DK153150B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153150B DK153150B DK534076AA DK534076A DK153150B DK 153150 B DK153150 B DK 153150B DK 534076A A DK534076A A DK 534076AA DK 534076 A DK534076 A DK 534076A DK 153150 B DK153150 B DK 153150B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrido
- oxo
- tetrahydro
- pyrimidine
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 153150 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive 4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2aJpyrimidinderivater med den almene formel
R
f
^ N
i i '"r i r —t l i *3 ^ T~-"~~-CON^ (I) o
2 DK 153150 B
hvor R betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, betyder 3 hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R betyder hydrogen, alkyl, acyl, alkoxycarbonylalkyl, phenyl, phenylalkyl eller diphenyl-alkyl, hvorhos alle alkyl- og alkoxygrupper indeholder 1-6 carbonatomer, og acyl indeholder 2-7 carbonatomer, R4 betyder hydrogen, 3 4 eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en piperidinring.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man a) i et aprotisk opløsningsmiddel eller uden noget opløsningsmiddel omsætter et racemisk eller optisk aktivt, kvater-nært pyrido[1,2a]pyrimidinderivat med den almene formel
R
. X'"' R1 M 3 Γ N jJL R (II) „ —CON ^ O \r4 13 4 hvor R, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder en anion, med en organisk eller uorganisk base eller med et salt af den uorganiske base, eller b) i et protisk opløsningsmiddel omsætter det kvater-nære, racemiske eller optisk aktive pyrido[1,2a]pyrimidinderivat med den almene formel (II) med en organisk base eller uorganisk base eller et salt af den uorganiske base og overfører det på denne måde fremkomne pyrido[1,2a]pyrimidinderivat med den almene formel
R
OH’
. ' N
i ΐ 'Ύ' ^
•pi ( ' I I
,-E3 (III> " CON-· 0 \ 4
R
13 4 hvor R, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, i et racemisk eller optisk aktivt pyrido[1,2a]pyrimidinderivat med den almene formel (I) ved fraspaltning af vand, eller
3 DK 153150 B
c) omsætter et racemisk eller optisk aktivt pyrido[l,2a]-pyrimidinderivat med den almene formel
R
R -r ^ Ji «V)
""" ^ ^ COOH
O
hvor R og R^ har den ovenfor angivne betydning, med en racemisk eller optisk aktiv amin med den almene formel R3 HN^ (V) \ 4 R4 hvor ΈΓ og R4 har den ovenfor angivne betydning.
Fremgangsmådevariant a) gennemføres fortrinsvis ved fra 0 til 200°C.
Som aprotiske opløsningsmidler kan der anvendes aromatiske carbonhydrider, fortrinsvis benzen, halogenerede carbonhy-drider, fortrinsvis chlorbenzen, chloroform eller carbontetrachlorid, aliphatiske ketoner, fortrinsvis acetone eller methylethylketon, ethere, fortrinsvis diethylether eller dioxan, estere, fortrinsvis ethylformiat eller ethylacetat, eller en blanding af ovennævnte opløsningsmidler .
Som organisk base kan der anvendes trialkylaminer/ fortrinsvis triethylamin, trimethylamin eller tributylamin, eller nitrogenholdige, aromatiske, heterocycliske forbindelser, såsom pyridin. Om ønsket kan et overskud af den organiske base tjene som aprotisk opløsningsmiddel.
Som et salt af en uorganisk base kan der anvendes alkali-roetalhydrogencarbonater, fortrinsvis natrium- eller kaliumhydrogen-carbonat, alkalimetalcarbonater, fortrinsvis natrium- eller kalium-carbonat, eller et salt af et alkalimetal med en organisk syre, såsom natrium- eller kaliumacetat, eller jordalkalimetalcarbonater, fortrinsvis calciumcarbonat.
4 DK 153150 B
Fremgangsmådevariant b) gennemføres fortrinsvis ved temperaturer på fra 0 til 200°C.
Som protiske opløsningsmidler kan der anvendes vand, alkoholer, såsom ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol og glycol, eller en blanding af disse opløsningsmidler.
Som opløsningsmiddel kan der ligeledes anvendes blandinger af de opløsningsmidler, der er angivet under både fremgangsmådevariant a) og fremgangsmådevariant b).
Som organisk base kan der anvendes trialkyl-, dialkyl-eller alkylaminer, fortrinsvis triethylamin, diethylamin eller n-butyl-amin, tetraalkylammoniumhydroxid, fortrinsvis tetraethylammonium-hydroxid, samt nitrogenholdige heterocycliske forbindelser, såsom pyridin og piperidin.
