DE2705778C2 - - Google Patents

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DE2705778C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine antiarteriosklerotische Wirkung aus.
Die beiden Verfahrensvarianten a) und b) des Herstellungsverfahrens der Erfindung werden gegebenenfalls in einem Lösungsmittelmedium bei Temperaturen zwischen -20 und +400°C, vorzugsweise zwischen -20 und +250°C, ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen vor allem protische, apolare oder dipolar-aprotische Lösungsmittel sowie deren Gemische in Frage.
Als protische Lösungsmittel werden vorzugsweise C1-6-Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Glycerin, ferner aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure oder Formamid eingesetzt. Einige Beispiele für apolare Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, auch Chlorbenzol, ferner Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Pyridin, und für dipolare Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, ferner Ketone, wie Aceton oder Äthylmethylketon, sowie Nitromethan, Nitrobenzol, Acetonitril, Hexamethylphosphortriamid oder entsprechend ausgewählte Gemische dieser Lösungsmittel.
Die beiden Verfahrensvarianten a) und b) können auch basische oder saure Katalysatoren verwendet werden, wobei die katalytische Wirkung auch durch ein entsprechend ausgewähltes Lösungsmittel erzielt werden kann. So kann z. B. bei Säurekatalyse in den Lösungsmitteln mit Ameisensäure oder Essigsäure gearbeitet werden. Als saure Katalysatoren können ferner anorganische oder organische Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure verwendet werden.
Einige Beispiele für basische Katalysatoren sind: Piperidin, Diäthylamin; aber auch die Verwendung von bifunktionellen, d. h. gleichzeitig sauer und basisch katalysierenden Verbindungen, wie z. B. Piperidinacetat oder Pyridin, ist möglich.
Gewünschtenfalls kann der Substituent R⁶ in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R⁶ übergeführt werden. Ist R⁶ z. B. die Carboxylgruppe, so kann diese mit dem gewünschten Alkohol verestert werden. Bei der Veresterung werden die an sich bekannten Veresterungsmethoden angewendet.
Vorzugsweise leitet man dabei in die alkoholische Lösung trockenes Salzsäuregas ein. Es kann auch so vorgegangen werden, daß man das Gemisch aus Carbonsäure und Alkohol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erwärmt und gegebenenfalls das dabei gebildete Wasser durch eine azeotrope Destillation mit Benzol oder Chloroform entfernt.
Ist R⁶ eine Estergruppe, so kann diese mit einem anderen Alkohol - zweckmäßig in Gegenwart von Chlorwasserstoff - umgeestert werden oder durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
In analoger Weise wie Substituent R⁶ kann Substituent R¹, wenn er die Bedeutung einer Carboxylgruppe hat, durch Veresterung mit Alkohol in an sich bekannter Weise in die gewünschte Alkoxy-carbonylgruppe oder durch Decarboxylierung in an sich bekannter Weise - vorzugsweise durch Erwärmen in Chinolin oder Polyphosphorsäure - in ein Wasserstoffatom oder, wenn er die Bedeutung einer Alkoxy-carbonylgruppe hat, in an sich bekannter Weise der Umesterung mit einem anderen Alkohol unterworfen werden oder durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren zu ihren Salzen umgesetzt werden.
Einige Beispiele für geeignete Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Nicotinsäure.
Ist wenigstens einer der Substituenten R⁶ oder R¹ eine Carboxylgruppe, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Basen die gewünschten Salze gebildet werden, vorzugsweise die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere die Calcium- und Magnesiumsalze, ferner die mit Aluminium, Vanadium, Äthyldiamin, 2-Aminoäthanol, 2-Dimethylaminoäthanol oder Diisopropylamin gebildeten Salze.
Die Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, sondern auch die geometrischen und die optisch aktiven Isomeren dieser Verbindungen.
Unter der Bezeichnung "Alkoxy" sind Methoxy- oder Äthoxygruppen zu verstehen.
Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden, gegebenenfalls optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II können in der in den HU-PS 1 56 119, 1 58 085, 1 62 384, 1 62 373 und 1 66 577 oder in der NL-PS 72 12 286 angegebenen Weise oder einer analogen Weise hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind im Handel erhältlich.
Als Aldehyde der allgemeinen Formel II sind Glyoxylsäure oder deren Monohydrat zu nennen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine bedeutende, neuartige antiarteriosklerotische Wirkung auf.
Bei der Arteriosklerose handelt es sich bekanntlich um eine krankhafte Veränderung der Arterien, insbesondere der Intima, die sich zwischen dem Endothelium (der inneren Zellwand der Arterien) und der bestehenden Media befindet, und die für die Versorgung der Media wichtig ist. Die krankhafte Veränderung besteht in irreversiblen Ablagerungen von Lipiden, komplexen Kohlenhydraten und Calcium in der Arterienwand und führt - bei fortschreitender Krankheit - zu den für die Arteriosklerose charakteristischen arteriellen Gefäßverengungen, die bis zum Gefäßverschluß (z. B. Herzinfarkt) gehen können.
Es ist bekannt, daß die Arteriosklerose sehr häufig von Hyperlipidämie bzw. Hypercholesterinämie begleitet wird, und daß die damit verbundenen erhöhten Lipidspiegel im Blutserum durch Behandlung mit einem Lipidsenker, insbesondere Clofibrat, gesenkt und normalisiert werden können. Über die Normalisierung der Lipidspiegel im Serum kann zwar das Fortschreiten der Arteriosklerose verlangsamt bzw. zum Stillstand gebracht werden, die erfordert aber eine Langzeitbehandlung mit dem Lipidsenker, wobei die bei Clofibratbehandlungen häufig beobachtete Hepatomegalie auftreten kann.
Es ist aber auch bekannt, daß bei etwa 50% der klinisch behandelten Arteriosklerosefälle, die die charakteristischen arteriellen Gefäßverengungen bzw. Gefäßverschlüsse aufweisen, keine Hyperlipoproteinämie vorliegt und daß bei diesen Fällen die Clofibratbehandlung praktisch keinen Einfluß auf die Bildung der Ablagerungen in der Arterienwand ausübt, also praktisch wirkungslos ist.
Untersuchungen der Vorgänge, die zu den Ablagerungen in der Arterienwand führen, haben ergeben, daß es in der Entstehungsphase der Arteriosklerose sehr wichtig ist, ob es sich bei den Komplexen, die sich zwischen den Lipoproteinen und den Glykosamino-glykanen (den Hauptbestandteilen der Zellmatrix der Intima) bilden, um reversible oder um irreversible Komplexe handelt (Cornwell and Krüger: J. Lipid Res. 2, 110-134 [1961]), daß die Komplexbildungsaktivität bei den verschiedenen Glykosaminoglykanen der Intima verschieden groß ist und vom Heparin zur Hyaluronsäure in der Reihenfolge: Heparin < Dermatan < Heparansulfat < Chondroitin-4-sulfat < Hyaluronsäure abnimmt (Iverius, J. Biol. Chem. 247, 2607-2613 [1972]) und daß Ca-Kationen, wenn ihre Konzentration in der Arterie bestimmte Grenzwerte überschreitet, die Bildung unlöslicher, irreversibler Komplexe in der Arterienwand begünstigen (Srinivasan et al., Arch. Briochem. Biophys. 17, 334-340 [1975]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich dadurch aus, daß sie mit LD₅₀-Dosen, die per os bei Maus, Ratte und Hund <2000 mg/kg betragen, eine sehr geringe Toxizität aufweisen, daß sie - bei Arteriosklerose mit erhöhtem Lipidspiegel im Serum - nicht nur - wie Clofibrat - die Lipidspiegel im Blutserum normalisieren, sondern auch die Lipidablagerungen in den Arterienwandungen reduzieren bzw. verhindern - was das Clofibrat nicht kann - und daß sie - im Gegensatz zu Clofibrat - auch bei der Arteriosklerose, die nicht von erhöhten Lipidspiegeln im Serum begleitet ist, die Cholesterinablagerungen in der Arterienwand reduzieren bzw. verhindern.
Dies bedeutet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die in der Gefäßwand ablaufenden Prozesse günstig beeinflussen und damit Störungen in der Versorgung der Media reduzieren bzw. vermeiden.
Dieser Einfluß der Verbindungen der Erfindung besteht darin, wie gefunden wurde, daß die Verbindungen der Erfindung das Verhältnis der verschiedenen Glykosamino-glykane in der Intima untereinander so verändern, daß der bei Arteriosklerose krankhaft erniedrigte Hyaluronsäuregehalt erhöht bzw. normalisiert und damit die Komplexaktivität der Glykosamino-glykane herabgesetzt wird, und daß der Gehalt an Ca-Kationen in der Gefäßwand - in Abhängigkeit von der Dosis, in der die Verbindungen der Erfindung eingesetzt werden - reduziert wird.
Die günstigen antiarteriosklerotischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung veranschaulichen die mit den Verbindungen:
A) = 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(äthoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin,
B) = 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-- pyrimidin-9-essigsäure (CH-123),
C) = 3-Äthoxycarbonyl-9-(äthoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin,
D) = 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin-9-essigsäure,
E) = 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-- 9-essigsäure und
F) = 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-9-(methoxycarbonyl-methylen)-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin
durchgeführten Versuche der Tabellen 1 bis 3, in denen die Wirkung der Verbindungen A) bis F) mit der des Clofibrats verglichen worden ist.
In Tabelle 1 sind die Ergebnisse zusammengestellt worden, die bei dem Cholesterinfütterungstest an Kaninchen erhalten worden sind. Die Versuchsdurchführung erfolgte in der in Beitr. path. Anat. 56, 379-403 (1913), beschriebenen Weise.
Tabelle 1
Einfluß auf die experimentelle, durch Cholesterinfütterung erzeugte Arteriosklerose bei Kaninchen
Kontrollgruppe 1 wurde normal gefüttert, während Kontrollgruppe 2 neben dem normalen Futter noch 2 g Cholesterin erhielt.
Im Gegensatz zum Clofibrat verursachten die Verbindungen der Erfindung bei diesem Versuch keine Gewichtszunahme der Leber (Hepatomegalie).
Die mathematisch-statistischen Daten sind aus Gründen der Übersichtlichkeit in der Tabelle nicht angegeben.
Die Ergebnisse der mit normolipaemischen Ratten durchgeführten Versuche sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Auch in dieser Tabelle sind die mathematisch-statistischen Daten der Übersichtlichkeit halber nicht angegeben.
Tabelle 2
Untersuchung an normolipaemischen Ratten
Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung - bei Anwendung in einer Dosis von 50 mg/kg - eine stärkere Lipid-senkende Wirkung sowohl bei Kaninchen mit einem durch die Cholesterinfütterung erhöhten Lipidspiegel als auch bei Ratten mit einem normalen Lipidspiegel aufweisen, als das in einer Dosis von 250 mg/kg angewandte Clofibrat.
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse zusammengestellt worden, die bei der derivatographischen Untersuchung der Ablagerungen in der Aorta von gesunden Kaninchen, von Kaninchen, in denen durch Cholesterinfütterung eine Arteriosklerose erzeugt worden ist, von Kaninchen, denen zusammen mit Cholesterin Clofibrat (250 mg/kg) zugeführt und von Kaninchen, denen zusammen mit Cholesterin Verbindung B) (CH-123) (50 mg/kg) zugeführt worden ist, erhalten worden sind.
Zur Versuchsdurchführung wurde die Bestimmung der verschiedenen Proteoglykane aus Acta Biochim. Biophys. 3, 375 (1968) bekannte thermoanalytische Methode benutzt. Da die Thermostabilität der normalen (d. h. der aus gesunder Aorta präparierten) Proteoglykane von der der pathologischen (d. h. der aus der Aorta der mit Cholesterin gefütterten Kaninchen präparierten) Proteoglykane verschieden ist, weisen auch die für die thermische Dissoziation der normalen und der pathologischen Komplexe charakteristischen Temperaturpeaks Unterschiede auf.
Die Wirkung, die einerseits durch Clofibrat und andererseits durch Verbindung B) (CH-123) auf die Bildung von Proteoglykanen verschiedener Struktur ausgeübt wurde, veranschaulichen die Daten der Tabelle 3, wonach die normalen Ablagerungen (Proteoglykane) bei 540°C, die pathologischen Ablagerungen (Proteoglykane) bei 580°C dissoziieren.
Tabelle 3
Verteilung der Dissoziationsprodukte der Proteoglykane bei verschiedenen Temperaturen auf dem Derivatogramm
Tabelle 3 ist zu entnehmen, daß bei unbehandelten Kaninchen, die einen ungestörten Glykosamino-glykan- metabilismus in der Intima aufweisen und die infolgedessen in der Aorta normale Ablagerungen (Proteoglykane) enthalten, bei 540°C 70% der (normalen)Ablagerungen dissoziieren und bei 580°C keine Dissoziation stattfindet; bei unbehandelten Kaninchen, deren Glykosamino-glykan-metabolismus durch die mit der Cholesterinfütterung künstlich erzeugten Arteriosklerose in der Intima gestört ist und die infolgedessen in der Aorta pathologische Ablagerungen enthalten, bei 540°C keine Dissoziation stattfindet und bei 580°C 72% der (pathologischen) Ablagerungen dissoziieren; bei behandelten Kaninchen, die einen gestörten Glykosamino-glykan- metabolismus in der Intima aufweisen, denen aber zusammen mit dem Cholesterin Clofibrat zugeführt worden ist, bei 540°C 12% der Ablagerungen und bei 580°C 61% der Ablagerungen dissoziieren, d. h., daß durch das Clofibrat - auf die 72% der bei unbehandelten Kaninchen erhaltenen pathologischen Ablagerungen bezogen - nur 16% der pathologischen Proteoglykane normalisiert und 84% unverändert bleiben, bei den behandelten Kaninchen, die einen gestörten Glykosamino-glykan- metabolismus in der Intima aufweisen, denen aber zusammen mit dem Cholesterin Verbindung B) (CH-123) zugeführt worden ist - bei 540°C 39,7% der Ablagerungen und bei 580°C 32,4% der Ablagerungen dissoziiert, d. h., daß durch die Verbindung B) - auf die 72% der bei unbehandelten Kaninchen erhaltenen pathologischen Ablagerungen bezogen - 55,1% der pathologischen Proteoglykane normalisiert werden.
Der Anteil an Proteoglykanen, die bei 620°C dissoziieren beträgt sowohl bei den gesunden als auch bei den mit Cholesterin gefütterten Kaninchen etwa 30%.
Diese Daten zeigen, daß Clofibrat auf die Löslichkeit der irreversiblen Komplexe zwischen β-Lipoproteiden und Glykosamino-glykanen, die sich bei Arteriosklerose in der Aorta bilden, nur einen untergeordneten Einfluß hat, daß die Verbindung B) (CH-123) der Erfindung dagegen die Löslichkeit derartiger Komplexe überraschend stark erhöht.
Die Verbindungsgruppe der Erfindung ist damit dem Clofibrat nicht nur in der Lipidsenkung, sondern auch in der Wirkung auf die Bildung unlöslicher Ablagerungen in der Arterienwand überlegen. Je leichter die gebildeten Ablagerungen durch Behandlung mit den Verbindungen der Erfindung in Lösung gebracht werden können, desto geringer sind die Störungen in dem Glykosamino-glykan- metabilismus der Intima und damit in der Versorgung der Media und desto geringer ist die Neubildung unlöslicher Ablagerungen. Die Bildung unlöslicher Ablagerungen ist eine Folge des gestörten Glykosamino-glykan- metabolismus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung können als Arzneimittel Verwendung finden. Sie können als solche oder in Form von inerten, nicht toxische, feste oder flüssige Streck- und Trägerstoffe enthaltenden Präparaten angewendet werden. Die Präparate können in fester Form (als Tabletten, Kapseln, Dragees, Mikrokapseln) oder in flüssiger Form (als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) vorliegen.
Die zu verabreichende Dosis hängt vom Anwendungsgebiet und der Art der Formulierung ab. Im allgemeinen werden Präparate mit 1 bis 1000 mg Wirkstoff hergestellt.
Als Trägerstoffe können die für diesen Zweck üblichen Substanzen, z. B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Wasser oder Polyäthylenglykol verwendet werden. Die Präparate können gewünschtenfalls auch die üblichen Hilfs- und Zusatzstoffe, z. B. Emulgatoren oder Sprengmittel, enthalten. Die Präparate können gewünschtenfalls auch als Retardpräparate hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
23,6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-- pyrimidin setzt man in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 5 ml 15gew.-%iger äthanolischer Salzsäure mit 7,4 g Glyoxylsäure um und führt das entstandene 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-glykolsäure-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido- [1,2-a]pyrimidin ohne Isolierung unter Rühren und Erwärmen durch Wasserabspaltung in 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-carboxymethylen-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin über, das Kristalle bildet, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 167-168°C schmelzen. Ausbeute: 73%.
Analyse:
berechnet:
  C 57,53%, H 5,52%, N 9,58%;
gefunden:
  C 57,65%, H 5,48%, N 9,70%.
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise können die folgenden, in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen hergestellt werden, wobei zur Herstellung von Verbindungen mit einer COOH-Gruppe in 9-Stellung als Aldehydkomponente Glyoxylsäure oder Glyoxylsäure-Monohydrat verwendet werden kann.
Tabelle 4
Beispiel 8 (E)
55,6 g 3-Äthoxycarbonyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin werden in 500 ml Äthanol in Gegenwart von 20 g 9%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der äquivalenten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator aus dem Reaktionsgemisch ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Auf diese Weise wird in 57%iger Ausbeute 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-- 9-essigsäure erhalten, die bei 156-157°C schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 55,71%, H 5,75%, N 10,00%;
gefunden:
  C 55,51%, H 5,62%, N 10,07%.
Nach der in Beispiel 8 angegebenen Weise können die folgenden in der Tabelle angegebenen Verbindungen hergestellt werden.
Tabelle 5
Beispiel 13 (D)
34,0 g 3-Äthoxycarbonyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrid-o- [1,2-a]pyrimidin werden in 600 ml Äthanol in Gegenwart von 20 g 9%iger Palladiumkohle hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab, dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Die erhaltene 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi-din- 9-essigsäure schmilzt bei 205°C.
Analyse:
berechnet:
  C 55,31%, H 6,43%, N 9,22%;
gefunden:
  C 55,25%, H 6,32%, N 10,03%.
Beispiel 14
29,4 g 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-9-essigsäuremethylester löst man bei 10°C in Methanol und gibt der Lösung tropfenweise eine wäßrige Lösung von 5 g Natriumborhydrid zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zunächst mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen. In 89%iger Ausbeute wird der 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-9-essigsäuremethylester erhalten, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 225-226°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 56,75%, H 6,80%, N 9,48%;
gefunden:
  C 56,74%, H 6,89%, N 9,69%.
Beispiel 15
Es wird wie in Beispiel 14 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß als Ausgangsverbindung 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäureäthylester eingesetzt wird, wobei in 56%iger Ausbeute der 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a- hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäureäthylester erhalten wird, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 206°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 59,25%, H 7,46%, N 8,64%;
gefunden:
  C 59,03%, H 7,56%, N 8,63%.
Beispiel 16 (C)
55,6 g 3-Äthoxycarbonyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin suspendiert man in 400 ml Äthanol, sättigt die erhaltene Suspension unter Rühren und Außenkühlung mit Salzsäuregas und läßt sie dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält in 90%iger Ausbeute 3-Äthoxycarbonyl-9- äthoxycarbonyl-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]- pyrimidin, das bei 120-121°C schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 58,82%, H 5,92%, N 9,15%;
gefunden:
  C 58,72%, H 5,70%, N 9,29%.
Nach der in Beispiel 16 angegebenen Weise können die folgenden in der Tabelle 6 angegebenen Verbindungen hergestellt werden.
Tabelle 6
Beispiel 21
14,7 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure werden in einem Gemisch aus 23 ml Äthanol mit 5 ml Schwefelsäure 5 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand auf Eis gegossen und dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Durch den Rückstand wird Äthylacetat durchdestilliert. In 50%iger Ausbeute wird 3-Äthoxycarbonyl- 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigs-äure- äthylester in Form eines gelben, nicht kristallisierenden Öls erhalten.
Analyse:
berechnet:
  C 59,62%, H 6,88%, N 8,69%;
gefunden:
  C 60,02%, H 6,90%, N 8,65%.
Beispiel 22 (A)
In der in Beispiel 21 beschriebenen Weise wird aus 3-Äthoxycarbonyl-6- methyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin das 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(äthoxycarbonyl-methylen)-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das bei 133-134°C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 23
14,7 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure werden in einem Gemisch aus 4,6 g Äthanol, 0,25 g Schwefelsäure und 25 ml Chloroform erwärmt. Das während der Esterbildung gebildete Wasser wird in einem Veresterungsaufsatz gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 30 ml 5%iger Natriumcarbonat- Lösung ausgeschüttelt, dann getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Es wird 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure-äthylester- in Form eines nicht kristallisierenden Öls erhalten.
Analyse:
berechnet:
  C 59,62%, H 6,88%, N 8,69%;
gefunden:
  C 59,70%, H 6,98%, N 8,54%.
Beispiel 24 (A)
In der in Beispiel 23 beschriebenen Weise wird aus 3-Äthoxycarbonyl-6- methyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin das 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(äthoxycarbonyl-methylen)-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das bei 134-135°C schmilzt und mit den Produkten gemäß den Beispielen 17 und 22 keine Schmelzpunktdepression zeigt.
Beispiel 25 (F)
43,84 g 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin suspendiert man in 400 ml Methanol, sättigt die Suspension bei 0-5°C mit Salzsäuregas und läßt sie dann über Nacht im Kühlschrank stehen. Danach dampft man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und verrührt den Rückstand mit 200 ml Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird in 80%iger Ausbeute das 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-9-(methoxycarbonyl-methylen)-4-oxo-6,7,8,-9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das bei 135-137°C schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 57,53%, H 5,52%, N 9,58%;
gefunden:
  C 57,66%, H 5,34%, N 9,60%.
Beispiel 26
50 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-9-essigsäure löst man in Methanol, kühlt die Lösung auf weniger als -10°C, sättigt sie dann 5 Stunden mit Chlorwasserstoffgas, läßt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung mit Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die benzolische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. In 67%iger Ausbeute wird 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäuremethylester erhalten, der bei 101- 103°C schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 57,14%, H 6,17%, N 9,52%;
gefunden:
  C 57,57%, H 6,34%, N 9,50%.
Beispiel 27
58,8 g 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a]-pyrimidin-9-essigsäuremethylester wird mit 5%iger Natriumhydroxydlösung vermischt, wobei die zunächst erhaltene Suspension langsam in eine Lösung übergeht. Der pH-Wert der klaren Lösung wird mit Salzsäure neutral gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. In 75%iger Ausbeute wird 3-Carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure erhalten, die nach Umkristallisieren aus n-Propanol bei 190°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 54,13%, H 5,30%, N 10,52%;
gefunden:
  C 54,17%, H 5,32%, N 10,31%.
Beispiel 28
0,65 g Magnesiumspäne werden in Gegenwart von 0,1 g Jod als Katalysator mit 20 ml Äthanol umgesetzt und zu dem so erhaltenen Magnesiumäthylat 300 ml Äthanol und 14,7 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und dann filtriert. Auf diese Weise werden 13,0 g rohes, langsam kristallisierendes Magnesium-3- äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-9-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äthylacetat-Gemisch bei über 360°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse:
berechnet:
  C 55,05%, H 5,60%, N 9,17%;
gefunden:
  C 54,18%, H 5,68%, N 8,93%.
Beispiel 29
5 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9- essigsäure werden mit 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung eine Stunde bei 70-80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur stellt man den pH-Wert der Lösung mit einer Salzsäurelösung auf 3 ein, filtriert die ausgefallenen weißen Kristalle ab, wäscht sie und trocknet sie. Es werden 3,4 g (79,5%) 3-Carboxy-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure erhalten, die sich bei 191°C zersetzt und mit dem Produkt des Beispiels 27 keine Schmelzpunktdepression zeigt.

Claims (5)

1. 4H-Pyrido(1,2-a)pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel worin
R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R¹ Carboxy oder eine C1-2-Alkoxycarbonylgruppe,
R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam eine Valenzbindung bilden,
R⁶ die Carboxy oder eine C1-2-Alkoxy-carbonylgruppe und
R⁴ und R⁵ Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam eine Valenzbindung bilden,
sowie deren optisch aktive Isomeren und deren Salze.
2. (±)-, (+)- oder (-)-3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essigsäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie deren optisch aktive Isomeren und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein kondensiertes Pyrimidin-derivat der allgemeinen Formel worin
R und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
das in der optisch aktiven Form vorliegen kann, in Gegenwart eines Lösungsmittels im Temperaturbereich von -20 bis +400°C entweder
  • a) durch Umsetzung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R⁶-CHO (III)worin
    R⁶ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    in ein Additionsprodukt der allgemeinen Formel worin
    R, R⁶ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt, aus dem durch Wasserabspaltung die Verbindung der allgemeinen Formel worin
    R, R⁶ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
    erhalten wird, oder
  • b) durch Umsetzung mit einem Aldehyd-derivat der allgemeinen Formel worin
    R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat und
    R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander die Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeuten,
    in ein Additionsprodukt der allgemeinen Formel worin
    R, R⁶ und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und
    R¹⁰ die Hydroxyl- oder Alkoxygruppe bedeutet,
überführt, aus dem durch HR¹⁰-Abspaltung die Verbindung Ia erhalten wird, in der gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise die von R² und R³ sowie von R⁴ und R⁵ gebildeten Valenzbindungen katalytisch oder mit Hilfe komplexer Metallhydride hydriert und/oder die Substituenten R⁶ und R¹ in andere der beanspruchten Substituenten übergeführt werden können und/oder die in die optisch aktiven Antipoden getrennt und/oder mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze und/oder mit organischen oder anorganischen Basen in ihre Salze übergeführt und/oder aus ihren Salzen freigesetzt werden kann.
4. Pharmazeutisches Präparat, das eine der Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2 zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägermitteln enthält.
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