NO156087B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156087B NO156087B NO803266A NO803266A NO156087B NO 156087 B NO156087 B NO 156087B NO 803266 A NO803266 A NO 803266A NO 803266 A NO803266 A NO 803266A NO 156087 B NO156087 B NO 156087B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- carbon atoms
- alkyl
- alkoxy
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 5
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 5
- KSNRDYQOHXQKAB-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)CC(C)(C)NC2=C1 KSNRDYQOHXQKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- -1 alkyl urea derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYJMQRLCWBFHJL-UHFFFAOYSA-N 1,11-diisocyanatoundecane Chemical compound O=C=NCCCCCCCCCCCN=C=O IYJMQRLCWBFHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFSEWQOIIZLRH-UHFFFAOYSA-N 1,7-diisocyanatoheptane Chemical compound O=C=NCCCCCCCN=C=O UTFSEWQOIIZLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTXKKVNZQBWLP-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-2-methyl-3h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CC(C(N)=O)(C)N(CCCCCC)C2=C1 DBTXKKVNZQBWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCN=C=O YIDSTEJLDQMWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindoline Chemical compound C1=CC=C2NC(C)CC2=C1 QRWRJDVVXAXGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GTGKSEPRRFBUQM-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-2,2,4-trimethyl-3,4-dihydroquinoline-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C)CC(C)(C)N(C(=O)NCCCCCCCCCCCC)C2=C1 GTGKSEPRRFBUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000885 phytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater som er virksomme til påvirkning av fettstoffskiftet.
Noen alkylurinstoff-derivater er allerede kjent (sml. M. Mazza et al., Farmaco, Ed. Sei. 32, nr. 1, 54-66 (1977)). For disse kjente forbindelser er det allerede omtalt phytotoksiske virk-ninger. Ved noen derivater av etoksyguin, kan også anvendes som inhibitorer av jernforgiftninger (sml. DOS 2 802 630). Deres virkning på fettstoffskiftet, spesielt deres lipidabsorbsjonshemmende virkning har hittil ikke vært kjent.
Oppfinnelsen vedrører altså analogifremgangsmåten til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoffer med den generelle formel I
hvori
Y betyr R eller en rest
idet
n^ og n2 betyr hele tall fra 3 til 9, og
1 betyr 0 eller 1,
og idet
R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 6
til 18 karbonatomer, eller alkenyl med 6 til 18 karbon-
atomer, idet de nevnte alkyl- og alkenylgrupper eventuelt er substituert med klor, brom, fluor, eller alkoksy med
1 til 4 karbonatomer,
R<1> betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 karbonatomer, R 2 betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer,
3 4 5
R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, klor, brom, alkyl, eller alkoksy, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester resp. inneholder 1 til 4 karbonatomer ,
A betyr en av de følgende rester:
idet R' og R" er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
for bruk ved behandling av sykdommer i fettstoffskiftet.
Overraskende viser alkylurinstoff-derivatene med den generelle formel I en sterk lipidabsorbsjonshemmende virkning. Ved kjennskap til teknikkens stand kunne det ikke ventes at forbindelsene fra denne stoffklasse kunne anvendes som lipid-absorbs jonshemmende virksomme stoffer.
Den første anvendelse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse av hyperlipemi, muliggjorde behandling av slike pasienter som overfor allerede kjente lipid-absorbs jonshemmere viser uforenlighet eller tilvenning. De innfører således en berikelse av farmasien.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) et amin med den generelle formel II
hvori
A og R^" til R^ har ovennevnte betydning,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel III
resp. en forbindelse med den generelle formel IV
hvori
R, n-^, n 2 og 1 har ovennevnte betydning,
eventuelt i nærvær av en katalysator, ved temperaturer mellom 20°C og 120°C, eller
b) et amin med den generelle formel II omsettes med klormaursyrefenylester med formel V
ved temperaturer mellom 0 og 50°C, og de derved dannede fenylkarbamidsyreestere med den generelle formel VI
hvori
1 5
A og R til R har ovennevnte betydning,
omsettes direkte eller etter dets isolering med et amin med den generelle formel VII
resp. et diamin med den generelle formel VIII
idet
R, n^, n2 og 1 har ovennevnte betydning,
i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer
mellom 20°C og 140>°C.