Som uorganisk base kan der anvendes alkalimetalhydroxider, fortrinsvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, alkalimetalcarb-onater, fortrinsvis natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, alkali-metalhydrogencarbonater, fortrinsvis natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat, jordalkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid, jordalkalimetalcarbonater, såsom calciumcarbonat, alkali-metalcyanider, ammoniumhydroxid, ammoniumcarbonat, ammoniumhydrogen-carbonat eller gasformig ammoniak.
Når der arbejdes ved fremgangsmådevariant a) og b), udfældes enten forbindelsen med den almene formel (I) fra reaktionsblandingen, hvorved den kan fjernes ved frafiltrering, eller remanensen omkrystalliseres fra et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel efter ind-dampning, hvorved forbindelsen med den almene formel (I) fremkommer.
Ifølge en af udføreIsesformerne for fremgangsmådevariant c) omsættes en forbindelse med den almene formel (IV) med en amin med den almene formel (V) ved opløsning af forbindelsen med den almene formel (IV) i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i chlorerede carbonhydrider, især chloroform, eller i ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, og tilsætning af en trialkylamin, fortrinsvis triethylamin eller tributylamin, hvorpå et syrehalogenid, fortrinsvis/trimethyleddikesyrehalogenid, såsom trimethyleddikesyre-chlorid, eller en chlormyresyreester, fortrinsvis chlormyresyre-methyl-, -ethyl- eller -isopropylester, sættes dråbevis til den fremkomne opløsning ved fra -30 til +50°C, fortrinsvis fra -20 til 0°C.
5 DK 153150B
Aminen med den almene formel (V) tilsættes dernæst dråbevis, om ønsket opløst i ovenstående opløsningsmiddel, eller ved anvendelse af et syreadditionssalt deraf tilsættes den sammen med trialkylamin, såsom triethylamin eller tributylamin, hvorpå reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur i ovenstående område, blandingen udrystes med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med vand, hvorefter den får lov at opvarmes til stuetemperatur.
Reaktionsblandingen inddampes efter tørring, og remanensen omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel.
Ifølge en anden udførelsesform for fremgangsmådevariant c) omsættes en forbindelse med den almene formel (IV) med en amin med den almene formel (V), fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et vandbindende middel. Foretrukne vandbindende midler er f.eks. carbodiimider, såsom dicyclohexylcarbodiimid. I sådanne tilfælde gennemføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af 1-hydroxybenzotriazol, N-hydroxyravsyreimid eller pentachlorphenol, fordi sidereaktioner minimaliseres ved tilstedeværelsen af disse forbindelser.
Som opløsningsmiddel foretrækkes aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen, chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform og chlorbenzen, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, og estere, såsom ethylacetat, eller når der anvendes et carbodiimid, der er opløseligt i en vandig alkohol, kan der anvendes en blanding af vand og alkohol eller en blanding af nævnte opløsningsmidler.
Reaktionen gennemføres ved temperaturer på fra 20 til 100°C. Efter endt reaktion fjernes det præcipiterede urinstof ved filtrering, og den remanens, der fremkommer efter inddampning af filtratet, omkrystalliseres fra et egnet opløsningsmiddel, og på denne måde fremkommer den pyrido[l,2a]heterocycliske forbindelse med den almene formel (I).
Pyrido[l,2a]pyrimidinderivaterne med den almene formel (II) og (IV) kan fremstilles ifølge ungarsk patentskrift nr. 156.119, nr. 158.085, nr. 162.384, nr. 162.373 og nr. 166.577 samt holandsk patentskrift nr. 7.212.286, medens aminerne med den almene formel (V) er tilgængelige.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles både racemiske og optisk aktive former af pyrido[l,2a]pyrimidinderiva-terne med den almene formel (I), hvis symbolet R^ er forskelligt
6 DK 153150 B
fra hydrogen. De optisk aktive forbindelser med den almene formel (I) kan fremstilles ved spaltning af de racemiske forbindelser med den almene formel (I) ved kendte metoder eller ved anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer med den almene formel henholdsvis (II) og (IV).
Forbindelserne med den almene formel (I) har en væsentlig grad af farmakologisk aktivitet. Nogle repræsentanter for forbindelserne med formel (I) er særlig effektive som antiflogistika og PG-antagonister, de inhiberer blodpladeaggregering og udviser analgetisk aktivitet. Nogle derivater har andre gunstige virkninger på centralnervesystemet.
De farmakologiske og toksikologiske forsøg frembringer en væsentlig grad af aktivitet og lav toksicitet under forskellige betingelser.
Forsøgsresultaterne påvises i forbindelse med 3-carb-amoyl-1,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyri-midin (i det følgende betegnet CH-105). Ved undersøgelserne er der anvendt kendte antiflogistika, såsom Phenylbutazone, Aspirin, Indo-methacinum, Mebron og Amidazophenum, til sammenligning.
Den antiflogistiske aktivitet af CH-105 afprøves ved en kendt metode, nemlig rottepoteødem-metoden (Domenju, R.: Ann.
Univ. Saraviensis 1, 317, 1953).
De forsøgsresultater, der opnås ved forskellige metoder, og den fremragende aktivitet af CH-105 er vist i tabel I.
Tabel I
Ødeminhiberende virkning i %
Dosis 1 time 2 timer 24 timer Forbindelse mg/kg efter indgift af forbindelsen CH-105 100 25 34 300 45 52 8
Mebron 100 8 22 300 25 25 3
Phenylbutazone 100 2 2 200 11 10 3
DK 153150 B
Ifølge de seneste data i litteraturen spiller prosta-glandinerne en væsentlig rolle ved dannelsen af betændelser (Vane, J.R.: Prostaglandins in inflammatory response, In.: Inflammation, 1972, N.Y. Academic Press). Det synes således hensigtsmæssigt at afprøve den her omhandlede forbindelses effektivitet ved den betændelsesreaktion, der forårsages af prostaglandinerne E^ og E2/ især set ud fra karvæggennemtrængeligheden, der spiller en væsentlig rolle ved betændelse.
Tabel II
Ødeminhibering Inhibering af karvæg-Dosis (%) gennemtrængelighed (%)
Forbindelse mg/kg PGE^ PGE2 PGE^ PGE2 CH-105 200 30 31 40 35 500 42 45 40 50
Aspirin 200 41 20 30 25 500 45 54 42 50
Phenylbutazone 100 5 10 10 5 200 15 28 20 20
De i tabel II angivne data viser, at CH-105 har en aktivitet af samme rækkevidde som den kendte aktive prostaglandin-antagonist aspirin i CH-105 som ødeminhibitor eller middel til reducering af karvæggennemtrængeligheden [Vane, J.R. Hospital Practice, 7, 61 (1972)]. Der konstateres gunstige egenskaber ved forsøg, der er gennemført ved fremgangsmåden ifølge Nor thov er (J. Path. Beet. 85, 365, 1963) .
Tabel III
Dosis Antiflogistisk aktivitet (%)
Forbindelse mg/kg 1 time 2 timer 24 timer CH-105 100 40 55 30
Mebron 100 23 23 0
Phenylbutazone 100 18 20 0
8 DK 153150 B
Den væsentlige antiflogistiske aktivitet a£ CH-105 ledsages fordelagtigt af analgetisk aktivitet. Det modificerede vrid-ningsforsøg [Witkin et al.: J. Pharm. exp. Ther. 113, 400 (1961)] har givet følgende resultater.
Tabel IV
ED50
Forbindelse mg/kg Terapeutisk indeks CH-105 70 14
Mebron 380 4,3
Phenylbutazone 63 5,5
Indomethacinum 2,4 12
De fremkomne resultater viser den gunstige toksicitet af CH-105.
Tabel V
LD5q mg/kg per os
Forbindelse__rotter mus CH-105 750 975 .Aspirin 1600 1100
Phenylbutazone 770 350 I løbet af de kroniske forsøg viser CH-105 sig ikke at være ulcerogen. Forbindelsen indgives til 1 måned gamle rotter i en dosis på 50 mg/kg. På basis af de gennemførte undersøgelser er CH-105 et betydningsfuldt antiflogistikum, der også har antianal-getisk aktivitet og en gunstig terapeutisk indeks.
