CH630378A5 - Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. Download PDFInfo
- Publication number
- CH630378A5 CH630378A5 CH1493176A CH1493176A CH630378A5 CH 630378 A5 CH630378 A5 CH 630378A5 CH 1493176 A CH1493176 A CH 1493176A CH 1493176 A CH1493176 A CH 1493176A CH 630378 A5 CH630378 A5 CH 630378A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- optionally substituted
- carbonate
- alkyl
- alkali metal
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven heterocyclischen Pyrimido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen Formel
, (I)
(CH0) CON 2. m
R
worin m 0,1 oder 2,
n 0,1 oder 2 bedeutet,
R für Ci - bis C6-Alkyl,
R1 für Wasserstoff oder Ci - bis C6-Alkyl,
R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci- bis C6-Alkyl, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Carboxy oder Carbonsäurederivatgruppe stehen, oder
R1 und R2 zusammen eine -(CH=CH)2-Gruppe bilden, welche an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome des Ringes (a) gebunden ist, wobei in diesem Fall die strichlierte Linie eine chemische Bindung, in allen anderen Fällen aber eine zusätzliche Bindung bedeutet,
R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes
55
60
65
Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt,
R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und R5 für Sauerstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Imi-nogruppe steht,
sowie ihren optisch aktiven Isomeren.
630378
io
20
25
30
Die neuen Pyrimido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss nach den in den Ansprüchen 1 und 9 definierten Verfahren erhalten.
Als im Verfahren nach Anspruch 1 verwendete aprotische Lösungsmittel finden z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Halogenkohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chlorbenzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
ferner aliphatische Ketone, vorzugsweise Aceton, Methyl-äthylketon usw., Äther, vorzugsweise Diäthyläther oder Dioxan, Ester, vorzugsweise Äthylformiat, Äthylacetat oder Gemische der angeführten Lösungsmittel Verwendung.
Als organische Base werden Trialkylamine, vorzugsweise Triäthylamin, Trimethylamin, Tributylamin oder stickstoffhaltige aromatische Heterocyclen, vorzugsweise Pyridin, eingesetzt. Fallweise kann der Überschuss der eingesetzten orga- is nischen Base als aprotisches Lösungsmittel dienen.
Als Salze anorganischer Basen werden vorzugsweise Alkali-bicarbonate, insbesondere Natrium- oder Kaliumbicarbonat, ferner Alkalicarbonate, vorzugsweise Natrium- oder Kalium-carbonat, oder die Alkalisalze organischer Säuren, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumacetat, schliesslich Erdalkalicar-bonate, vorzugsweise Calciumcarbonat verwendet.
Als im Verfahren nach Anspruch 9 verwendete protische Lösungsmittel können Wasser, Alkohole, insbesondere Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol,
Glycol oder Gemische der aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel können ferner vorzugsweise auch Gemische aus den weiter oben angegebenen apro-tischen und den genannten protischen Lösungsmitteln Verwendung finden.
Als organische Basen kommen Trialkyl-, Dialkyl- und Alkylamine in Betracht, vorzugsweise Triäthylamin, Diäthyl-amin, n-Butylamin, ferner Tetraalkylammoniumhydroxide, vorzugsweise Tetraäthylammoniumhydroxid, schliesslich stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, vorzugsweise 35 Pyridin und Piperidin.
Als anorganische Basen finden Alkalihydroxide, vor allem
Natrium- und Kaliumhydroxid, ferner Alkalicarbonate, so
Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalibicarbonate, vorzugsweise Natrium- und Kaliumbicarbonat, Erdalkalihydroxide, 40 vorzugsweise Calciumhydroxid, Erdalkalicarbonate, vorzugsweise Calciumcarbonat, Alkalicyanide, Ammoniumcar-bonat, Ammoniumbicarbonat oder Ammoniakgas Verwendung.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwi- 45 sehen 0 und 20°C ausgeführt. Die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (I) scheidet sich entweder aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren abgetrennt werden, oder sie wird durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Pyrimido[l,2-a]-Deri-vate der allgemeinen Formel (II) können gemäss den HU-PSen 156119,158085,162384,162373 und 166577 sowie der NL-PS 7212.286 hergestellt werden.