Av spesiell interesse er de nye alkylurinstoff-derivater med den generelle formel I, hvori
R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 6 til 18 karbonatomer eller alkenyl med 6 til 18 karbonatomer,
idet de nevnte alkyl- og alkenylgrupper, eventuelt er substituert med klor, brom, fluor, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
3 4 5
R , R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, klor, brom, alkyl, eller alkoksy, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester hver inneholder 1 til 4 karbonatomer ,
A betyr en av følgende rester:
idet R' og R" er like eller forskjellige og hver betyr
hydrogen, metyl eller etyl.
Av spesiell interesse er dessuten også de ny alkylurinstoff-derivater med den generelle formel I, hvori
Y betyr en rest
idet
1 2 3 4 5
R , R , R , R , R , A, n-^, n_ og 1 har ovennevnte definisjon.
Fremstillingen av de nye forbindelser innen den generelle formel I definerte stoffklasse foregår likeledes etter i og for seg kjent metode ifølge de ovennevnte fremgangsmåte-varianter a) og b), idet de som utgangsstoffer anvendte iso-cyanat-derivater, aminer og fenylkarbamidsyre-estere med de generelle formler III, IV, VI, VII og VIII, er kjent, eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml. R. Wagner et al., Syntetic Organic Chemistry, Wiley, New York, (1953), s. 640, 645, 653, og Beilstein, bind XX, 2. kompletteringsverk,
s. 180, 192, 210).
Forbindelsene med den kjente formel I, viser en fordelaktig hemming av lipidabsorbsjon hos mennesker og dyr. Ved opptak
av fettholdig næring, fører de til en mindre alimentær hyperlipemi, ved samtidig hemming av kolestrolabsorbsjonen således at de kan anvendes spesielt til behandling av fettstoffskifte-forstyrrelser, som f.eks. hyperlipoproteinamin, aterosklerose eller adiposidas.
Påvisning av den fordelaktige virkning lar seg vise på rotter etter følgende forsøksanordning:
For frembringelse av en alimentær hyperlipemi får en gruppe rotter 2,5 ml/kg olivenolje pr. os administrert (kontroll-gruppe) . En tilsvarende gruppe andre rotter får samtidig med
olivenoljeapplikasjon det virksomme stoff som suspensjon i tragantslim med sluksonde administrert. En ytterligere kon-trollgruppe av rotter, får bare applisert tragantslim. 2 timer etter applikasjonen av olivenolje, bestemmes konsen-trasjonen av serumtriglycerider i alle tre rottegrupper (metode: J. Ziegenhorst, Klin. Chem. 21 (1975), 1627). To timer etter fettapplikasjonen viser de bare med olivenolje behandlede rotter (gruppe 1) i forhold til rottene uten fett-applikas jon (gruppe 3) en tydelig økning av serumtriglycerider. Med denne økning som settes lik 100%, sammenlignes den ned-satte serumtriglycerid-økning av de med virksomt stoff og olivenolje behandlede dyr (gruppe 2). Det ble funnet at allerede mindre doseringer av urinstoff-derivater ifølge formel I, forårsaker en tydelig senkning av serumtriglycerider .
Ved siden av den sterke lipidabsorbsjonshemmende virkning viser forbindelsene også en utpreget god holdbarhet.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger
kan appliseres oralt, parenteralt, fortrinnsvis oralt.
Generelt har det så vel i human- som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å applisere det eller de virksomme stoffer i mengder fra ca. 0,1 til ca. 100, fortrinnsvis 1
til 50 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, fordelt på 1 til 6 administreringer, nemlig før og/eller under, og/eller etter måltidet. En enkel inngivning inneholder det eller de virksomme stoffer, fortrinnsvis i mengder på ca. 0,1 til ca.
20 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av typen og legemsvekten av objektet som skal behandles, type og tyngde av sykdommen, type av tilberedningen og applikasjonen av legemidlet, samt tidsrommet, resp. intervallet innen hvilken administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller den ovenfor anførte virksomme stoffmengde må overskrides. Fastleggelse av den eventuelt nødvendige optimale dosering
og applikasjonstype av det virksomme stoff, kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
Av spesiell interesse er de nye alkylurinstoff-derivater med den generelle formel I, hvori substituentene har følgende betydning:
R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 6
til 18 karbonatomer eller alkenyl med 6 til 18 karbonatomer, eventuelt substituert med klor, brom, fluor, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer,
1 2
R og R betyr metyl eller etyl,
3 4 5
R , R og R betyr hydrogen, klor, brom, alkyl, eller alkoksy med hver gang 1 til 2 karbonatomer, og
A betyr en av følgende rester:
idet R<1> og R" hver betyr hydrogen, metyl eller etyl, idet n^, n2l 1 og y har ovennevnte betydning.
Eksemp_el_l (variant a)
0,1 mol 2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin oppløses i 50 ml eter, og blandes med 0,1 mol n-dodecylisocyanat. Deretter blander man med en spatelspiss diazabicyklooktan, lar det stå 7 dager ved 20 til 25°C, avkjøler til -70°C, og frasuger den dannede utfelling. Man får N-n dodecyl-aminokarbonyl-2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin av smeltepunkt 48-50°C.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksermoel_2 (variant b)
En oppløsning av 0,1 mol 2-metylindolin, 0,12 mol trietylamin, 100 ml toluen og 0,1 mol klormaursyrefenylester, holdes 10 timer ved 40°C, avkjøles deretter til 20°C og utrøres med 250 ml vann i 15 minutter. Man adskiller toluenfasen, for-damper oppløsningsmidlet under vakuum, oppløser residuet i 100 ml n-heksylamin, og oppvarmer denne oppløsning 6 timer under tilbakeløp ved 130°C. Etter avkjøling avdampes oppløs-ningsmidlet ved 50°C/10 torr, og residuet opptas i 250 ml toluen. Deretter ekstraheres oppløsningen i rekkefølge med hver gang 200 ml ln-natronlut, ln-saltsyre og vann. Etter inndampning av oppløsningen omkrystalliseres residuet fra petroleter. Man får N-n-heksyl-aminokarbbnyl-2-metylindolin av smeltepunkt 57-59°C.
Utbytte: 53% av det teoretiske.
Analogt eksempel 1 fåes forbindelsene angitt i følgende tabell 1:
Eksemrjel_10
En oppløsning av 35 g 2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochino-lin i 100 ml eter, blandes med 16,8 g heksametylendiisocyanat. Etter 1 dag tilsetter man 1/2 g DABCO (diasabicyklooktan), lar det stå i 3 dager og frasuger 23,8 g 1,6-bis-(N-2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-karbonylamino-heksan. Fra moderluten får man ytterligere 25,1 g (samlet utbytte: 48,1 = 94% av det teoretiske). Smeltepunkt 125-128°C.
Eksemp_el_ll
En oppløsning av 35 g 2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin i 100 ml abs. tetrahydrofuran, blandes med 18,2 g 1,7-diisocyanatoheptan. Etter 1 dag tilsetter man 1/2 g DABCO. Etter lengere henstand frafiltrerer man noe uoppløst, inndamper filtratet, oppløser residuet ved ca. 100 ml eter, fortynner oppløsningen med 200 ml petroleter, avkjøler til -70°C og frasuger etter 1 dag. Utbytte 1,7-bis-(N-2,2,4-trimetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-karbonylamino-heptan: 42,9 g, smeltepunkt 112-116°C.
Eksemp_el_12
En oppløsning av 35 g 2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin, 23,8 g 1,11-diisocyanatoundecan og 1/2 g DABCO
lar man stå i 3 dager, blander med 150 ml toluen/petroleter (1:1), oppvarmer kort til koking og frasuger.
Utbytte: 46,4 g (83%) 1,11-bis-(N-2,2,4-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-karbonylaminoundecan.
Smeltepunkt 102-108°C.
Ytterligere produkter fremstilles analogt eks. 22, 23 resp. 24 (se følgende tabell 2, hvor fremgangsmåteproduktene er definert tilsvarende den generelle formel Analogt eksempel 1 fåes forbindelsen i følgende tabell 3, 12 3 idet A, R, R , R og R er definert ifølge tabell 1.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoffer med den generelle formel I hvori Y betyr R eller en restidet n-^ og n2 betyr hele tall fra 3 til 9, og 1 betyr 0 eller 1, og idet R betyr rettlinjet, forgrenet eller cyklisk alkyl med 6 til 18 karbonatomer eller alkenyl med 6 til 18 karbonatomer, idet de nevnte alkyl- og alkenylgrupper eventuelt er substituert med klor, brom, fluor eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, R<1> betyr hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 karbonatomer, R 2 betyr alkyl med 1 til 2 karbonatomer, 3 4 5 R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, klor, brom, alkyl, eller alkoksy, idet de nevnte alkyl- og alkoksyrester inneholder 1 til 4 karbonatomer, A betyr en av de følgende rester: idet R' og R" er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at a) et amin med den generelle formel II hvori A og R til R^ har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III resp. en forbindelse med den generelle formel IV hvori R, n^, n2 og 1 har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av en katalysator, ved temperaturer mellom 20°C og 120<<>?:C, eller b) et amin med den generelle formel II omsettes med klormaursyrefenylester med formel V ved temperaturer mellom 0 og 50°C, og de derved dannede fenylkarbamidsyreestere med den generelle formel VI hvori A og R til R^ har ovennevnte betydning, omsettes direkte eller etter dets isolering med et amin med den generelle formel VII resp. et diamin med den generelle formel VIII idet R, n^, n2 og 1 har ovennevnte betydning, i et inert organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 140°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792945238 DE2945238A1 (de) | 1979-11-09 | 1979-11-09 | Verwendung von alkylharnstoffderivaten in arzneimitteln zur behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| DE19803030024 DE3030024A1 (de) | 1980-08-08 | 1980-08-08 | Alkylharnstoffderivate zur behandlung von erkrankungen des fettstoffwechsels, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von festtstoffwechselstoerungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803266L NO803266L (no) | 1981-05-11 |
| NO156087B true NO156087B (no) | 1987-04-13 |
Family
ID=25781919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803266A NO156087B (no) | 1979-11-09 | 1980-10-31 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4510156A (no) |
| EP (1) | EP0028765B1 (no) |
| AU (1) | AU538478B2 (no) |
| CA (1) | CA1191133A (no) |
| DE (1) | DE3062981D1 (no) |
| DK (1) | DK475380A (no) |
| ES (1) | ES8200094A1 (no) |
| GR (1) | GR72127B (no) |
| HU (1) | HU185018B (no) |
| NO (1) | NO156087B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003106A (en) * | 1983-07-19 | 1991-03-26 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
| DE3738238A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Bis-indolyl-ethylen-aldehyde |
| DE3738237A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Bis-indolyl-ethylen |
| US6669926B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US6764385B2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-07-20 | Nanoclean Technologies, Inc. | Methods for resist stripping and cleaning surfaces substantially free of contaminants |
| US7101260B2 (en) * | 2002-07-29 | 2006-09-05 | Nanoclean Technologies, Inc. | Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants |
| US7066789B2 (en) * | 2002-07-29 | 2006-06-27 | Manoclean Technologies, Inc. | Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants |
| US7134941B2 (en) * | 2002-07-29 | 2006-11-14 | Nanoclean Technologies, Inc. | Methods for residue removal and corrosion prevention in a post-metal etch process |
| US7297286B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-11-20 | Nanoclean Technologies, Inc. | Methods for resist stripping and other processes for cleaning surfaces substantially free of contaminants |
| TWI329102B (en) * | 2006-08-15 | 2010-08-21 | Nat Health Research Institutes | Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection |
| US7985763B2 (en) * | 2007-04-10 | 2011-07-26 | National Health Research Institutes | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2008154091A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | National Health Research Institutes | Thiourea derivatives |