Forbindelsen CH-105 er også blevet sammenlignet med den kendte forbindelse Rimazolium, som er l,6-dimethyl-3-carbethoxy--4-ΟΧΟ-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidin-methosulfat, og som er den mest aktive af de i DK-fremlæggelsesskrift nr. 138.327 beskrevne forbindelser. Sammenligningsforsøgene har omfattet den akutte toksicitet på rotter (intravenøst) og den analgetiske aktivitet på rotter (peroralt, varmeplade) og mus (vridningsforsøg). Resultaterne er følgende:
9 DK 15315 O B
Forsøg_CH-105_Rimazolium_
Toksicitet (LD^q, mol/kg) 0,96 0,61
Varmeplade (EDj-q, mol/kg) 0,41 0,62
Vridning (EDj-q, mol/kg) 0,21 1,05
Resultaterne viser tydeligt, at CH-105 i alle henseender er bedre end det kendte Rimazolium. Dertil kommer, at CH-105 udviser en fortrinlig blodpladeaggregeringshæmmende aktivitet, som praktisk taget mangler hos Rimazolium under samme forsøgsbetingelser.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan anvendes som aktive bestanddele i farmaceutiske midler i blanding med indifferente, ikke-toksiske faste eller halvfaste fortyndingsmidler eller bærere.
Foretrukne farmaceutiske former for den foreliggende opfindelse er faste former, såsom tabletter, kapsler og dragées, eller flydende former, såsom opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Som bærere kan man anvende de alment anvendte forbindelser, såsom talkum, calciumcarbonat, magnesiumstearat, vand og polyethylenglycolat.
Om ønsket indeholder midlerne andre konventionelt anvendte strækkemidler, såsom emulgatorer og sønderdelingsfremmende forbindelser.
Yderligere detaljer vedrørende den foreliggende opfindelse fremgår af nedenstående eksempler.
10
Eksempel 1
DK 153150 B
15 g l,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido[l,2a]pyrimidiniuiri-methylsulfat opvarmes i en blanding af 450 ml benzen og 50 g triethylamin, og efter afkøling får blandingen lov at henstå natten over i et køleskab. De udfældede krystaller filtreres fra. Filtratet inddampes. Den fremkomne remanens omkrystalliseres fra ethanol, og på denne måde fås gult 1,6-dimethyl--3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin.
Smp.: 171-172°C.
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,85%, H = 6,87%, N = 19,03%.
Eksempel 2 50 g l,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido[l,2a]pyridinium-methylsulfat opløses i 150 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles på neutral ved tilsætning af 13,9 g fast natriumhydrogencarbonat, og ud fra den fremkomne 1,6-dimethyl--3-carbamoyl-9a-hydroxy-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H~pyrido-[l,2a]pyrimidin fremstilles l,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo--l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin ved fraspaltning af vand, og produktet udfældes fra opløsningen i fom af krystaller.
Efter henstand i 2 timer ved stuetemperatur filtreres krystallerne fra, vaskes med vand og tørres. Der opnås 26,5 g gule krystaller, smp. 165-171°C. Det vandige filtrat udrystes med chloroform, og chlorofomopløsningen inddampes, og der opnås yderligere 1,8 g gule krystaller, smp. 162-168°C.
Totalt udbytte: 86%.
Den kombinerede krystallinske forbindelse omkrystalliseres fra ethanol, og på denne måde forhøjes smeltepunktet af det fremkomne 1,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin til 170-172°C. Der er intet fald i smeltepunktet i sammenligning med produktet fra eksempel 1.
DK 153150 B
Eksempel 3 15,3 g 1,6-dimethyl-3-(N-acetyl-carbamoyl)-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[l/2a]pyridinium-methylsulfat opløses i 50 ml vand. Opløsningen neutraliseres med en 5%'s natriumcarbonat-opløsning, og på denne måde fås 1,6-dimethyl-3-(N-acetyl-carbamoyl)--9a-hydroxy-4-oxo-l, 6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido- '[1,2a] pyrimidin, der omdannes til l,6-dimethyl-3-(N-acetyl-carbamoyl)~4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin ved fraspaltning af vand, og det udfældes fra den vandige opløsning. De udfældede gule krystaller filtreres fra, dækkes med vand og tørres. Der fremkommer 9,2 g .(86%) produkt, smp. 182-184°C. Efter omkrystallisation fra ethanol er det fremkomne l,6-dimethyl~3-(N-acetyl-carbamoyl)-4-oxo--l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrid© [l,2a]pyrimidins smeltepunkt 183-185°C. Analyse:
Beregnet: C = 59,30%, H = 6,51%, N = 15,96%.
Fundet: C = 59,80%, H = 6,64%, N = 15,68%.
Eksempel 4 6,38 g l-methyl-3-earbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido [1,2a]pyrimidinium-niethylsulfat opløses i 50 ml vand. Opløsningen neutraliseres med fast kaliumcarbonat, og på denne måde fås l-methyl-3-carbamoyl-9a-3hydroxy-4-oxo-l, 6,7,8,9,9a-hexahydro--4H-pyrido[1,2a]pyrimidin, der under fraspaltning af-vand omdannes til l-methyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]-pyrimidin, der udfældes i krystallinsk form. De gule krystaller filtreres fra, dækkes med vand og tørres. Der fås 3,9 g (94%) gul forbindelse. Efter omkrystallisation er det fremkomne l-methyl-3--carbamoy1-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidins smeltepunkt 241-242°C.
Analyse:
Beregnet: C = 57,96%, H - 6,32%, N = 20,28%.
Fundet: C = 58,09%, H = 6,27%, N = 20,25%.
Eksempel 5 0,89 g (4 mmol) l,6-dimethyl-3-carboxy-4-axo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin opløses i 10 ml chloroform, og 0,62 ml (4,4 mmol) chlormyresyreethylester sættes dråbevis til blandingen under omrøring. Efter omrøring i 10 minutter tilsættes 12
DK 153150 B
en opløsning af 0,70 g (4,2 mmol) glycin-tert.butylester-hydro-chlorid og 0,58 ml (4,2 mmol) triethylamin i 10 ml chloroform, medens temperaturen under tilsætningen og i 1 time efter tilsætningen holdes ved fra -5 til -10°C. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over i køleskab, vaskes 3 gange med 5%'s natrium-hydrogencarbonat og 3 gange med vand, tørres over natriumsulfat og tørres. Det tilbageværende mørkegule harpiksagtige produkt opløses i en blanding af 5 ml ethylacetat, pyridin, iseddikesyre og vand i forholdet 240:20:6:11, og opløsningen underkastes chromato-grafi på en kiselgel 60-søjle med en højde på 50 cm, en diameter på 1,8 cm og en partikelstørrelse på 0,063 - 0,125. Elueringsop-løsningsmidlet er en blanding af ethylacetat, pyridin, iseddikesyre og vand i forholdet 240:20:6:11, og strømningshastigheden er 30 ml pr. time. Det opløsningsmiddel, der ledes igennem søjlen, afdampes i vakuum, og efter inddampning i vakuum holdes remanensen i _2 et vakuum på 10 mm Hg i et stykke tid til fjernelse af pyridinace-tatet fra . opløsningsmidlet. Der fås 1,00 g farvet, amorf, harpiksagtig forbindelse, der opløses i 10 ml ethylacetat, og medens opløsningen stadig er varm, tilsættes 15 ml cyclohexan. De udfældede krystaller frafiltreres og lufttørres den følgende dag. Der fås 1,8 g (60%) l,6-dimethyl-3-[(N-tert.butoxycarbonyl-methyl)-carb-amoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin med et smeltepunkt på 180-182°C.
Analyse:
Beregnet: C = 60,88%, H = 7,51%, N = 12,53%.
Fundet: C = 61,12%, H - 7,70%, N = 11,94%.
Eksempel 6 4,4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin og 3,1 ml (0,022 mol) triethylamin opløses i 50 ml chloroform, og den fremkomne opløsning afkøles til -10°C. 2,1 ml (0,022 mol) chlormyresyreethylester sættes dråbevis til opløsningen. Efter omrøring i yderligere 10 minutter sættes en opløsning af 1,95 g (0,022 mol) anilin i 25 ml chloroform til blandingen, og under tilsætningen og i 1 time efter tilsætningen holdes temperaturen på fra -5 til -10°C. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over i et køleskab, og blandingen udrystes dernæst 3 gange med en 5%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst 3 gange med vand. Chloroformopløsningen tørres over
HK 153150 B
13 natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der opnås 5,7 g {(96%) gule krystaller med et smeltepunkt på 180°C. Efter 2 ganges omkrystallisation fra ethanol fås 1,6-dimethyl-3-(N-phenyl-carbamoyl)-4--oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido{l,2a]pyrimidin, smp. 189-190°C. Analyse:
Beregnet: C = 68,67%, H = 6,44%, N = 14,13%.
Fundet: C = 68,60%, H = 6,50%, N = 14,21%.
Eksempel 7 4.4 g (0,02 mol) 1,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin og 3,1 ml (0,022 mol) tri-ethylamin opløses i 50 ml chloroform. Opløsningen afkøles til -10°C, og 2,1 ml (0,022 mol) chlorrayresyreethylester sættes til opløsningen, hvorpå 1,5 g (0,022 mol) methylamin-hydrochlorid suspenderet i 25,0 ml chloroform og 3,1 ml triethylamin ligeledes tilsættes. Opløsningen omrøres i 1 time ved en temperatur på fra —5 til -10°C, og blandingen får dernæst lov at henstå natten over i .et køleskab. Reaktionsblandingen udrystes dernæst den følgende dag 3 gange med 50 ml af en 5%'s vandig opløsning af natriumcarbonat ©g dernæst med 50 ml vand. Chloroformopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 3,9 g (83%) gult produkt. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 1,6-dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin, der smelter ved 172-174°C. Analyse:
Beregnet: C=61,26%, H = 7,28%, N * 17,86%.
