

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DE1095836B
DE1095836B DEO5235A DEO0005235A DE1095836B DE 1095836 B DE1095836 B DE 1095836B DE O5235 A DEO5235 A DE O5235A DE O0005235 A DEO0005235 A DE O0005235A DE 1095836 B DE1095836 B DE 1095836B
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trifluoromethyl
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Francis Alexander Sowinski
Harry Louis Yale
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Description

DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 10 - (Aminoalkyl) - trifluormethyl - phenthiazine der allgemeinen Formel
(O)n
Verfahren zur Herstellung
von in 10-Stellung basisch substituierten
Phenthiazinderivaten
N ^
α —n:
R,
sowie von deren Salzen.
In der vorstehenden Formel bedeutet A einen niedrigmolekularen Alkylenrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, η 0 oder 2, R1 und R2 Wasserstoffatome oder Oxyalkyl- oder Alkylreste. Ri und R2 können auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden S- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring geschlossen sein oder R1 oder R2 mit einem C-Atom der Kette A und dem Stickstoffatom einen 5- oder ogliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei die heterocyclischen Ringe durch Alkyl- oder Oxalkylreste substituiert sein können. Der Rest ■—N(R1 R2) enthält weniger als 12 Kohlenstoffatome, und die CF3-Gruppe befindet sich in 1- oder 3-Stellung (Nomenclatur nach Beilstein). Unter »niedrigmolekularen« Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylenresten sollen sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in welchen der Trifluormethylrest sich in 3-Stellung befindet, A ein niedrigmolekularer Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R1 und R2 niedrigmolekulare Alkylreste sind und R ein Wasserstoff atom ist.
Zur Herstellung der Salze der basischen Verfahrensprodukte geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, z. B. Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure und Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäßen 10-(Aminoalkyl)-trifluormethylphenthiazine und ihre Salze sind therapeutisch wirksame Verbindungen, die als Antihistamine, Antiemetica (Antibrechmittel) und insbesondere als Beruhigungsmittel (oder Ataractica) Verwendung finden. So ist das 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin-hydrochlorid ein wirksameres Beruhigungsmittel als 10-(3 -DimethyIaminopropyl)-3-chIorphenthiazin und kann peroral auf dieselbe Weise wie die letztere Verbindung zur Be-Anmelder:
Olin Mathieson Chemical Corporation,
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Prinz
und Dr. rer. nat. G. Hauser, Patentanwälte,
München-Pasing, Bodenseestr. 3 a
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 23. Dezember 1955 und 12. Juli 1956
Jack Bernstein, New Brunswick, N. J.,
Francis Alexander Sowinski, Nixon, N. J.,
und Harry Louis YaIe, New Brunswick, N. J. (V. St. A.), a5 sind als Erfinder genannt worden
handlung bestimmter psychotischer Zustände verabreicht werden. Auch 10-(2'-Dirnethylaminopropyl)-3-trifiuormethyl-phenthiazin-hydrochlorid ist ebenso wie andere bekannte Antihistamine in der entsprechenden Dosierung zur Behandlung allergischer Krankheiten anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen η 0 ist, können nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden durch Reaktion eines Trifluormethylphenthiazins mit einem Aminoalkanoylhalogenid und Reduktion des so erhaltenen 10-Aminoalkanoylderivates, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, zu dem Aminoalkylderivat. Die Verfahrensprodukte können auch durch Reaktion eines Trifmormethylphenthiazins mit einem halogensubstituierten Acylhalogenid (z. B. cc-Chloracetylchlorid) erhalten werden, indem das gebildete, in der 10-Stellung halogenierte Acylderivat dann entweder mit einem geeigneten Amin umgesetzt und das erhaltene 10-Aminoacylderivat zum 10-Aminoalkylderivat reduziert wird oder indem man zuerst reduziert und dann die Aminogruppe einführt.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei sich der Trifluormethylrest in 3- oder 1-Stellung befindet und η 0 oder 2 ist, ist die Umsetzung von 3- (oder 1-) Trifluormethyl-
009 680/486
phenthiazin oder seines S.S-Diöxyds mit einer Verbindung der Formel
X-A-N(R1R2),
wobei A, R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, z. B. ein Jod-, Brom- und vorzugsweise ein Chlor atom ist. Diese Reaktion wird in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetalls, eines Alkalialkoholats, eines Alkalihydrids, eines organischen Lithiumderivats, wie Butyllithium, und vorzugsweise eines Alkaliamids, z. B. Natriumamid, durchgeführt.
Zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Trifluormethyl-phenthiazin-9,9-dioxydverbindungen wird das Trifluormethyl-phenthiazin vor Einführung des Aminoalkylrestes in 10-Stellung und nach Schutz der Iminogruppe durch Acylierung unter Bildung des 9,9-Dioxyds mit einem Oxydationsmittel behandelt, die Acylgruppe dann abgespalten und das erhaltene Trifluormethyl-phenthiazin-9,9-dioxyd nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in die erfindungsgemäßen Verbindungen übergeführt.
Die erhaltenen freien Basen können gegebenenfalls mittels Säuren in die Salze übergeführt werden. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter nahezu wasserfreien Bedingungen durch Behandlung der Base mit etwa 1 Äquivalent Säure.
Die Verfahrensprodukte wurden hinsichtlich der pharmakologischen Wirksamkeit im Vergleich mit bekannten Phenthiazinverbindungen unter Verwendung von Affen als Versuchstiere geprüft. Die Affen hatten gleiches Alter und Geschlecht.
Wertung Verhalten der Affen Normal
0 Leicht abgeschwächte, spontane motorische
1 Aktivität
Geringe oder gar keine spontane motorische
2 Aktivität
Läßt Annäherungen zu, läßt sich jedoch nicht
3 anrühren
Läßt sich anrühren und sanft streicheln
4 Wehrt sich auch bei kräftigem Anfassen nicht
5
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
CH3
getestete Verbindung
Die durchgeführten Teste zeigen, daß die erfindungsgemäßen Trifluormethylderivate bei intravenöser Verabreichung zweimal so wirksam sind wie die Chlorderivate und bei peroraler Verabreichung von nur einem Viertel der Menge (5 mg gegenüber 20 mg) wirksamer sind als die Chlorderivate. Die Teste zeigen ferner, daß die nichtsubstituierten Derivate selbst bei der peroralen Dosierung von 40 mg pro kg Körpergewicht nahezu unwirksam sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
a) 3-Trifluormethyl-phenthiazin und 1-Trifluormethylphenthiazin
Eine Mischung von 506 g (2,14 Mol) 3-TrifluormethyI-diphenylamin, 134 g (4,18 Mol) Schwefel und 12,9 g Jod wird bei 150 bis 160° C 3V2 Stunden zusammengeschmolzen, und die heiße Schmelze wird in 3,51 warmes Toluol eingegossen. Die Toluollösung wird zum Sieden erhitzt, mit einem Filtrierhilfsmittel behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wird auf —5° C abgekühlt und filtriert, wobei 216 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185° C erhalten werden. Die Konzentrierung der Mutterlauge auf die Hälfte des Volumens und Abkühlung ergaben weitere 45 g des Produkts. Die Gesamtausbeute beträgt etwa 261 g (45%).
Das Filtrat von der zweiten Abtrennung des Produkts wird von Toluol befreit und der Rückstand destilliert, wobei etwa 185 g (32%ige Ausbeute) von 1-Trifluormethyl-phenthiazin mit einem Kp.0(5 = 172 bis 175° C und einem Schmelzpunkt von 72 bis 73° C nach Umkristallisation aus Ligroin erhalten werden.
Die Analyse für C13H8F3NS ergibt:
Berechnet C 58,41 %, H 3,01 %;
gefunden C 58,84%, H 3,08%.
b) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluorrnethyl-phen-
thiazin
26,7 g (0,1 Mol) 3-Trifluormethyl-phenthiazin, 4,7 g (0,12MoI) Natriumamid, 14,6 g (0,12 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid und 500 ecm wasserfreies Xylol werden miteinander verrührt und 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 400 ecm Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wird mit 200, 100 und nochmals 100 ecm 5%iger Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureextrakte werden mit Äther gewaschen, mit 40%igem wäßrigem Natriumhydroxyd stark alkalisch gemacht, und die Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, konzentriert und destilliert, wobei etwa 30 g (85%ige Ausbeute) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluorrnethylphenthiazin vom Kp.0)7 = 176° C und «g1 = 1,5780 erhalten werden.
Ver Anzahl der Ver- Dosierung Wertung
bindung getesteten abreichungs- (mg/kg Kör
Sub- Affen weise pergewicht)
stituent 0,7
X = 3 peroral 40 4,0
H 1 intravenös 1 5,0
Cl 1 intravenös 2 3,2
16 peroral 20 5,0
1 intravenös 1 4,1
CF3 16 peroral 5
c) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin-hydrochlorid
Die gemäß Abschnitt b) erhaltene Base wird in 300 ecm wasserfreiem Äther abgekühlt und mit einem geringen Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Es wiegt etwa 34,0 g; Schmelzpunkt 165 bis 168° C (unter Zersetzung). Eine Umkristallisation aus Xylol ergibt 26,5 g, (69%ige Ausbeute) an dem Produkt mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
10-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 12 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin in 250 ecm wasserfreiem Toluol werden 2,1 g Natriumamid zugegeben. Die Mischung wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und tropfenweise mit 5,8 g Dimethylaminoäthylchlorid in 50 ecm wasserfreiem Toluol versetzt. Anschließend wird die Mischung 10 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird mit 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird konzentriert und der aus 10-(2'-Dimethylaminoäthyl) - 3 - trifluormethyl - phenthiazin bestehende Rückstand durch Erhitzen auf 100° C bei einem Druck von 2 mm Quecksilbersäule vom Wasser befreit. Der wasserfreie Rückstand wird dann in 150 ecm wasserfreiem Äther gelöst, abgekühlt und mit 10,3 ecm einer 3,66 η-Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther behandelt. Die Ausbeute an dem Produkt beträgt 12,3 g (84%), und der Schmelzpunkt liegt bei etwa 241 bis 242° C. Durch Umkristallisation aus Chlorbenzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 245 bis 246° C.
Analyse für C17H16F3N2S. HCl: a5
Berechnet C 54,76 %, H 4,32 %, N 7,51 %;
gefunden C 54,83 %, H 4,68 %, N 7,39 %.
Beispiel 3
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
Zu einer Suspension von Natriumamid (aus 1,9 g Natrium) in etwa 150 ecm flüssigem Ammoniak werden 20 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin und 11 g 3-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben. Die Mischung wird bis zur Verdampfung des Ammoniaks gerührt, der Rückstand wird dann mit 250 ecm Äther verrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 250 ecm 5%iger wäßriger Salzsäure extrahiert, die Salzsäureextrakte werden mit 20%igem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und das ölige frei gewordene Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden dann getrocknet und konzentriert. Die verbleibende Base gibt ein mit dem im Beispiel 1 erhaltenen 10 - (3' - Dimethylaminopropyl) - 3 - trifluormethyl phenthiazin-hydrochlorid identisches Hydrochlorid.
Beispiel 4
10-(2'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethyl-
phenthiazin-hydrochlorid
Unter Anwendung des Verfahrens vom Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 2-DimethylaminoäthylchIorids durch Dimethylaminoisopropylchlorid, erhält man eine Mischung von zwei Produkten, nämlich von 10-(2'-Dimethylaminopropyl) -3-trifluormethyl-phenthiazin und 10-(2'-Dimethylamino-r-methyläthyl)-3-trifluormethylphenthiazin. Diese werden durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride getrennt. Man erhält 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin-nydrochlorid in 41%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225° C (unter Zersetzung).
In ähnlicher Weise erhält man beim Ersatz des 2-Dimethylaminoäthylchlorids im Beispiel 2 durch 2-Diäthylaminoäthylchlorid, 3-Diäthylaminopropylchlorid oder 2-Diäthylaminopropylchlorid 10-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin-hydrochlorid, F. =160 bis 162° C, bzw. 10-(3'-Diäthylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid, F. = 163 bis 165° C, bzw. 10-(2'-Diäthylaminopropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazinhydrochlorid, F. = 213 bis 215° C. Wenn die Salzsäure bei dem Verfahren im Beispiel 1 bis 4 durch andere Säuren, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, ersetzt wird, so bilden sich die entsprechenden Salze, z. B. 10-(3'-Diäthylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-oxalat vom F. 192 bis 194° C (Zersetzung).
Beispiel 5
10-(l'-Methyl-3'-piperidylmethyl)-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
Ersetzt man das im Beispiel 2 verwendete 2-Dimethylaminoäthylchlorid durch l-Methyl-3'-piperidylmethylbromid, so erhält man 10-(l'-Methyl-3'-piperidylmethyl)-3-trinuormethyl-phenthiazin-hydrochlorid. Es ist eine sehr hygroskopische Verbindung mit Undefiniertem Schmelzpunkt. Der Schmelzpunkt des Oxalats liegt bei 191 bis 192° C.
In gleicher Weise bilden sich bei Ersatz des 1-Methyl-3-piperidylmethylbromids durch andere gesättigte heterocyclische Alkylhalogenide die entsprechenden, in der 10-Stellung substituierten Derivate. Auf diese Weise ergaben 2-Piperidinoäthylchlorid, 2-Pyrrolidinopropylchlorid und 2-Morpholinopropylchlorid 10-(Piperidinoäthyl-2')-3-trifluormethyl-phenthiazin, Kp.0,3 = 220 bis 230° C, bzw. 10-(Pyrrolidinopropyl-2')-3-trinuormethylphenthiazin, Kp.0,3 = 175 bis 180° C, bzw. 10-(Morpholinopropyl-2') -3-trifluormethyl-phenthiazin, Kp.o x = 190 bis 195°" C.
Beispiel 6
10-[3'-Pyrtolidinopropyl]-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
a) Eine Mischung von 26,7 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin, 21,6 g /9-Brompropionylbromid und 200 ecm wasserfreiem Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Mischung wird im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand erstarrt beim Verreiben mit Äthanol und ergibt 30 g 10-(/?-Brompropionyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin.
b) Das gemäß a) erhaltene 10-(/9-Brompropionyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin und etwa 26 g Pyrrolidin werden zusammen etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Mischung wird im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit einem Überschuß an kaltem, wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt, und das ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther auf dem Dampfbad zuerst unter Atmosphärendruck und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand besteht aus 20 g 10-[3'-Pyrrolidinopropionyl]-3-trifluormethyl-phenthiazin mit einem Kp.0,3 = 176'bis 179°C.
c) Das gemäß b) erhaltene 10-[3'-Pyrrolidinopropionyl]-3-trifluormetnyl-phenthiazin wird in 200 ecm wasserfreiem Äther gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm wasserfreiem Äther zugegeben. Anschließend wird die Mischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, vorsichtig mit Wasser hydrolysiert, und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die Wasserschicht wird mehrmals mit Äther extrahiert, der mit der ursprünglichen Ätherschicht vereinigt wird. Die von Wasser befreiten Ätherlösungen werden auf dem Dampfbad auf etwa 100 ecm eingeengt. Die konzentrierte Ätherlösung wird abgekühlt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei 10-[3'-Pyrrolidinopropyl]-3-trifluormethyl-phenthiazin-hydrochlorid vom F. = 173 bis 174° C erhalten wird.
Beispiel 7
10-[3'-Piperidinopropyl]-3-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
Beispiel 10
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
10-(3-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethylphenthiazin
a) Das wie im Beispiel 6, a) erhaltene 10-(^-Brompropionyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin wird sorgfältig von Wasser befreit und dann kontinuierlich in einem Soxhlet-
apparat mit in 50 ecm wasserfreiem Äther gelösten 3 g Eine Mischung von 20 g (0,075 Mol) 1-Trifluormethyl-
Lithiumaluminiumhydrid zur Reaktion gebracht. Aus phenthiazin und 3,5 g (0,090 Mol) Natriumamid wird dieser Reaktionsmischung erhielt man 10-(3'~Brom- io 4,5 Stunden in 400 ecm Xylol unter Rückfluß erhitzt. propyl)-3-trifluormethyl-phenthiazin. Der abgekühlten Reaktionsmischung werden dann 165 ecm
b) Das 10 - (3'- Brompropyl) - 3 - trifluormethyl - phen- (0,125 Mol) einer 0,076 η-Lösung von 3-Dimethylaminothiazin gemäß a) und 26 g Piperidin werden zusammen propylchlorid in wasserfreiem Xylol zugegeben, und die etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Reak- Mischung wird wie zuvor 7 Stunden unter Rückfluß tionsmischung wird dann wie im Beispiel 6, c) unter 15 erhitzt, dann filtriert und abgekühlt. Die Base wird dann Erzielung von 10-[3'-Piperidinopropyl]-3-trifluormethyl- mit 250 ecm und dann nacheinander zweimal mit je
100 ecm 10°/0iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden zweimal mit je 250 ecm Äther gewaschen und mit einem kleinen. Überschuß an 20°/0iger ao Natronlauge behandelt. Die in Freiheit gesetzte Base wird dreimal mit je 250 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten, trockenen Ätherextrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Man erhält 20,1 g (79°/0ige Ausbeute) eines blaßgelben Öls mit einem
phenthiazin-hydrochlorid vom F. = 170 bis 171° C aufgearbeitet.
Beispiel 8
10-[3'-Piperidinopropyl]-3-trifluorrnethylphenthiazin-hydrochlorid
a) Eine Mischung aus 26,7 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin, 21,2 g S-Piperidinopropionylchlorid-hydrochlorid,
6,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ecm Toluol 25 Kp.0(3 = 169 bis 172°C.
wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die heiße Lösung ,, ._ ,„, _. , , . ,. , .„ , ,
filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei b) 10"(3 -DiniethylaminopropylH-trifluormethyl-
als Rückstand lO-ß'-PiperidinopropionylH-trifluorme- phenthiazin-hydrochlorid
thyl-phenthiazin erhalten wird. Zu einer Lösung von 20,1 g (0,057 Mol) der nach Ab-
b) Nach dem im Beispiel 6, c) beschriebenen Verfahren 30 schnitt a) erhaltenen Base in 250 ecm wasserfreiem Äther wird das gemäß a) erhaltene Produkt in das 10-[3'-Piper- wird allmählich unter Kühlen und Rühren 4 n-Lösung
von Chlorwasserstoff in Äther zugegeben, bis die Lösung gegen angefeuchtetes Kongorotpapier sauer reagiert. Das Rohprodukt wird aus trockenem Chlorbenzol und wasserfreiem Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 146 bis 147°C; Ausbeute: 13,6 g (61%).
idinopropyl] - 3 - trifluormethyl - phenthiazin - hydrochlorid übergeführt, welches mit der im Beispiel 7, b) erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 9
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-9,9-dioxyd-hydrochlorid
a) 3-Trifluorrnethyl-phenthiazin-9,9-dioxyd
Beispiel 11
10-(2'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethylphenthiazin-hydrochlorid
Eine Mischung von 13,4 g 2-Trifluormethyl-phenthiazin, 25 ecm Acetylchlorid und 50 ecm Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält das 10-Acetylderivat als dunkelgefärbten Rückstand. Dieser wird in einer Mischung von 50 ecm Eisessig und 17 ecm 30%igem H2O2 gelöst, und das Ganze wird zum Rückfluß erhitzt, wenn eine kräftige exotherme Reaktion einsetzt. Die
Wärmequelle wird bis zum Abklingen dieser Reaktion 50 77°/oiger Ausbeute,
entfernt, worauf weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt , v ._. ,_,, _. , , . ,. , ._ , ,
wird, während welcher Zeit sich ein kristalliner Feststoff b) 10<2 -Dimethylaminopropylj-l-tnfluonnethyl-
abscheidet. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und phenthiazin-hydrochlorid
das abgeschiedene Produkt abfiltriert. Es hat einen Das Hydrochlorid wird nach dem Verfahren vom BeiSchmelzpunkt von 268 bis 270°C (unter Zersetzung) nach 55 spiel 10, Abschnitt b), hergestellt. Das Rohprodukt wird
a) 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethylphenthiazin
Ersetzt man das 3-Dimethylaminopropylchlorid bei dem Verfahren gemäß Abschnitt a) im Beispiel 10 durch eine äquivalente Menge 2-Dimethylammopropylchlorid, so erhält man 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethyl-phenthiazin mit einem Kp.0>4 =172 bis 1750C in
Umkristallisation aus
Äthanol.
b) 10-(3'-DimethyIaminopropyl)-3-trifluormethylphenthiazin-9,9-dioxyd-hydrochlorid
60
11 g des gemäß Abschnitt a) erhaltenen Phenthiazin-9,9-dioxydderivats werden mit 0,06 Mol Dimethylaminopropylchlorid in Gegenwart von 2,35 g Natriumamid in 300 ecm Xylol kondensiert. Die Mischung wird durchgerührt, 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, und das verbleibende Öl wird mit 10°/0iger Salzsäure verrührt. Das Produkt scheidet sich in Form farbloser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 2700C nach Umkristallisation aus absolutem Äthylalkohol aus.
aus Chlorbenzol (4 ccm/g) umkristallisiert und mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C (unter Zersetzung) in einer Ausbeute von 78% erhalten.
Beispiel 12
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethylphenthiazin-9,9-dioxyd-hydrochlorid
a) 10-Acetyl-l -trifluormethyl-phenthiazin
Eine Lösung von 40,0 g (0,15 Mol) 1-Trifluormethylphenthiazin in einer Mischung von 75 ecm Essigsäureanhydrid und 2 ecm Pyridin wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne gedampft, und das zurückbleibende Öl wird in
Hexan verrieben. Das Produkt wird zweimal aus Isopropanol (3 ccm/g) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 31,Sg (71%), der Schmelzpunkt liegt bei 142 bis 144° C.
b) l-Trifluormethyl-phenthiazin-9,9-dioxyd
Zu einer Lösung von 30,3 g (0,098 Mol) 10-Acetyl-l-trifluormethyl-phenthiazin in einer Mischung von 225 ecm Eisessig und 25 ecm Essigsäureanhydrid werden 33,3 g (0,327 Mol) 30°/0iges H2O2 zugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das sich beim Abkühlen ausscheidende Produkt wird abfiltriert, und die Mutterlaugen werden auf die Hälfte ihres Volumens unter Erzielung einer zusätzlichen Kristallmenge (25 %) eingeengt. Diese zusätzliche Menge wird aus wäßrigem Cellosolve unter Erzielung des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 276° C umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14,5 g (50%).
c) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethyl- ao
phenthiazin-9,9-dioxyd
Eine Mischung von 14,1 g (0,047 Mol) 1-Trifluormethylphenthiazin-9,9-dioxyd, 2,7 g (0,07 Mol) Natriumamid, 68 ecm (0,10 Mol) einer 1,47 n-Xylollösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid und 250 ecm wasserfreiem Xylol wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird dann aus der filtrierten Lösung abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 164 bis 165°C; Ausbeute: 1,4 g (8%).
d) 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-l-trifluormethyl-
phenthiazin-9,9-dioxyd-hydrochlorid
Zu einer warmen Lösung von 1,3 g (0,0034 Mol) der gemäß Abschnitt c) erhaltenen Base in 25 ecm Toluol werden unter Rühren 1 ecm (0,004 Mol) 4 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zugegeben. Das Produkt wird zweimal aus einer Mischung von Acetonitril und wasserfreiem Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 240 bis 241°C; Ausbeute: 0,75 g (52%).
40 Beispiel 13
10-(3'-Dimethylaminopropyl)-8-Methyl-3-trifluormethyl-phenthiazin-hydrochlorid
Eine Mischung von 28,1 g S-Methyl-S-trifluormethylphenthiazin, 400 ecm Xylol, 4,7 g Natriumamid und 100 ecm einer In-Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid in Xylol wird 16 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann heiß filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Das verbleibende öl wird destilliert, wobei 37 g der Base mit einem Κρ.Οΐβ = 180° C erhalten werden. Die Base kann auf die übliche Weise in ihr Hydrochlorid übergeführt werden.
Beispiel 14
10-[3'-(4"-Oxyäthylpiperazino)-propyl]-3-trifiuormethyl-phenthiazin-dihydrochlorid
a) Eine Mischung aus 26,7 g 3-Trifluormethyl-phenthiazin, 18,8 ecm l-Chlor-3-brompropan, 4,7 g Natriumamid und 500 ecm wasserfreiem Xylol wurde etwa 12 Stunden in einer trockenen Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde destilliert, wobei zunächst über 100° C bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule siedende flüchtige Verbindungen abgetrennt wurden. Anschließend erhielt man 20,2 g des bei Kp.0i9 = 190° C siedenden 10-(3'-Chlorpropyl)-3-trifluormethyl-phenthiazins.
b) Das gemäß a) erhaltene Produkt (20,2 g) wurde mit 34,4 g 1-Oxyäthylpiperazin, 8,9 g Natriumiodid und ecm Methyläthylketon verrührt und etwa 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte dann auf dem Wasserbad ein und behandelte den halbfesten Rückstand mit 300 ecm 10%iger Salzsäure. Nachdem die Säurelösung von unlöslichen Stoffen befreit und mit Äther extrahiert worden war, wurde sie abgekühlt und mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Das frei gemachte öl wurde dann in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wurde gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Destillation des Rückstandes ergab 20 g 10-[3'-(4"-Oxyäthylpiperazino) - propyl] - 3 - trifluormethyl - phenthiazin mit einem Kp.0)2 = 226 bis 233° C.
c) Das gemäß b) erhaltene Produkt (20 g) wurde in wasserfreiem Äther gelöst und mit etwas mehr als 2 Äquivalent wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das Produkt schied sich sofort ab. Es wurde abfiltriert und aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert, wobei man g 10-[3'-(4"-Oxyäthylpiperazino)-propyl]-trifluormethyl-phenthiazin-dihydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237° C erhielt.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
worin A ein niedrigmolekularer Alkylenrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, η 0 oder 2, R1 und R2 Wasserstoffatom oder Oxyalkyl- oder Alkylreste bedeuten oder R1 und R2 mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring geschlossen sein können oder R1 oder R2 mit einem C-Atom der Kette A und dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bilden können, wobei die heterocyclischen Ringe durch Alkyl- oder Oxyalkylreste substituiert sein können, der Rest — N (R1, R2) weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält und die CFg-Gruppe sich in 1- oder 3-SteUung befindet, da durch gekennzeichnet, daß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
in der R und η die vorstehende Bedeutung haben und die CF3-Gruppe sich in 1- oder 3-Stellung befindet, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
X —A —N (R1R2)
umsetzt, worin A, R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, und die so
009 680/486
erhaltenen basischen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.
2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in 10-Stellung unsubstituierte Phenthiazinderivat mit einem basisch substituierten niedrigmolekularen Alkanoylhalogenid umsetzt, die erhaltene Carbonylgruppen enthaltende Phenthiazinverbindung reduziert.
3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in 10-Stellung unsubstituierte Phenthiazinderivat mit einem niedrigmolekularen Halogenalkanoylhalogenid umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Amin der allgemeinen Formel HN (R1R2) behandelt, wobei R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und die so erhaltene, in 10-Stellung eine basisch substituierte Alkanoylgruppe enthaltende Phenthiazinverbindung reduziert oder die erhaltene 10-(HaIogenalkanoyl) - trifluormethyl - phenthiazinverbindung zunächst reduziert und dann mit einem Amin der allgemeinen Formel HN (R1R2) umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 910 301 ;
französische Patentschriften Nr. 1 060 189, 1 060 715.
© 009 680/486 12.60
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