Als gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist Acyl-amino, vorzugsweise Acetylamino, ferner Alkylamino, vorzugsweise Methylamino und Äthylamino, Dialkylamino, vorzugsweise Dimethylamino oder Diäthylamino zu verstehen. Unter dem Ausdruck gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe ist gemeint: Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, Aralkoxy, vorzugsweise Benzyloxy. Unter gegebenenfalls substituiertem Alkyl ist zu verstehen: gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substitu- 6s iertes Hydroxyl, eine Ketogruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder Carboxyl oder Carbonsäurederivate als Substituenten aufweist. Unter gegebenenfalls substituiertem
50
55
60
Aryl sind die Gruppen Phenyl und Naphthyl zu verstehen, die als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Amino, Alkyl mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Carboxylgruppe der Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl oder Nitro aufweisen. Der Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Aralkyl» bedeutet Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl, durch gegebenenfalls substituiertes Amino, Nitro, Carboxyl oder Carbonsäuregruppe substituiert sein kann. Der Ausdruck «gegebenenfalls substituierter Heterocyclus» bedeutet einen stickstoff-, sauerstoff-, schwefel- oder stickstoff- und sauerstoffhaltigen mono- bzw. bicyclischen, ganz oder teilweise gesättigten Heterocyclus mit 5,6 oder 7 Gliedern, der vorzugsweise Alkyl-, Acyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen kann. Unter dem Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl» ist eine Cycloalkylgruppe mit 5,6 oder 7 Gliedern zu verstehen, die vorzugsweise durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Besonders ist ihre entzündungshemmende, ihre PG-antagonistische, die Gerinnung des Blutes hemmende und schmerzstillende Wirkung hervorzuheben. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen darüberhinaus noch günstige Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf.
Durch mehrere unterschiedliche Experimente hinsichtlich der Wirkung und der Toxizität wurde nachgewiesen, dass die Verbindungen neben zuverlässiger Wirkung eine niedrige Toxizität aufweisen.
Die pharmakologischen Ergebnisse werden anhand der Verbindung 3-Carbamoyl-l,6-dimethyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin (im folgenden CH-105) gezeigt. Als Vergleichssubstanzen wurden bei den Versuchen die aus der Literatur bekannten, in der ärztlichen Praxis angewendeten und allgemein anerkannten Mittel 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon), Acetylsalicylsäure (Aspirin), l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-me-thylindol-3-essigsäure (Indometacin), Mebron und Amidazo-phenum verwendet.
Die entzündungshemmende Wirkung des CH-105 wurde mit der aus der Literatur bekannten Methode des Ödems an der Rattenfussohle untersucht (R. Domenjou: Ann. Univ. Saraviensis 1 317,1953).
Die Ergebnisse der mit unterschiedlichen Methoden durchgeführten Experimente und die hervorragende Wirkung der Verbindung CH-105 sind aus den Ergebnissen der am Dextranödemmodell vorgenommenen Untersuchungen gut ersichtlich.
Wirkstoff Dosis mg/kg Ödemhemmende Wirkung in %
nach Verabreichung des Wirkstoffes
1 2 24 Stunden
CH-105
100
25
34
300
45
52
8
Mebron
100
8
22
300
25
25
3
Phenylbutazon
100
2
2
200
11
10
3
Nach den neuesten Literaturangaben spielen die Prostaglandine bei der Ausbildung entzündlicher Phänomene eine bedeutende Rolle (J.R. Vane: Prostaglandins in infiamma-
5
630378
tory response, In: Inflammation, 1972, N.Y., Academic Press). Deshalb schien es angezeigt, die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung CH-105 auch in durch Prostaglandin Ei und E2 hervorgerufenen Entzündungsreaktionen zu untersuchen, wobei die bei Entzündungen eine besondere Rolle spielende Permeabilität der Aderwand berücksichtigt wurde.