Fundet: C=61,08%, H = 7,40%, N = 17,75%.
Eksempel 8 4.4 g (0,02 mol) l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin og 3,1 ml triethylamin opløses i 50 ml chloroform, og 2,1 ml (0,022 mol) chlormyresyreethyl-ester og 1,9 g (0,022 mol) piperidin, der er opløst i 25 ml chloroform, sættes dråbevis til opløsningen ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres yderligere i 1 time ved fra -5 til -10°C, og den får lov at henstå natten over i et køleskab.
Den følgende dag udrystes chloroformopløsningen tre gange med 50 ml 5%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 5,2 g (90%) 1,6-dimethyl-4--oxo-(1-piperidyl-carbonyl)-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a] - 14
DK 153150 B
pyrimidin i form af en gul ukrystalliserbar olie.
Analyse:
Beregnet: C = 66,41%, H = 8,01%, N = 14,52%.
Fundet: C = 66,58%, H = 8,20%, N = 14,47%.
Eksempel 9 4.44 g (0,02 mol) l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido [1,2a]pyrimidin og 3,1 ml triethylamin opløses i 50 ml chloroform, og 2,1 ml (0,022 mol) chlormyresyreethyl-ester og 5,26 g (0,022 mol) diphenylpropylamin opløst i 25 ml chloroform sættes dråbevis til opløsningen ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres dernæst i 1 time ved en temperatur på fra -5 til -10°C, og blandingen får dernæst lov at henstå natten over i et køleskab.
Den følgende dag udrystes chloroformopløsningen med en 5%'s natrium-hydrogencarbonatopløsning og med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 6,8 g (82%) gule krystaller. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 1,6-dimethyl-3-[N-(3,3-diphenyl-propyl)--carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridc[1,2a]pyrimidin med et smeltepunkt på 173-175°C.
Analyse:
Beregnet: C = 75,15%, H = 7,04%, N * 10,11%.
Fundet: C = 74,92%, H = 6,96%, N = 9,84%.
Eksempel 10 4.44 g l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro--4H-pyrido-[1,2a]pyrimidin og 3,1 ml triethylamin opløses i chloroform ved -10°C, og 2,1 ml chlormyresyreethylester og 1,6 g tert.-butylamin i chloroform sættes til opløsningen. Reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur på fra -5 til -10°C, og den får lov at henstå natten over i et køleskab. Den følgende dag udrystes chloro-formopløsningen med en 5%‘s natriumhydrogencarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fås 5,3 g (95%) gule krystaller. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 1,6-dimethyl-3-(N-tert.butyl-carbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin med smp.: 179-181°C.
Analyse:
Beregnet: C = 64,96%, H = 8,36%, N = 15,15%.
Fundet: C = 64,68%, H = 8,32%, N = 15,42%.
Eksempel 11
DK 153150 B
4,44 g l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro--4H-pyrido [l,2a]pyrimidin og 3,1 ml triethylamin opløses i chloroform, og 2,1 ml chlormyresyreethylester og 2,7 g β-phenylethylamin sættes til opløsningen ved -10°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved en temperatur på fra -5 til -10°C og får dernæst lov at henstå natten over i et køleskab. Den følgende dag udrystes chloro-formopløsningen med en 5%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat og dernæst med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Der fremkommer 2,1 g gule krystaller. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 1,6-dimethyl-3-[N-(2-phenyl-ethyl)-carbamoyl]--4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyriraidin, smp. 141-143°C. Analyse:
Beregnet: C = 70,13%, H = 7,12%, N = 12,91%.
Fundet: C * 69,83%, H = 6,96%, N = 12,74%.
Eksempel 12
Ved den i eksempel 2 beskrevne metode, men under anvendelse af (-)-1,6“dimethyl-3-earbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido[l,2a]pyrimidinium-methylsulfat [(a)^ = -59° (c = 2, methanol)] som udgangsmateriale fås (+)-1,6-dimethyl-3-carbamoyl--4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin, smp.
171-173°C [(a)^° = +71° (c = 2, methanol)].
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,69%, H = 6,78%, N = 19,04%.
Eksempel 13
Ved den i eksempel 2 beskrevne metode, men under anvendelse af (+)-1,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin-methosulfat I(a)^ = +58,5° (c = 2, methanol)] som udgangsmateriale fås (-)-l,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin [(a)= -70°, methanol)]. Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,85%, H = 6,90%, N = 18,92%.
16 DK 153150 B
Eksempel 14
Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af p-chloranilin i stedet for anilin, fås 1,6-dimethyl--3-[N-(4-chlorphenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H--pyrido[l,2a]pyrimidin i et udbytte på 83%, smp. 234-235°C efter omkrystallisation fra dimethylformamid.
Analyse:
Beregnet: C = 61,54%, H = 5,47%, N = 12,60%, Cl = 10,68%.
Fundet: C = 61,52%, H = 5,80%, N = 12,55%, Cl = 10,79%.
Eksempel 15
Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af p-ethoxyanilin i stedet for anilin, fås 1,6-dimethyl--3-[N-(4-ethoxyphenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H--pyrido[l,2a]pyrimidin . i et udbytte på 63%, smp. 192-194°C efter omkrystallisation fra dimethylformamid.
Analyse:
Beregnet: C = 66,84%, H - 6,79%, N = 12,31%.
Fundet: C = 66,65%, H = 6,84%, N = 12,25%.
Eksempel 16
Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af m-toluidin i stedet for anilin, fås 1,6-dimethyl-3~ -[N-(3-methylphenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin i et udbytte på 94%, smp. 161-163°C efter to gange omkrystallisation fra ethanol.
Analyse:
Beregnet: C = 69,43%, H = 6,80%, N = 13,49%.
Fundet: C = 69,40%, H = 6,55%, N = 13,60%.
Eksempel 17
Ved den i eksempel 6 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af p-nitroanilin i stedet for anilin, fås 1,6-dimethyl--3-[N-(4-nitrophenyl)-carbamoyl]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2a]pyrimidin i et udbytte på 54%, smp. 305-308°C efter omkrystallisation fra dimethylformamid.
Analyse:
Beregnet: C = 59,64%, H = 5,30%, N = 16,36%.
Fundet: C = 60,03%, H = 5,32%, N = 16,48%.
17 DK 153150 B
Eksempel 18
Ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af 1,7-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro--4H-pyrido[l,2a]pyridiniummethylsulfat som udgangsmateriale, fås 1.7- dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]-pyrimidin i et udbytte på 98%, smp. 232-234°C efter omkrystallisation fra methanol.
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,53%, H = 7,19%, N = 18,72%.
Eksempel 19
Ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af 1,8-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido[l,2a]pyrimidiniummethylsulfat som udgangsmateriale, fås 1.8- dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]-pyrimidin i et udbytte på 97%, smp. 190-192°C efter omkrystallisa-tion fra ethanol.
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,82%, H = 6,91%, N = 19,03%.
Eksempel 20 2 g l-ethyl-6-metJhyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7;.,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidiniumethylsulfat opløses i 20 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles på mellem 7,0 og 8,0 ved tilsætning af 10% vandig natriumcarbonatopløsning, og ud f*ra det resulterende l-ethyl-6-methyl-3-carbamoyl-9a-hydroxy-l,6,7,8,9,9a-hexa-hydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin dannes l-ethyl-6-methyl-3-carbamoyl--4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4E-pyrido[1,2a]pyrimidin ved vandfraspalt-ning, og produktet udfældes fra opløsningen i form af krystaller.
Udbyttet er 0,73 g (56%) l-ethyl-6-methyl-3-carbamoyl--4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin, smp. 168-170°C. Analyse:
Beregnet: C = 61,26%, H = 7,28%, N = 17,85%.
Fundet: C = 61,42%, H = 7,30%, N = 17,91%.
'\λ
18 DK 153150 B
Eksempel 21 3,47 g l,6-dimethyl-3-(N-methylcarbamoyl)-4-oxo-6,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidiniummethylsulfat opløses i 30 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles på 7,0 ved tilsætning af natriumcarbonat, og ud fra det resulterende 1,6-dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-9a-hydroxy-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2a]--pyrimidin dannes 1,6-dimethyl-3-(N-methylcarbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8--tetrahydro-4H-pyrido[l,2a]pyrimidin ved vandfraspaltning, og produktet udfældes fra den vandige opløsning i form af krystaller. De udfældede krystaller frafiltreres, dækkes med lidt vand og tørres.
Der fås 2,3 g gulfarvet 1,6-dimethy1-3-(N-methylcarbamoyl)-4-oxo--1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin, smp. 174-175°C. Smeltepunktet forbliver uændret efter omkrystallisation fra ethanol.
Blanding af produktet med det ifølge eksempel 7 fremstillede produkt bevirker ikke nogen smeltepunktssænkning.
Eksempel 22
Ved den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af (-)-1,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro--4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin som udgangsmateriale l(a)^ = -103° (c = 2%, methanol)] fås (-)-l,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8“ -tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, (a)^ = -70° (c = 2%, metha nol) . Det gule, krystallinske stof smeltes ved 170-172°C.
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,53%, H = 7,01%, N = 18,72%.
Eksempel 23.
Ved den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde, men under anvendelse af (+)-l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H--pyrido[1,2-a]pyrimidin [(a)^= +103° (c = 2%, methanol)] som udgangsmateriale fås (+)-1,6-dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro--4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, (a)^= +70° (c = 2%, methanol). Det gule, krystallinske stof smelter ved 170-172OC.
Analyse:
Beregnet: C = 59,71%, H = 6,83%, N = 18,99%.
Fundet: C = 59,60%, H = 6,72%, N = 18,81%.
19 DK 153150 B
(+)- og (-)-l,6-dimethyl-3-carboxy-4-oxo-l,6„7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, der anvendes som udgangsmaterialer i eksemplerne 22 og 23, fremstilles som beskrevet i BE-PS nr. 856.612.
o
Claims (1)
- 0 V 13 4 hvor R, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, i et ra-cemisk eller optisk aktivt pyrido[l,2a]pyrimidinderivat med den almene formel (I) ved fraspaltning af vand, eller c) omsætter et racemisk eller optisk aktivt jpyrido [1,2a]-pyrimidinderivat med den almene formel R r1_OOL. (1¾) " COOH O hvor R og R^ har den ovenfor angivne betydning, med en racemisk eller optisk aktiv amin med den almene formel R3 HN^ (V) \ 4 R hvor R^ og R^ har den ovenfor angivne betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001623 | 1975-11-27 | ||
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK534076A DK534076A (da) | 1977-05-28 |
| DK153150B true DK153150B (da) | 1988-06-20 |
| DK153150C DK153150C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=10994587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK534076A DK153150C (da) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4460771A (da) |
| JP (1) | JPS5914033B2 (da) |
| AT (1) | AT359506B (da) |
| AU (1) | AU512256B2 (da) |
| BE (1) | BE848868A (da) |
| BG (1) | BG31227A4 (da) |
| CA (1) | CA1088531A (da) |
| CH (2) | CH630378A5 (da) |
| CS (1) | CS203135B2 (da) |
| DD (1) | DD130431A5 (da) |
| DE (1) | DE2653257A1 (da) |
| DK (1) | DK153150C (da) |
| EG (1) | EG12495A (da) |
| ES (1) | ES453690A1 (da) |
| FI (1) | FI62085C (da) |
| FR (1) | FR2332755A1 (da) |
| GB (1) | GB1531963A (da) |
| GR (1) | GR61820B (da) |
| HU (1) | HU173438B (da) |
| IL (1) | IL50930A (da) |
| IN (1) | IN148945B (da) |
| MX (1) | MX5178E (da) |
| NL (1) | NL188948C (da) |
| PL (1) | PL109657B1 (da) |
| RO (2) | RO79705A (da) |
| SE (1) | SE433353B (da) |
| SU (2) | SU664565A3 (da) |
| YU (2) | YU289076A (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| PL373223A1 (en) * | 2002-07-09 | 2005-08-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives |
| US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| GB2423928B (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-09 | Efflux Technology Inc | Methods and compositions for treating pain |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK138327B (da) * | 1973-03-30 | 1978-08-14 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2a)pyrimidinderivater. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT294107B (de) * | 1966-11-02 | 1971-11-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168541B (da) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG036221A patent/BG31227A4/bg unknown
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/xx unknown
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK138327B (da) * | 1973-03-30 | 1978-08-14 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido(1,2a)pyrimidinderivater. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| DK153150B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater | |
| RU2109743C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| NO158060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser. | |
| US4472406A (en) | Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
| IE851126L (en) | Heterocyclic derivatives | |
| NO852133L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| US4183937A (en) | Blood pressure lowering benzoquinolizines | |
| KR101027977B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| CZ129693A3 (en) | Novel thienothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US7105528B2 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4774334A (en) | Furancarboxamides | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |