AT349480B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholin- derivaten, ihren n-oxiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen morpholin- derivaten, ihren n-oxiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morpholinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
X Halogen, Trifluormethyl oder C 3-4-Alkyl und ; Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyde und Säureadditionssalze hievon.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod. C34 -Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste, d. h. n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel (1) bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am
Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride ;
Phosphate, Alkyl-und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate, Ben- zoate u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, in denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Ver- bindungen der Formel (1) sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind zu nennen :
EMI1.2
benzamid.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind ferner α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-tolu-
EMI1.3
(2-morpholinoäthyl)-benzamid, 2, 4-Diohlor-N- (2-morpholinoSthyl)-benzamidundp-Chlor-dungsgemäss hergestellt werden, indem man ein Thioamid der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin X und Y obige Bedeutung haben, bzw. ein Salz dieser Verbindung mit beispielsweise Bleitetraacetat oder Butylenoxyd zum entsprechenden Amid umwandelt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umwandlung eines Thioamids der Formel (II) in das entsprechende Amid der Formel (1) kann man in an sich bekannterweise durchführen, z. B. mittels Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder mittels l, 2-Butylen- oxyd, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.
Eine Verbindung der Formel (1) kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z. B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (H) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
DieVerbindungen der Formel (1), ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität.Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel (1), ihre N-Oxyde undpharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelteAktivität einiger erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus denfolgenden ED -Wer-
<Desc/Clms Page number 2>
ten (J. Imol/kg, p. o. an der Ratte) bzw.
LD50 -Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich :
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED, <SEP> LD- <SEP>
<tb> p-Chlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 5
<tb> α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-
<tb> - <SEP> p-toluamid <SEP> 16 <SEP> 1000-2000
<tb> p-t-Butyl-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-benz- <SEP>
<tb> amid <SEP> 16 <SEP> 1250-2500
<tb> p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 11 <SEP> 1250-2500
<tb> p- <SEP> Brom- <SEP> N- <SEP> (2-morpholinoäthyl) <SEP> -benzamid <SEP> 6 <SEP> 1250-2500
<tb> p-Jod- <SEP> N- <SEP> (2-morphilinoäthyl) <SEP> -benzamid <SEP> 4 <SEP> 1250-2500
<tb> 2, <SEP> 4-Dichlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 13 <SEP> 1250-2500
<tb> 4-Chlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-2-nitro- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 2
<tb>
Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)
-benzamid ausgedrückt in LD50 (mg/kg, p.o. an der Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707 : 55.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind
EMI2.2
bzw.giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten zirka Ibis 100 mg einer Verbindung der Formel (1), eines N-Oxyds hievon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hievon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 01 bis etwa 0, 5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Beispiel1 :900mgp-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydrochloridwerdenin100mlWasser mit 2 g Bleitetraacetat 10 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 0,3 g p-Chlor-N- (2-morpho- linoathyl)-benzamid, Smp. 1370C.
EMI2.3
:p-t-Butyl-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 940C ; p-Fluor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136 bis 137 C; -p-Jod-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 160 C ;
2, 4-Dichlor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 120 C ;
EMI2.4
und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g p-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)-benz- amid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 10 g p-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl) -benzamid in 50 ml Eisessigwird mit 25 ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der
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Rückstand aus Äthylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Män erhält 6, 8gp-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)- - benzamid-NI-oxyd, Smp. 2010C (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin
EMI3.2
Thioamid der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin X und Y obige Bedeutung haben, bzw. ein Salz dieser Verbindung mit beispielsweise Bleitetraacetat oder Butylenoxyd zum entsprechenden Amid umwandelt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (1) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin X Chlor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eineverbindung der Formel (H), worin X Brom und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H), worin X Chlor und Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X und Y je Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (je), worin X Trifluormethyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- dung der Formel (II), worin X t-Butyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
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