Wirkstoff Dosis Ödemhemmung in Hemmung der mg/kg % Aderwandperme abilität, %
pgei pge2
pgei pgei
CH-105
200
30
31
40
35
500
42
45
40
50
Aspirin
200
41
20
30
25
500
45
54
42
50
Phenylbutazon
100
5
10
10
5
200
15
28
20
20
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Substanz CH-105 als ödemhemmender und die Permeabilität der Aderwand vermindernder Wirkstoff eine Wirkung zeigt, die grössencrd-nungsmässig der Wirkung des allgemein als wirksames Pro-staglandin-Antagonisticum bekannten Aspirin (J.R. Vane: Hospital Practice, 7 61,1972) gleichkommt.
Sehr günstige Eigenschaften zeigt das CH-105 auch bei der Untersuchung gemäss der Methode von Northover (J. Path. Beet. 85 365, 1963).
Wirkstoff Dosis mg/kg Entzündungshemmende Wirkung in%
1 2 24
Stunden nach der Verabreichung
CH-105
100
40
55
30
Mebron
100
23
23
0
Phenylbutazon
100
18
20
0
Die bedeutende entzündungshemmende Wirkung des CH-105 paart sich vorteilhaft mit einer ausgesprochen schmerzstillenden Wirkung. Im modifizierten writhing test (Witkin u.a., J. Pharm, exp. Ther. 113 400,1961) wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Wirkstoff ed50 (mg/kg)
Therapeutischer Index
CH-105
70
14
Mebron
380
4,3
Phenylbutazon
63
5,5
Indometacin
2,4
12
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht die ausserordentlich günstige therapeutische Wirkungsbreite des CH-105 hervor.
Die Toxizitätsuntersuchungen zeigen die günstigen Toxizi-tätseigenschaften des CH-105:
Wirkstoff ldîo (mg/kg p.o.)
Ratten
Mäuse
CH-105
750
975
Aspirin
1600
1100
Phenylbutazon
770
350
Im chronischen Versuch an Ratten bei einer Dosis von 50 mg/kg p.o. erwies sich das CH-105 in einmonatiger Versuchsdauer als nicht ulcerogen.
Als Ergebnis der Experimente kann zusammenfassend gesagt werden, dass das CH-105 eine über bedeutende entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung verfügende Substanz mit ausserordentlich günstigem therapeu-tichem Index darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an sich oder in Form ihrer mit inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Streck- und Trägermittel bereiteten Formulierungen angewendet werden. Die Formulierungen können fest (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees) oder flüssig (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als Trägerstoffe können die für diesen Zweck üblichen Substanzen (z.B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser, Poly-äthylenglycolat usw.) verwendet werden.
Die Formulierungen können gewünschtenfalls die üblichen Zusatzstoffe (z.B. Emulgiermittel, zerfallsfördernde Mittel usw.) enthalten.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass die Erfindung indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1
15 g l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat werden in einem Gemisch aus 450 ml Benzol und 50 g Triäthylamin eine halbe Stunde lang gekocht. Das Gemisch wird über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Form gelber Kristalle, die bei 171 bis 172°C schmelzen.
Analyse:
Ber.: C 59,71% H 6,83% N 18,99%
Gef.: C 59,85% H 6,87% N 19,03%.
Beispiel 2
50 g l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinium-methosulfat werden in 150 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 13,9 g festem Natriumbicarbonat neutral gestellt, wobei sich l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-9a-hydroxy-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin bildet, aus welchem durch Wasseraustritt l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin entsteht und sich aus der wässerigen Lösung kristallin abscheidet.
Nach zweistündigem Stehen bei Zimmertemperatur werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 26,5 g 1,6-Dimethyl-3-carbamoyI-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Form von bei 165 bis 171 °C schmelzenden, gelben Kristallen. Das wässerige Filtrat wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die chloroformische Phase getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise werden weitere s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
630 378
6
1,8 g Produkt (Fp.: 162 bis 168°C) erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt damit 86%. Die vereinigten Kristallfraktionen werden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch der Schmelzpunkt des Produktes auf 170 bis 172°C ansteigt. Mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt gemischt, zeigt die Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 3
15,3 g l,6-Dimethyl-3-(N-acetylcarbamoyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat werden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 5%iger Sodalösung neutralisiert. Aus dem dabei gebildeten l,6-Dimethyl-3-(N-acetylcarbamoyl)-9a-hydroxy-4-oxol,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin entsteht durch Wasseraustritt l,6-Dimethyl-3-(N-acetylcarba-moyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Letzteres scheidet sich aus der wässerigen Lösung aus. Die gelben Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 9,2 g (86%) einer bei 182 bis 184°C schmelzenden Substanz. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt des erhaltenen 1,6-Dimethyl-3-(N-acetylcarbamoyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidins bei 183 bis 185°C.
tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin erhalten. [a]g,= -70° = 2, Methanol.
Analyse:
Ber.: C 59,71% Gef.: C 59,85%
H 6,83% H 6,90%
N 18,99% N 18,92%.
Beispiel 7
io Es wird nach Beispiel 2 vorgegangen, als Ausgangssubstanz jedoch 1,7-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinium-methosulfat eingesetzt, um l,7-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in 98%iger Ausbeute zu is erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Methanol einen Fp. von 232 bis 234°C hat.
Analyse:
20 Ber.: C 59,71% Gef.: C 59,53%
H 6,83% H 7,19%
N 18,99% N 18,72%.
Analyse:
Ber.: C 59,30% Gef.: C 59,80%
H 6,51% H 6,64%
N N
15,96% 15,68%.
Beispiel 4
6,38 g l-Methyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat werden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Dabei bildet sich l-Methyl-3-carbamoyl-9a-hydroxy-4-oxo-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin, aus welchem durch Wasseraustritt l-Methyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin entsteht. Dieses fällt in Form gelber Kristalle aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet werden. Man erhält 3,9 g (94%) einer gelben Substanz, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Das erhaltene l-Methyl-3-car-bamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin schmilzt bei 241 bis 242°C.
Beispiel 8
Es wird nach Beispiel 2 vorgegangen, als Ausgangssub-2s stanz jedoch l,8-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinium-methosulfat eingesetzt, um l,8-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in 97%iger Ausbeute zu erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol einen 30 Fp. von 190 bis 192°C hat.
Analyse:
Ber.: C 59,71% 35 Gef.: C 59,82%
H 6,83% H 6,91%
N 18,99% N 19,03%.
Analyse:
Ber.: C 57,96% Gef.: C 58,09%
H 6,32% H 6,27%
N 20,28% N 20,25%.
Beispiel 5
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird aus (-)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat ([a]p = -59°; c= 2, Methanol) (+)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[ 1,2-a]pyrimidin erhalten, [a]^ =+71° c = 2, Methanol.
Analyse:
Ber.: C 59,71% Gef.: C 59,69%
H 6,83% H 6,78%
N 18,99% N 19,04%.
Beispiel 6
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird aus (+)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat ([a]jJ= +58,5°; c = 2, Methanol) (-)-l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l, 6,7,8-
Beispiel 9
2 g l-Äthyl-6-methyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-äthylsulfat werden in 4o 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung dann durch Zusetzen einer 10%igen wässerigen Natriumkarbonatlösung zwischen 7,0 und 8,0 eingestellt. Aus dem so erhaltenen l-Äthyl-6-methyl-3-carbamoyl-9a-hydroxy-l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin wird durch Abspalten 45 von Wasser l-Äthyl-6-methyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin hergestellt, welches sich in kristalliner Form aus der Lösung abscheidet. Es werden0,73 g l-Äthyl-6-methyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin isoliert (Ausbeute: so 56%). Fp.: 168 bis 170°C.
Analyse:
Ber.: C 61,26% H 7,28% N 17,85%
ss Gef.: C 61,42% H 7,30% N 17,91%.
Beispiel 10
3,47 g l,6-Dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinium-metho-sulfat werden in 30 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von Natriumkarbonat auf 7,0 eingestellt. Anschliessend wird aus dem resultierenden l,6-Dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-9a-hydroxy-4-oxo-gs l,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin Wasser abgespalten, worauf l,6-Dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin aus der wässerigen Lösung kristallin anfällt. Der kristalline Nieder-
schlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,3 g gelbes l,6-Dimethyl-3-(N-methyl-carbamoyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-
7 630 378
[l,2-a]pyrimidin erhalten. Fp.: 174bis 175°C. Der Schmelzpunkt des Produktes blieb auch nach Umkristallisieren aus Äthanol unverändert.
b
Claims (16)
- .1 (CìVn, (III)(CH.) CON
- 2. IT.worin m, n, R, R1, R2, R3, R4, R5 und die strichlierte Linie wie oben 1S definiert sind, und Eliminieren von H2O durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base oder mit einem Salz einer anorganischen Base umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 200°C ausgeführt wird.2.PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven heterocyclischen Pyri-mido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen FormelR, (I) „3<CH2)mC0NAwonn m 0,1 oder 2,n 0,1 oder 2 bedeutet,R für Ci- bis Cö-Alkyl,R1 für Wasserstoff oder Ci- bis Có-Alkyl,R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci- bis Ce-Alkyl, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Carboxy oder Carbonsäurederivatgruppe stehen, oderR1 und R2 zusammen eine -(CH=CH)2-Gruppe bilden, welche an die zwei benachbarten Kohlenstoffatome des Ringes (a) gebunden ist, wobei in diesem Fall die strichlierte Linie eine chemische Bindung, in allen anderen Fällen aber 5 keine zusätzliche Bindung bedeutet,R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substitu-10 iertes Acyl oder gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe darstellt,R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryxl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder ls gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt, oderR3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann 2o undR5 für Sauerstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Imi-nogruppe steht,sowie ihren optisch aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls racemisches oder 2s optisch aktives Pyrimido-[l ,2-a]-Derivat der allgemeinen FormelCONm worin m, n, R, R1, R2, R3, R4, R5 und die strichlierte Linie wie oben definiert sind und Xe für ein Anion steht, mit einer organischen oder anorganischen Base oder mit einem Salz einer anorganischen Base in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als aprotisches Lösungsmittel, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Base ein aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, oder Pyridin oder Piperidin eingesetzt wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als anorganische Base ein Alkalimetall-hydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Ammoniakgas, ein Alkalimetallhy-drogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein Erdalkali-metallcarbonat, wie Calciumcarbonat, eingesetzt wird.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz einer anorganischen Base ein Alkalimetallhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkali-(m metallcarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallacetat, vorzugsweise Natriumacetat, eingesetzt wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Her-45 Stellung von gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven heterocylischen Pyrimido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin m 0 und n die Zahl 1 bedeuten, R für Ci- bis Có-Alkyl, R1 für Ci- bis Ce-Alkyl, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Sauerstoff stehen, dadurch so gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives Pyrimido[l,2-a]-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin m 0 und n die Zahl 1 bedeuten, R für Ci-bis Cc-Alkyl, R1 für Ci- bis Cô-Alkyl, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Sauerstoff stehen, einsetzt, ss
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-60 methosulfat einsetzt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven heterocyclischen Pyri-mido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Symbole im Anspruch 1 definiert sind, sowie ihren optisch 65 aktiven Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives Pyrimido-[l,2-a]-Derivat der allgemeinen Formel II, deren Symbole im Anspruch 1 definiert sind, mit einer organischen oder anor-630378ganischen Base oder mit einem Salz einer anorganischen Base in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels unter Bildung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II bei einer 20 Temperatur zwischen 0 und 200°C ausgeführt wird.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als protisches Lösungsmittel, Wasser oder Alkohole, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder eine Mischung der oben erwähnten Lösungsmittel eingesetzt wird. 25
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Base ein aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, oder Pyridin oder Piperidin eingesetzt wird.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch 30 gekennzeichnet, dass als anorganische Base ein Alkalimetall-hydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Ammoniakgas, ein Alkalimetallhy-drogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie 35 Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein Erdalkali-metallcarbonat, wie Calciumcarbonat, eingesetzt wird.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz einer anorganischen Base ein Alkalimetallhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhy- 40 drogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkali-metallcarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallacetat, vorzugsweise Nariumacetat, eingesetzt wird.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14 zur Herstellung von gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven heterocyclischen Pyrimido[l,2-a]-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin m 0 und n die Zahl 1 bedeuten, R für Ci- bis Ce-Alkyl, R1 für Ci- bis Ce-Alkyl, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Sauerstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls racemisches oder optisch aktives Pyrimidofl ,2-a]-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin m 0 und n die Zahl 1 bedeuten, R für Ci-bis Ce-Alkyl, R1 für Ci- bis Ce-Alkyl, R2, R3 und R4 für Wasserstoff und R5 für Sauerstoff stehen, einsetzt.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14 zur Herstellung von l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-l,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt l,6-Dimethyl-3-carbamoyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat einsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75CI1623A HU173438B (hu) | 1975-11-27 | 1975-11-27 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH630378A5 true CH630378A5 (de) | 1982-06-15 |
Family
ID=10994587
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1493176A CH630378A5 (de) | 1975-11-27 | 1976-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. |
| CH38381A CH630379A5 (de) | 1975-11-27 | 1981-01-21 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH38381A CH630379A5 (de) | 1975-11-27 | 1981-01-21 | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido(1,2-a)heterocyclen. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4460771A (de) |
| JP (1) | JPS5914033B2 (de) |
| AT (1) | AT359506B (de) |
| AU (1) | AU512256B2 (de) |
| BE (1) | BE848868A (de) |
| BG (1) | BG31227A4 (de) |
| CA (1) | CA1088531A (de) |
| CH (2) | CH630378A5 (de) |
| CS (1) | CS203135B2 (de) |
| DD (1) | DD130431A5 (de) |
| DE (1) | DE2653257A1 (de) |
| DK (1) | DK153150C (de) |
| EG (1) | EG12495A (de) |
| ES (1) | ES453690A1 (de) |
| FI (1) | FI62085C (de) |
| FR (1) | FR2332755A1 (de) |
| GB (1) | GB1531963A (de) |
| GR (1) | GR61820B (de) |
| HU (1) | HU173438B (de) |
| IL (1) | IL50930A (de) |
| IN (1) | IN148945B (de) |
| MX (1) | MX5178E (de) |
| NL (1) | NL188948C (de) |
| PL (1) | PL109657B1 (de) |
| RO (2) | RO79705A (de) |
| SE (1) | SE433353B (de) |
| SU (2) | SU664565A3 (de) |
| YU (2) | YU289076A (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU180701B (en) * | 1977-12-29 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pyrido-/1,2-a/pyrimidines containing a carboxylic or ester group on the pirimidimering |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4342870A (en) * | 1980-03-28 | 1982-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
| HU183408B (en) * | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| HU186607B (en) * | 1982-03-31 | 1985-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing pharmaceutical composition with synergetic antiinflammatory activity |
| NO162019C (no) * | 1983-11-23 | 1989-10-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |
| US4772475A (en) * | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| AU2003246657A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives |
| US7772232B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| GB2423928B (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-09 | Efflux Technology Inc | Methods and compositions for treating pain |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4209622A (en) * | 1973-03-30 | 1980-06-24 | Chinoin Gygyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine |
| HU168014B (de) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| HU168541B (de) * | 1973-11-24 | 1976-05-28 | ||
| US4022897A (en) * | 1974-03-04 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | CNS active compounds |
| US3960863A (en) * | 1974-06-25 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives |
| US4066766A (en) * | 1975-03-03 | 1978-01-03 | Pfizer Inc. | 1-Oxo-6-substituted pyrimido [1,2-a]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof and their use as antiallergy agents |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
-
1975
- 1975-11-27 HU HU75CI1623A patent/HU173438B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-16 BG BG036221A patent/BG31227A4/bg unknown
- 1976-11-17 IL IL50930A patent/IL50930A/xx unknown
- 1976-11-17 US US05/742,464 patent/US4460771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-18 AU AU19759/76A patent/AU512256B2/en not_active Expired
- 1976-11-19 IN IN2075/CAL/76A patent/IN148945B/en unknown
- 1976-11-23 EG EG725/76A patent/EG12495A/xx active
- 1976-11-24 SE SE7613140A patent/SE433353B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-24 DE DE19762653257 patent/DE2653257A1/de active Granted
- 1976-11-25 FR FR7635550A patent/FR2332755A1/fr active Granted
- 1976-11-25 AT AT873576A patent/AT359506B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 RO RO76101145A patent/RO79705A/ro unknown
- 1976-11-25 NL NLAANVRAGE7613140,A patent/NL188948C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 DD DD7600195963A patent/DD130431A5/de unknown
- 1976-11-25 GR GR52262A patent/GR61820B/el unknown
- 1976-11-25 FI FI763401A patent/FI62085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 GB GB49273/76A patent/GB1531963A/en not_active Expired
- 1976-11-25 RO RO7688555A patent/RO73522A/ro unknown
- 1976-11-26 PL PL1976209750A patent/PL109657B1/pl unknown
- 1976-11-26 YU YU02890/76A patent/YU289076A/xx unknown
- 1976-11-26 ES ES453690A patent/ES453690A1/es not_active Expired
- 1976-11-26 DK DK534076A patent/DK153150C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 CA CA266,711A patent/CA1088531A/en not_active Expired
- 1976-11-26 MX MX765170U patent/MX5178E/es unknown
- 1976-11-26 CS CS767665A patent/CS203135B2/cs unknown
- 1976-11-26 CH CH1493176A patent/CH630378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 SU SU762424104A patent/SU664565A3/ru active
- 1976-11-27 JP JP51141797A patent/JPS5914033B2/ja not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172806A patent/BE848868A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-03 SU SU772537600A patent/SU698532A3/ru active
-
1979
- 1979-02-23 US US06/014,689 patent/US4472398A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38381A patent/CH630379A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-08 YU YU01475/83A patent/YU147583A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE965036C (de) | Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª-phenyl-alanin | |
| DE2634288B2 (de) | ||
| CH635823A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen. | |
| DE1645971C3 (de) | (lndazol-3-yl)-oxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel mit entzündungshemmender Wirkung | |
| CH630378A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate. | |
| DE2705778C2 (de) | ||
| DE3020695C2 (de) | ||
| DE2822465A1 (de) | Trans-2-substituierte-5-aryl- 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu -indolderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH621780A5 (de) | ||
| DE2438413A1 (de) | Heterocyclische verbindungen und verfahren zur herstellung derselben | |
| AT390954B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen (-)-1beta|thyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b alpha-octahydroindolo(2,3-a) chinolizins und von dessen saeureadditionssalzen | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| CH639363A5 (de) | Bis/nitrosoureido/-polyol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| CH635342A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen octahydro-indolo(2,3-a)-chinolizinen. | |
| DE2722773A1 (de) | Neue derivate des dibenzo eckige klammer auf de,h eckige klammer zu chinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DD153549A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten | |
| CH626056A5 (de) | ||
| CH615182A5 (de) | ||
| DE1154806B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DE1620747A1 (de) | Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten | |
| DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT362382B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrimido (1,2-a)heterocyclen sowie ihren optisch aktiven isomeren | |
| CH632254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| DE3721723A1 (de) | Substituierte 6-oxo-decahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| AT255034B (de) | Verfahren zur Herstellung von O, S-Dialkoxycarbonylthiaminen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |