SI7710060A8 - Process for obtaining new benzamides - Google Patents
Process for obtaining new benzamides Download PDFInfo
- Publication number
- SI7710060A8 SI7710060A8 SI7710060A SI7710060A SI7710060A8 SI 7710060 A8 SI7710060 A8 SI 7710060A8 SI 7710060 A SI7710060 A SI 7710060A SI 7710060 A SI7710060 A SI 7710060A SI 7710060 A8 SI7710060 A8 SI 7710060A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- morpholinoethyl
- benzamide
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ti anički problem
Piina^azak se odnosi na postupak za dc oivanje novih benzamida opšte formule;
γ u kojoj je X halogen, triflucrmetil iii C3 -alkil a Y označava vodonik, halogen i nitro, kao i njihovih N-oksida i kiselinskih adicionih soli.
Izraz halogen označava ova četiri oblika: hlor, fluor, brom jod. -alkil ostaci su normalni iii račvasti ugljovodonični ostaci koji sadrze 3 iii 4 C-atoma, tj. n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,
1-metilpropil i t-butil.
Jedinjenja formule I grade se sa organskim iii neorganskim kiselinama adicione soli na azotovom atomu morfolinskog ostatka. Primeri takvih soli su hidrohalogenidi, npr. hidrohloridi,- fosfati, alkil- i monoaril-sulfonati, kao etansulfonati i toluolsulfonati; acetati, citrati, benzoati i torne slično.
Prioritetna jedinjenja formule I su takva u kojima X znači halogen. Prioritetna jedinjenja formule I su, nadalje, takva u kojima Y označava vodonik iii nitro.
Kao naročito prioritetna jedinjenja formule I treba navesti; p-hlor-N-(2-morfclinoetil)-benzamid, p-fluor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, p-brom-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, p-jod-N- (2-morfolinoetil)-benzamid i 4-hlor-N-(2-morfolinoetil)-2-nitrobenzamid.
Prioritetna jedinjenja formule I su dalje alfa,alfa,alfa-trifluor-N-(2-morfolinoetil)-p-toluamid, p-t-butil-N- (2-morfolinoet.il) -benzamid, 2,4-dihlor-N-(2-mortolinoetil)-benzamid i p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid-N'-oksid.
Stanje tehnike
U Japanskom Patentu 32421/70 opisani su strukturno slični benzamidi sa analgetičkim, antispazmotičkim, sedativnim i ar.astetičkim osobinaraa. Suprotno ovome benzamidi prema pronalasku odlikuju se MAO sprečavajučim osobinama.
Opis rešenja
Jedinjenja formule I kao i njihovi N-oksidi i njihove adicione soli mogu se prema pronalasku dobiti tako sto N-(2-aminoetil)-morfolin reaguje sa jedinjenjem opšte formule
γ gde X i Y ima ju gornje, značenje, u obiiku slobodne kiseline iii u obliku njegovog reakciono sposobnog funkcionalnog derivata, a dobiveno jedinjenje formule I se, po želji, oksiduje do odgovarajučeg N-oksida iii prevede u kiselinsku adicionu so. Kao reakciono sposobni funkcionalni derivati kiselina formul^ II dolaze, npr. u obzir ihalogenidi, npr. hloridi, simetrični iii mešoviti anhidridi, estri, npr. metilestar, p-nitrofenilestar iii N-hidroksi-sukcinimidestar, azidi i amidi, npr. imidazolidi iii sukcinimidi.
Reakcija N-(2-aminoetil)-morfolina sa kiselinom formule II iii reakciono sposobnim derivatom iste može se izvesti po metodama ko j e su uobičajene u herniji peptida. Tako se npr. siobcdna kiselina formule II može dovesti do reakcije sa N-(2-aminoetil) -morfolinom u prisustvu kondenzacionog sredstva u inertnom rastvaraču. Ako se kao kondenzaciono sredstvo upotrebljava karbodiimid,
39983
| 01 ast tehniki- | ||
| CA | .j pr ona 1.) z ak | spada u oblast |
| 02 | anske henirje, | odredenije, odnosi |
| Sl | h postupak | za dobivanje novih |
| be | .zamida. Internacionalne klase C | |
| 0', | j 2Č5/3C, 1: 6LK | 31/535. |
T»; iinič:ki problem
Pi ona±azak. se odnosi na postupak za dc bivanje novih benzamida opšte fc rmuie:
Y u kojoj je X halogen, trifluormetil ili c„ -alkil a Y označava vodonik, halogen i nitro, kao i njihovih N-oksida i kiselinskih adicionih soli „
Izraz halogen označava ova četiri oblika: hlor, fluor, brom jod. -alkil ostaci su normalni ili račvasti ugl jovočionični ostaci koji sadrze 3 ili 4 C-atoma, tj. n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,
1-metilpropil i t-butil.
Jedinjenja formule I grade se sa organskim ili neorganskim kiselinama adicione soli na azotovom atomu morfolinskog ostatka. Primeri takvih soli su hidrohalogenidi, npr. hidrohloridi,- fosfati, alkil- i monoaril-sulfonati, kao etansulfonati i toluolsulfonati; acetati, citrati, benzoati i torne slično.
Prioritetna jedinjenja formule I su takva u kojima X znači halogen. Prioritetna jedinjenja formule I su, nadalje, takva u kojima Y označava vodonik ili nitro.
Kao naročite prioritetna jedinjenja formule I treba navesti: p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, p-fluor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, p-brom-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, p-jod-N-(2-morfolinoetil)-benzamid i 4-hlor-N-(2-morfolinoetil)-2-nitrobenzamid.
Prioritetna jedinjenja formule I su dalje alfa,alfa,alfa-trifluor-N-(2-morfolinoetil)-p-toluamid, p-t-butil-N- (2-morfolinoet.il) -benzamid,
2,4-dihlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid i p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid-N'-oksid.
Stanje tehnike
U Japanskom Patentu 32421/70 opisani su strukturno slični benzamidi sa analgetičkim, antispazmotičkim, sedativnim i ar.astetičkim osobinama. Suprotno ovome benzamidi prema pronalasku odlikuju se MAO sprečavajučim osobinama.
Opis rešenja
Jedinjenja formule I kao i njihovi N-oksidi i njihove adicione soli mogu se prema pronalasku dobiti tako sto N-(2-aminoetil)-morfolin reaguje sa jedinjenjem opšte formule
v gde X i Y imaju gornje značenje, u obliku slobodne kiseline ili u obliku njegovog reakciono sposobnog funkcionalnog derivata, a dobiveno jedinjenje formule I se, po želji, oksiduje do odgovarajučeg N-oksida ili prevede u kiselinsku adicionu so. Kao reakciono sposobni funkcionalni derivati kiselina formule n dolaze, npr. u obzir thalogenidi, npr. hloridi, simetrični ili mešoviti anhidridi, estri, npr. metilestar, p-nitrofenilestar ili N-hidroksi-sukcinimidestar, azidi i amidi, npr. imidazolidi ili sukcinimidi.
Reakcija N-(2-aminoetil)-morfolina sa kiselinom formule 11 ili reakciono sposobnim derivatom iste može se izvesti po metodama koje su uobičajene u hemiji peptida. Tako se npr. siobedna kiselina formule II može dovesti do reakcije sa N-(2-aminoetil) -morfolinom u prisustvu kondenzacionog sredstva u inertnom rastvaraču. Ako se kao kondenzaciono sredstvo upotrebljava karbodiimid,
39983
X kao dicikloheksilkarbodiimid, to se reakcije pogodno izvodi u etilacetatu, dioksanu, metilenhioridu, hloroformu, benzolu, acetonitrilu iii dimetiliormamidu, na temperaturi izmedu c ko -20 C i sobne, prvenstveno kod oko 0 C. Ako se kao kondenzaciono sredstvo upotrebljava fosfortrihlorid, onda se reakcija pogodno izvodi u rastvaraču kao što je piridin, na temperaturi izmedu oko 0 C i temperature refluksa reakcione smese, prvenstveno na oko 90 C. U jednom drugom obliku izvodenja,
N-(2-aitiinoetil)-morfolin reaguje sa jednim od gorepomenutih reakciono sposobnih funkcionalnih derivata kiseline formule II. Tako npr., može reagovati halogenid, npr. hlorid, kiseline formule II pri oko 0 C sa N- (2-ammoetil) -juorfolinom u prisustvu rastvarača, npr.
dietiletra, piridina iii vode. Jedinjenje formule I može se prevesti 'u odgovarajuči N-oksid na po sebi poznat način, oksidacionim sredstvom, kao sto je vodonik-peroksid iii perkiselina, npr. persirčetna kiselina, u rastvaraču, kao što je glacijalna sirčetna, na temperaturi izmedu oko 0 C i 50 C, prvenstveno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja formule II su poznata iii su analozi poznatih jedinjenja i mogu se dobiti na po sebi poznat način. Jedinjenja formule I, njihovi N-oksidi i adicione kiselinske soli, aktivna su u sprečavanju monoaminooksidaze (MAO). Na osnovu ove aktivnosti, jedinjenja formule I, njihovi N-oksidi i njihove farmaceutski upotrebljive kiselinske adicione soli, mogu se upotrebiti u terapiji depresivnih stanja.
Aktivnost sprečavanja MAO jedinjenja prema pronalasku može se odrediti primenom standardnih metoda. Tako su preparati koji je trebalo da budu ispitani davani pacovima p.o. Jedan čas posle toga životinje su ubijane a aktivnost sprečavanja MAO u homogenatima jetre merena je metodom opisanom u Biochem. Pharmacol. ]2 (1963) 1439-1441. Tako odredena aktivnost nekoliko jedinjenja prema pronalasku kao i njihova toksičnost može se videti iz sledečih Εθςθ-vrednosti ( umol/kg, p.o. na pačovu) odn. LD^-vrednosti img/kg, p.o. na mišu):
Jedinjenje ED^ LD
| p-hlor-N-(2-morfo- linoetil)-benzamid alfa,alfa,alfa-triflucr-N-(2-morfolinoetil) -p-toluamid | 16 | 5 1000-2000 |
| p-t-butil-N-(2-morfolinoetil) -benzamid | 16 | 1250-2500 |
| p-fluor-N-(2-morfolinoetil) -benzamid | 11 | 1250-2500 |
| p-brom-N-(2-morfolinoetil)-benzamid | 6 | 1250-2500 |
| p-jod-N-(2-morfolinoetil)-benzamid | 4 | 1250-2500 |
| 2,4-dihlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid | 13 | 1250-2500 |
4-hlor-N-(^-moriolinoetil)-2-nitrobenzamid 2
Toksičnost p-hlor-N-(2-morfolinoetil) -benzamida izražena u LD,. (mg/kg, p.o. na pacovu) iznosi posle 10 dana 707+55.
Jedinjenja formule I prema pronalasku mogu se upotrebiti kao lekovi npr. u obliku farmaceutskih preparata koji ih, njihove N-okside iii njihove kiselinske adicione soli sadrže u smesi sa nekim za enteralnu, npr. oralnu iii parenteralnu aplikaciju pogodnim farmaceutskim, organskim iii neorganskim inertnim materijaiom nosačem, kao što su na primer voda, želatin, gumiarabika, mlečni šečer, škrob, magnezijum-stearat, talk, biljna ulja, polialkilenglikoli itd. Farmaceutski preparati mogu biti u čvrstom obliku, npr. kao tablete, dražeje, supozitorije, kapsule iii u tečnom obliku, npr. kac rastvori, suspenzije iii emulzije. Eventualno su sterilizovani i odn. iii sadrže pomočne materije, kao sredstva za konzerviranje, stabilizovanje, kvašenje iii sredstva za emulgovanje, soli radi prom^ne osmotskog pritiska
39983 il. pufere. Takode mogu da sadrže i dri g«? terapeutski dragocene materije. Pogodili farmaceutski oblici doziranja sacirže oko 1 do 100 mg jedinjenja foimule 1, njegovog N-oksida iii njegovu farmaceutski upotrebljivu kiselinsku adicionu so. Pogcdno područje kod oralnog doziranja nalazi se kod oko 0,1 mg/kg do oko 5 mg/kg dnevno. Medutim, pomenuto područje se može protegnuti naviše iii naniže, več prema individualnoj potrebi i prepisu stručnjaka. Postavljena je oralna aplikacija.
Primer 1 g p-hlorobenzoilhlorida se uz mešanje i hladenje ledenom vodom dokaplje u rastvor od 26 g N-(2-aminoetil)-morfolina u 200 ml piridina. Zatim se reakciona smesa meša dalje, preko noči, na sobnoj temperaturi. Reakciona smesa se upari do suva a ostatak se ponovo upari dva puta sa 200 ml toluola. Potom se čvrsti ostatak prihvati sa 300 ml ledene vode i 300 ml metilenhlorida i zaalkali sa 3 N rastvorom natrijum hidroksida. Faze se odvoje, a metilenhloridni ekstrakt se ispere vodem, suši iznad natrijum-sulfata i upari do suva. Ostatak se prekristališe iz izopropanola. Dobiva se 41,5 g p-hlor-N-^2-morfolinoetil)-benzamida, tt. 137 C.
Na analogan način dobivena su sledeča jedinjenjas alfa,alfa,alfa-trifluor-N-(2-morfolinoetil) -p-toluamid, tt. 120-121°C; p-t-butil-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, tt. 94°C;
p-fluor-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, tt. 136-137°Cj p-brom-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, tt. 140-141°C?
p-jod-N-(2-morfolinoetil)-benzamid, tt. 160°C,2,4-dihlor-N-(2-moriolinoetil)-benzamid, tt. 120°C.
Primer 2 g N-i2-aminoetil)-morfolina uz umešanje i hladenje ledenom vodom, dokaplje se rastvoru od 17,5 g p-hlorbenzoilhlorida u 100 ml dietiletra. Po završenom čkrisvanju reakciona smesa se dalje meša 2 časa na sobnoj temperaturi. Kristalni proizvod se odvoji cedenjem i ispere dietiletrom. Posle prekristalisavanja iz izopropanola dobiva se 9,1 g p-hlor-N-(2-mortolinoetil)-benzamid-hidrohlorida, tt. 2Q7-208°C.
Na analogan način je dobiven 4-hlor-N-(2-morfolinoetil)-2-nitrobenzamidhidrohlorid, t.t. 208°C.
Primer 3
10.5 - g anhidrida p-hlorbenzoevc kiseline uz mešanje i hladenj' ledenom vodom dodaje se u porcijam, rastvoru od 4,55 g N-(2-aminoetil) · -morfolina u 100 ml piridina. Posl· završenog dodavanja reakciona smes. se preko noči meša dalje, na sobno temperaturi. Reakciona smesa se upar do suva a ostatak se ponovo dva put upari sa po 100 ml toluola. Čvrst ostatak se prihvati u 200 ml vode 200 ml metilenhlorida i zaalkali sa
N rastvorom natrijum hidroksida. Faz se odvoje i metilenhloridni ekstral se ispere vodom, osuši iznad natri jum-sulfata i upari. Ostatak t prekristališe iz izopropanola. Dobit se 4,5 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil.; -benzamida koji je identičan proizvodom dobivenim u primeru 1.
Primer 4
5,3 ml etilestra hlormravlje kiseli uz mešanje i hladenje ledenom vod dokapaju se u rastvor od 6,6 p-hlorbenzoeve kiseline i 7,6 trietilamina u 150 ml acetona. Poi 1 čas na 0 c, ukaplje se rastvor
6.5 g N-(2-aminoetil)-morfolina u ml acetona i meša se preko noči sobnoj temperaturi. Zatim reakciona smesa koncentruje, ost. da stoji 2 časa u frižideru filtruge. Filtrat se ispari do suv, ostatak prihvati u 250 ml vode i ml metilenhlorida. Faze se odvoj« metilenhloridni ekstrakt se s iznad natrijum-sulfata i upa Ostatak se prekristališe
39983 izopropanola. Dobiva se 7,8 g p-nlor-N- (2-morfolinotil)-benzamida kc,i je identičan sa proizvodom dobivenim u primeru 1.
Primer 5
8,. g metilestra p-hlorbenzoeve kiseline i 6,25 g N-(2-aminoetil)-morfolina mešaju se 6 časova na 120 C. Reakciona smesa se ohladi na sobnu temperaturu, pomeša sa 40 ml dietiletra i ostavi da stoji preko noči u frižideru. Kristalni proizvod se odvoji cedenjem, ispere dietiletrom i prekristališe iz izopropanola. Dobiva se 2,6 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamida koji je identičan sa proizvodom dobivenim u Primeru 1.
Primer 6
Rastvor od 2,6 g N-(2-aminoetil)-morfolina u 100 ml tetrahidrofurana se pomeša sa 5,55 g p-nitrofenilestra p-hlorbenzoeve kiseline i ostavi se preko rioci da stoji na sobno j temepraturi. Potom se reakciona smesa upari do suva a ostatak prihvati u 200 ml metilenhlorida. Hetilenhloridni rastvor se tri puta ispere sa po 50 ml 3%-nog rastvora natrijum hidroksida i 2 puta sa po 50 ml vode do neutralne reakcije, suši iznad natrijum-sulfata i upari do suva. Ostatak se prekristališe iz. izopropanola. Dobiva se 3,1 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamida koji je identičan sa proizvodom dobivenim u primeru 1.
Primer 7
Rastvor od 1,3 g N-(2-aminoetil)-morfolina u 100 ml dioksana pomeša se sa 2,4 g p-hlor-N-(ρ-hlorbenzoil)-sukcinimida i preko noči meša na sobnoj temperaturi. Potom se reakciona smesa upari do suva. Uljasti ostatak se pomeša sa 50 ml ledene vode a smesa kcja kristališe ostavi se da stoji preko noči u frižideru. Proizvod se odvoji cedenjem, ispere hladnom vodom, osuši i prekristališe iz izopropanola. Dobiva se 0,65 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamida koji je identičan sa proizvodom dobivenim u Primeru 1.
Primer 8
7.8 g p-hlorbenzoeve kiseline i 6,5 g N-(2-aminoetil)-morfolina rastvore se u 150 mi piridina, na 4 C pomešaju sa
10,5 g dicikloheksilkarbodiimida i meša se 4 h na 4 C a preko noči na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona smesa izlije u 1 litar vode i odfiltruje nagradena dicikloheksilurea. Filtrat se 2 puta ekstrahuje sa ρο 20 ml metilenhlorida. Metilenhloridni ekstrakt se osuši iznad natrijum-sulfata, upari do suva i ostatak prekristališe iz izopropanola. Dobiva se 0,6 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil) -benzamida koji je identičan sa proizvodom dobivenim u Primeru 1.
Primer 9
5,2 g N-(2-aminoetil)-morfolina u 80 ml piridina uz mešanje, na -5 , u toku 15 minuta, pomeša se sa 2,8 g fosfor-trihlorida u 20 ml piridina.
Reakciona smes^ se 30 min. meša na
-5 C i 90 min. na sobnoj temperaturi.
Onda se doda 3,1 g p-hlorobenzoeve kiseline i reakciona smesa 3 h o zagreva na 90 . Reakciona smesa se upari do suva a ostatak se ponovo upari 2 puta sa po 100 ml toluola. Čvrsti ostatak prihvati se u 100 ml metilenhlorida i 100 ml ledene vode pa se smesa zaalkali sa 3 n rastvorom natrijum hidroksida. Odvoje se faze, a metilenhloridni ekstrakt ispere se vodom, osuši iznad natrijum-sulfata i upari, Ostatak se prekristališe iz izopropanola. Dobiva se 1,3 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil)-benzamida koji je identičan sa proizvodom dobivenim u Primeru 1.
Primer 10
U rastvor od 10 g p-hlor-N-(2-morfolinoetil) -benzamida u 50 ml glac. sirčetne kiseline primeša se 25 ml 30-procentnog vodonik-peroksida i ostavi se da stoji 48 h r.a sobnoj
39983 temperaturi. Onda se reakciona smesa upar:. do suva a ostatak se na koloni od silikagela hromatografiše sa smescm hloroforma i etanola. Čiste frakcije se upare a ostatak prekiistalise iz etilacetat-izopropiletra. Dobiva se 6,8 g ρ-hlcr-N-(2-morfolinoetil)-benzamid— Ν'-oksida, tt. 201 C (raspadanje.).
Primer 11
Na način po sebi poznat prave se tablete sledeče formulacije: p-hlor-N-(2-morfolinoetil) benzamid 50 mg mlečni šecer 95 mg kukuruzni škrob 100 mg talk 4,5 mg magnezijum-stearat 0,5 mg težina jedne tablete 250,0 mg g p-hlorobenzoilhlorida se uz mešanje i hladenje ledenom vodom dokapava u rastvor od 26 g N-(2-aminoetilj-morfolina u 200 ml piridina. Zatim se reakciona smeša meša dalje, preko noči, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari do suva a ostatak se ponovo upari dva puta sa 200 ml toluola. Potom se čvrsti ostatak prihvati sa 300 ml ledene vode i 300 ml metilen hlorida i zaalkališe. sa 3 N rastvorom natrijum hidroksida. Faze se odvoje, a metilen hloridni ekstrakt se ispere vodom, suši iznad natrijum sulfata i upari do suva. Ostatak se prekristalifee iz izopropanola. Dobiva se 41,5 g p-hlor-N-^2-morfolinoetil)-benzamida, tt. 137 C.
Claims (1)
- PATENTNI ZAHTEV1. Post.upak za dobivanje novih benzamida opšte formule:u kojoj je X halogen, trifluoromcil iii C^_^-alkil a Y označava vodonik, iii X i Y označava ju po hlor, kao i njihovih N-oksida i farmaceut.ski prihvatijivih soli sa kiselinama, naznačen time, što se N-(2-aminoetil)-morfolin tretira sa jedinjenjem opšte. formule u kojoj X i Y imaju gornje značenje, u piridinu u prisustvu dicikloheksilkarbodiimida na temperaturi izmedu oko 0 C i sobne temperature iii u prisustvu fosfortrihlorida na temperaturi od oko 90°C, iii sa halogenidom, simetričnim anhidridom p-nitrofenil estrom iii sukcinimidom jedinjenja formule II, iii jedinjenjem formule IIIY u kojoj X i Y imaju gornje značenje, a koje je dobiveno iz jedinjenja formule II i etil estra hlormravlje kiseline, na temperaturi izmedu oko 0 C i sobne temperature u piridinu, dietil etru, , tetrahidrofuranu, dioksanu iii acetonu, iii sa metil estrom jedinjenja formule II u odsustvu rastvarača na temperaturi od oko 120C, i ako se želi, dobiveno jedinjenje formule I oksiduje sa vodonik peroksidom u glacijalnoj sirčetnoj kiselini na temperaturi oko sobne temperature u odgovarajuči N-oksid, iii se prevede u farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT107076A AT345842B (de) | 1976-02-16 | 1976-02-16 | Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, ihren n-oxyden und salzen |
| YU60/77A YU39983B (en) | 1976-02-16 | 1977-01-12 | Process for obtaining new benzamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI7710060A8 true SI7710060A8 (en) | 1996-12-31 |
Family
ID=3505951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI7710060A SI7710060A8 (en) | 1976-02-16 | 1977-01-12 | Process for obtaining new benzamides |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52100476A (sl) |
| AR (2) | AR214307A1 (sl) |
| AT (5) | AT345842B (sl) |
| AU (1) | AU506427B2 (sl) |
| BE (1) | BE851422A (sl) |
| CA (1) | CA1076112A (sl) |
| CH (5) | CH623317A5 (sl) |
| DE (1) | DE2706179C2 (sl) |
| DK (1) | DK148824C (sl) |
| ES (4) | ES455907A1 (sl) |
| FI (1) | FI65426C (sl) |
| FR (1) | FR2340940A1 (sl) |
| GB (1) | GB1512194A (sl) |
| GR (1) | GR62413B (sl) |
| HR (1) | HRP930495B1 (sl) |
| IE (1) | IE44482B1 (sl) |
| IL (1) | IL51406A (sl) |
| LU (2) | LU76771A1 (sl) |
| MC (1) | MC1136A1 (sl) |
| NL (2) | NL179382C (sl) |
| NO (2) | NO148417C (sl) |
| NZ (1) | NZ183316A (sl) |
| PH (1) | PH12847A (sl) |
| PT (1) | PT66195B (sl) |
| SE (1) | SE426822B (sl) |
| SI (1) | SI7710060A8 (sl) |
| YU (1) | YU39983B (sl) |
| ZA (1) | ZA77746B (sl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4829506B2 (ja) * | 2004-02-17 | 2011-12-07 | 石原産業株式会社 | チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤 |
| ATE414694T1 (de) * | 2005-05-03 | 2008-12-15 | Bayer Cropscience Sa | Neue heterocyclylethylbenzamid-derivate |
| RU2570898C2 (ru) * | 2014-03-27 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Способ получения n-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида (варианты) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451142A (de) * | 1965-01-19 | 1968-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide |
| FR1501846A (fr) * | 1966-09-26 | 1967-11-18 | Bellon Labor Sa Roger | Procédé amélioré pour la préparation des thioamides |
| US3787419A (en) * | 1971-07-01 | 1974-01-22 | American Home Prod | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides |
-
1976
- 1976-02-16 AT AT107076A patent/AT345842B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 CH CH1581976A patent/CH623317A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-01-06 AU AU21099/77A patent/AU506427B2/en not_active Expired
- 1977-01-12 SI SI7710060A patent/SI7710060A8/sl unknown
- 1977-01-12 YU YU60/77A patent/YU39983B/xx unknown
- 1977-01-27 AR AR266340A patent/AR214307A1/es active
- 1977-02-01 FI FI770356A patent/FI65426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-03 NL NLAANVRAGE7701144,A patent/NL179382C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-08 DK DK51677A patent/DK148824C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 ZA ZA770746A patent/ZA77746B/xx unknown
- 1977-02-09 IL IL51406A patent/IL51406A/xx unknown
- 1977-02-11 NZ NZ183316A patent/NZ183316A/xx unknown
- 1977-02-11 CA CA271,635A patent/CA1076112A/en not_active Expired
- 1977-02-11 IE IE296/77A patent/IE44482B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-02-14 PH PH19452A patent/PH12847A/en unknown
- 1977-02-14 DE DE2706179A patent/DE2706179C2/de not_active Expired
- 1977-02-14 FR FR7704087A patent/FR2340940A1/fr active Granted
- 1977-02-14 LU LU76771A patent/LU76771A1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-02-14 JP JP1431377A patent/JPS52100476A/ja active Granted
- 1977-02-14 MC MC771233A patent/MC1136A1/xx unknown
- 1977-02-15 GB GB6215/77A patent/GB1512194A/en not_active Expired
- 1977-02-15 GR GR52790A patent/GR62413B/el unknown
- 1977-02-15 PT PT66195A patent/PT66195B/pt unknown
- 1977-02-15 SE SE7701669A patent/SE426822B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-15 BE BE174926A patent/BE851422A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-15 NO NO770488A patent/NO148417C/no unknown
- 1977-02-15 ES ES455907A patent/ES455907A1/es not_active Expired
- 1977-08-15 AR AR268800A patent/AR212554A1/es active
-
1978
- 1978-01-13 AT AT25678A patent/AT349480B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 AT AT25778A patent/AT349481B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 AT AT25578A patent/AT349479B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 AT AT25878A patent/AT349482B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-01 ES ES467448A patent/ES467448A1/es not_active Expired
- 1978-03-01 ES ES467455A patent/ES467455A1/es not_active Expired
- 1978-03-01 ES ES467449A patent/ES467449A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-07-18 CH CH554480A patent/CH622787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 CH CH554680A patent/CH623577A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 CH CH554380A patent/CH622786A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 CH CH554580A patent/CH623576A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-24 HR HRP-60/77A patent/HRP930495B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 LU LU88300C patent/LU88300I2/de unknown
- 1993-06-17 NL NL930082C patent/NL930082I2/nl unknown
-
1994
- 1994-08-03 NO NO1994008C patent/NO1994008I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0172458B1 (en) | Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity | |
| EP0330026B1 (en) | Piperidinoalkyl derivatives of carboxylic acid amides | |
| US4283418A (en) | Guanidinobenzoic acid derivatives and process for their preparation | |
| US4224342A (en) | Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same | |
| US5258397A (en) | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| US4310533A (en) | Guanidinobenzoic acid derivatives | |
| US6444849B1 (en) | Amide derivatives | |
| NO156087B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. | |
| US4210754A (en) | Morpholino containing benzamides | |
| JP2699511B2 (ja) | 置換アミン類 | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| US4496578A (en) | Antihypertensive sulfur-containing compounds | |
| RU2141956C1 (ru) | Оптически активное производное тиазолидинона, способы его получения, композиция для профилактики и лечения стенокардии, способ расширения коллатеральных сосудов при лечении или профилактики стенокардии, способ лечения или профилактики язвенной болезни | |
| US4681895A (en) | Novel guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid compounds and anti-ulcer drug containing the same | |
| SI7710060A8 (en) | Process for obtaining new benzamides | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| US4083979A (en) | Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics | |
| RU2168493C2 (ru) | Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью | |
| US4532249A (en) | Derivatives of p-acylaminophenol having a therapeutic action, and compositions having a therapeutic action containing said derivatives as pharmacologically active ingredients | |
| AU662939B2 (en) | Nitroxyalkylamide derivatives | |
| HU180617B (en) | Process for producing 1,2-bis-bracket-nicotinamido-bracket closed-propane,salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4235918A (en) | Benzenesulfonamide derivatives and processes for their manufacture | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| US4839358A (en) | Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use |