| US8198284B2 (en) * | 2008-04-30 | 2012-06-12 | National Health Research Institutes | Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds |
| WO2015074064A2 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Bair Kenneth W | Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors |
| EP3071205B1 (en) | 2013-11-18 | 2020-02-05 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors |
| US20220380314A1 (en) * | 2019-09-17 | 2022-12-01 | Bial - R&D Investments, S.A. | Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2364347A (en) * | 1940-09-26 | 1944-12-05 | Eastman Kodak Co | Nitrogen heterocyclic compounds |
| US3143545A (en) * | 1961-11-27 | 1964-08-04 | Searle & Co | 4-aminoalkanoyl-2-phenyl-3, 4-dihydro-2h-1, 4-benzothiazines |
| US3880847A (en) * | 1969-04-05 | 1975-04-29 | Bayer Ag | Thiocarbamic acid derivatives |
| US3890348A (en) * | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Sandoz Ag | Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| IL51342A (en) * | 1977-01-27 | 1980-11-30 | Abic Ltd | Ethoxyquin derivatives,their preparation and pharmaceutical and veterinary compositions comprising them |
-
1980
- 1980-10-29 DE DE8080106612T patent/DE3062981D1/de not_active Expired
- 1980-10-29 EP EP80106612A patent/EP0028765B1/de not_active Expired
- 1980-10-31 NO NO803266A patent/NO156087B/no unknown
- 1980-11-03 HU HU802647A patent/HU185018B/hu unknown
- 1980-11-07 GR GR63313A patent/GR72127B/el unknown
- 1980-11-07 DK DK475380A patent/DK475380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-07 CA CA000364269A patent/CA1191133A/en not_active Expired
- 1980-11-07 AU AU64189/80A patent/AU538478B2/en not_active Ceased
- 1980-11-07 ES ES496650A patent/ES8200094A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-02-10 US US06/347,599 patent/US4510156A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-27 US US06/424,828 patent/US4460607A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-27 US US06/424,829 patent/US4466964A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-01-23 US US06/573,168 patent/US4574124A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0028765B1 (de) | 1983-05-04 |
| US4574124A (en) | 1986-03-04 |
| ES496650A0 (es) | 1981-10-16 |
| HU185018B (en) | 1984-11-28 |
| DE3062981D1 (en) | 1983-06-09 |
| EP0028765A1 (de) | 1981-05-20 |
| CA1191133A (en) | 1985-07-30 |
| US4510156A (en) | 1985-04-09 |
| US4466964A (en) | 1984-08-21 |
| AU538478B2 (en) | 1984-08-16 |
| DK475380A (da) | 1981-05-10 |
| GR72127B (no) | 1983-09-16 |
| ES8200094A1 (es) | 1981-10-16 |
| NO803266L (no) | 1981-05-11 |
| US4460607A (en) | 1984-07-17 |
| AU6418980A (en) | 1981-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156087B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive alkylurinstoff-derivater. | |
| DE69017479T2 (de) | Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. | |
| NO151362B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive urinstoffderivater | |
| US5378715A (en) | Sulfonamide endothelin antagonists | |
| EP0705831B1 (de) | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate | |
| DE69322033T2 (de) | Kondensierte Pyridin Derivate als Hemmer von Effekten freier Radikaler | |
| RU2114850C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| Gupton et al. | Application of 2-substituted vinamidinium salts to the synthesis of 2, 4-disubstituted pyrroles | |
| RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2113438C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
| CA2694724C (en) | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer | |
| EP0258755A1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE69429570T2 (de) | Galanthamin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| JP3210665B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体 | |
| NO852133L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. | |
| KR100321608B1 (ko) | 이속사졸리딘디온 화합물의 제조방법 | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| DK153150B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater | |
| EP0076199B1 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CH644124A5 (fr) | Oxoimidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. | |
| EP0384843B1 (fr) | Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pipéridinone, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| NO132201B (no) | ||
| US4507308A (en) | Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives | |
| NO177053B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer |