DE2234255B2

DE2234255B2 - Xanthon-2-carbonsäuren, deren pharmakologisch nicht toxische Salze sowie Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE2234255B2
Application number: DE2234255A
Authority: DE
Inventors: John H. Fried; Ian T. Harrison; Jurg R. Pfister
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1971-08-23
Filing date: 1972-07-12
Publication date: 1979-06-13
Also published as: FR2150308A1; DE2265052A1; JPS4829778A; DE2265113C3; FI783924A7; HK26576A; DK52675A; AR206284A1; JPS5344472B2; GB1398098A; MY7600087A; NO137202B; ES435559A1; SE387944B; NO137198C; US3891766A; GB1398096A; AR218596A1; DK247676A; JPS537674A

Description

Die Erfindung betrifft Xanthon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel

ι» c_ i7 ■' " -" COOH

(O)₁,

in der die —S—R-Gruppe (O).

entweder in der 5- oder 7-Stellung steht und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und π die Zahl 1 oder 2 darstellt, wobei für den Fall, daß π=2 bedeutet, der Rest R auch die NHrGruppe oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder die Hydroxygruppe bedeuten kann und deren pharmakologisch nicht toxische Salze sowie Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

2. 7-Methylsulfonylxanthon-2-carbonsäure und deren Natriumsalz.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 5- oder 7-Alkylmercaptoxanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel II

IO

15

20

COOH

in der die —S—R-Gruppe (O)₁,

<00^COOR'

in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

a) mittels einer Persäure zur entsprechenden 5- oder 7-Alkylsulflnylxanthon-2-carbonsäure oder den entsprechenden Alkylester oxidiert, oder

b) mittels Wasserstoffperoxid zur entsprechenden

5- oder 7-Alkylsulfonylxanthon-2-carbonsäure oder den entsprechenden Alkylester oxidiert, oder

c) die 5- oder 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure mit einer Base in die 5- oder 7-Sulfonxanthon-2-carbonsäure überführt, oder

d) die 5- oder 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure mit Ammoniak, einem Mono- oder Dialkylamin mit jeweils 1—5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umsetzt

und gegebenenfalls einen Ester der Formel I in die ω freie Säure oder ein pharmakologisch nicht toxisches Salz Überfahrt oder eine Saure der Formel 1 in einen Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder in ein

pharmakologisch nicht toxisches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz der Formel 1 in die freie Säur» oder einen Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umwandelt.

entweder in der 5- oder 7-Stellung steht und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und π die Zahl 1 oder 2 darstellt, wobei für den Fail, daS λ= 2 bedeutet, der Rest R auch die NHrGruppe oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder die Hydroxygruppe bedeuten kann und deren pharmakologisch nicht toxische Salze sowie Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Wirkung allergischer Erkrankungen, wie sie durch Antigen-Antikörper (Allergie) Reaktionen verursacht werden. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen durch Inhibierung der Freigabe und/oder der Wirkung toxischer Produkte, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin, »slow releasing substance« (SRS-A), die als Ergebnis (H) einer Kombination aus spezifischen Antikörper und

Antigen gebildet werden, wirken. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergischer Zustände.

Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Entspannungsmittel für die glatte Muskulatur, z. B. Bronchialdilatoren, so daß sie sich zur Behandlung von Bronchiokonstriktion eignen. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Vasodilatoren und eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, bei welchen diese Mittel indiziert sind, wie bei renalen und kardialen Störungen.

In den nachstehenden Versuchen wurden erfindungsgenäße Verbindungen gegenüber bekannten Stoffen geprüft

Bestimmung der passiven cutanen Anaphylaxe (PCA) bei Ratten

Die zu prüfenden Verbindungen wurden im Test der passiven cutanen Anaphylaxe (PCA) bei Ratten mit homocytotropem reaginischem Antikörper wie von I. Mota in Immunology 7, 681 (1964) beschrieben, getestet. Dieser Test mißt die Wirkung der Versuchssubstanzen bei der Inhibierung der Freisetzung von Spasmogenen (toxische Produkte) aus der (allergischen Antigen-Antikörper-Reaktion.

Normale weibliche Sprague-Dawley Ratten von 140—160 g wurden passiv auf beiden Seiten durch intradermale Injektion von reaginischem Ratten-Antieialbumen-Serum (Antikörper) sensibiert. Nach 24

Stunden wurden die Ratten durch intravenöse Injektion von 1 ecm normaler Kochsalzlösung gereizt, die 0,5% Evans Blau Farbstoff, 1 mg Eialbumin (Antigen) und die zu prüfende Verbindung enthielt. Das entzündliche Ansprechen «is der Antigen-Antikörper-Reaktion zeigt sich als Gebiet des dermalen Blauwerdens, das 15—25 Minuten nach der Reizung abgelesen wird; dabei wird der durchschnittliche Durchmesser (mm) gemessen und zur Bestimmung der Inhibierung des entzündlichen Ansprechens verwendet, das als Prozentsatz gegenüber der Kontrolle ausgedrückt wird.

Ableitung der relativen Wirksamkeit bei der PCA Bestimmung

Das entzündliche Ansprechen aus der Antigen-Antikörper-Reaktkm an der dermalen Stelle der passiven Sensibilisierung (Stelle, wo die intradermale Injektion des reaginischen Ratten-Anlieialbumenserums verabreicht wurde) zeigt sich, indem die Kapillarwände an der EnizündüngssteSe είπε erhöhte Permeabilität haben. Diese macht es möglich, daß der intravenös verabreichte Evans Blau Farbstoff in das dermale Gewebe austritt, wobei das Maß des Durchsickerns als das Ausmaß definiert wird, auf weiche die EntzQndungsreaktion sich innerhalb der Haus ausgebreitet hat Daher kann die Entzündung quantitativ abgelesen werden, indem man den Durchmesser der blau gefärbten Partien an jeder Stelle durch Bestimmung des Durchschnittes von zwei senkrechten Achsen mit einem Zirkel mißt (Vgl. M ο t a »Immunology« 7,6*3 [1964]).

Unter Verwendung statistischer Standardverfahren wurden der duichschnittliche Durchmesser und die Meßfehler der dermalen Reaktion für die Kontrollgruppe und die verschiedenen behaiJelten Gruppen festgestellt Die als »Kontrolle« bezeichnete Tiergruppe erhielt nur den zur Verabreichung der Prüfsubstanzen verwendeten Träger und kann daher als Bezug verwendet werden um festzustellen, wie stark jede Behandlung die entzündliche Reaktion inhibiert hat Das Ausmaß der Inhibierung der Reaktion wird als prozentuale Inhibierung ausgedrückt und wie folgt berechnet:

C-T

100.

daß eine gegebene Verbindung mit einer besonderen Dosis eine 50%ige Inhibierung im Vergleich mit derselben 50%igen Inhibierung für das als Standard verwendete Dinatriumcromoglycat bei einer besonde-

s ren Dosis zeigt Aus den Zahlen der relativen Dosis kann z. B. berechnet werden, wieviel mehr Dinatriumcromoglycat für ein Ansprechen notwendig ist, das demjenigen der Testverbindung gleichwertig ist; und durch einfaches Dividieren wird die Wirksamkeit der

ίο Testverbindung im Vergleich zum Standard erhalten. Dieselbe Analyse kann durch Verwendung der rohen Daten des durchschnittlichen Durchmessers erfolgen. Ob die Daten nun als durchschnittliche prozentuale Inhibierung oder durchschnittlicher Durchmesser auf getragen sind, die Beziehung zwischen den Verbindun gen ist gleich.

Durch Feststellung der relativen Wirksamkeiten erhält man indirekt Informationen bezüglich der Dosis. Wenn von einer Verbindung gesagt wird, daß de eine Wirksamkeit von 5 (in Bezug zum Standard=1) hat, so folgt daraus, daß ein Fünftel der Menge (Dosis) der besonderen Testverbiisdung für ein Ansprechen notwendig ist, das der Standard erzielt

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Geprüfte Verbindung

Dabei stellt C den durchschnittlichen Durchmesser der blauen Partien bei der Kontrollgruppe und T den durchschnittlichen Durchmesser der blauen Partien bei der Testgruppe dar.

Um die erforderliche Vergleichsbasis zu erhalten sind die »rohen« Daten als äquivalenter relativer Wirksamkeitswert für jede geprüfte Verbindung mit Bezug zu einem Standard ausgedrückt, wobei statistische Standardverfahren verwendet wurden. Diese Verfahren umfassen die Berechnung der relativen Wirksamkeiten für die innerhalb eines einzigen Versuches erhaltenen Daten sowie die Kombination der Beobachtungen aus verschiedenen oder mehrfachen Tests. Die »rohen« Daten für jede Verbindung sind als prozentuale Inhibierung des reaginischen Ansprechens und als durchschnittlicher Durchmesser der dermalen Blaufärbung gemäß der obigen Ableitung ausgedrückt Für jede Verbindung wurden Kurven des Dosis-Ansprechens aufgestellt die den »rohen« Daten für jede geprüfte Verbindung entsprachen. Aus den Kurven zeigt sich,

PCA-Wirksamkeit Dinatriumchromglycat = 1

7-Methylsulfonylxanthon-2-carbonsäure ~ 15 (Beispiel 1)

7-MethyIsulfinylxanthon-2-carbonsäure ~25 (Beispiel 2)

T-Isopropylsulfinylxanthon^-carbon- 4

säure (Beispiel 2 a)

7-Methylsulfamoylxanthoi[i-2-carbon- 12

säure (Beispiel 3 a)

T-Dimethylsulfamoylxanthon^-carbon- 12 säure (Beispiel 3 c)

Natrium-7-methylsulfinylxanthon- 16

2-carboxylat (Beispiel 5) Natrium-7-methylsulfonylxanthon- 7

2-carboxylat (Beispiel S) S-Methylsuirinylxanvhon-2-carbonsäure 12 (Beispiel 2 b)

7-Cyclopentylsulfinylxanthon-2-carbon- 2 säure (Beispiel 2 c)

Methyl-7-methylsulfinylxanthon- > 5*)

2-carboxylat (Beispiel 2)

*) Zu diesem Vergleichsversuch wird bemerkt, daß das Testmaterial und Dinatriumchromglykat 30 Minuten vor der Anreizung mit Antigen durch Magensonde verabreicht wur_w) den. Das Dinatriumchromglykat war in einer Dosis, die das Fünffache betrug, bei der das Testmaterial bereits wirksam war, noch nicht wirksam.

Aus der DE-OS 20 58 295 bekannte Verbindungen

7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure 2,3

7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, Natriumsalz 2

Hisiamin-Bronchokonstriktions-Versuch bei Meerschweinchen

(Beschrieben vonO.RSiegmund und Mitarbeitern im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, BcL 90, Seite 254 [1947] bzw. von A. Balccarska und Mitarbeitern im Bd. 185, Seite 116 [1973] sowie von M. E. Rosenthale und Mitarbeitern im International Archives of Pharmacology, Bd 172, Seite 91 [1*68]).

Anoxische Konvulsionen und Bewußtlosigkeit bei Meerschweinchen, die Histamin in Aerosolform ausgesetzt werden, können durch Verbindungen mit Antihistamin- oder Bronchodilatorwirksamkeit verhindert werden. is

Meerschweinchen erhielten intraperitoneal eine Dosis von 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht Andere, unbehandelte Meerschweinchen dienten als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden die behandelten Tiere und die Kontrolltiere einem wäßrigen Spray von 0,05% Histamin-Diphosphat (berechnet als Base) aus einem Nefauüsator ausgesetzt, bis sie sich nicht mehr aufrichten konnten; andernfalls wurden sie nach 5 Minuten langer Behandlung entfernt Während der Behandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht Diese schwankte zwischen einem etwas tieferen Atmen bis zu tiefem Atmen bis zu präkonvulsivem Röcheln und Ataxie bis zum Kollabieren. Das Verhältnis der Anzahl von behandelten Tieren ohne Kollaps nach der Reizung mit Histamin zur Gesamtzahl der behandelten Tiere ist als prozentualer Schutz ausgedruckt

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

35

Geprüfte Verbindung

Schutz %

T-Isopropylsulfamoylxanthon^-carbon-

säure (Beispiel 3b) 25

40

Das bekannte Dinatriumchromglycat war in diesem Versuch inaktiv und auch die bekannte 7-Methoxyxantlion-2-carbonsäure zeigte keine Wirkung.

Die Xanthon-2-carbonsäuren der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakolcgisch nicht toxische Salze sowie Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine 5- oder 7-Alkylmercaptoxanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel 11

COOR₁

(Π)

55

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 w> Kohlenstoffatomen darstellt,

a) mittels einer Persäure zur entsprechenden 5- oder 7-Alkylsulfinylxanthon-2-carbonsaure oder den entsprechenden Alkylester oxidiert, oder

b) mittels Wasserstoffperoxid zur entsprechenden 5- oder 7-Alkylsu1fonylxanthon-2"carbonsäure oder den entsprecli inden Alkylester oxidiert, oder

c) die 5- oder 7-Chlarsulfonylxanthon-2-carborisäure mit einer Base in die 5- oder 7-SuIfonxanthon-2-carbonsäure überführt, oder

d) die 5- oder 7-Ch!orsulfonylxanthon-2-carbonsäure mit Ammoniak, einem Mono- oder Dialkylamin mit jeweils 1—5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umsetzt

und gegebenenfalls einen Ester der Formel I in die freie Säure oder ein pharmakologisch nicht toxisches Salz überführt oder eine Säure der Formel I in einen Aikylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder in ein pharmakologisch nicht toxisches Salz überführt oder ein erhaltenes Salz der Formel I in die freie Säure oder einen Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umwandelt

Der Rest R stellt z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopeatyl-, selo-Pentyl-, Tert-Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe dar.

Die Oxydation zur entsprechender» Sulfinylverbindung kann mit einer Persäure, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, p-Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure erfolgen. Die Oxydation wird vorzugsweise in flüssigem Reaktionsmedium, wie ein chlorierter Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0-60⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 20—30⁰C Die Reaktionsdauer liegt zwischen etwa 1—6 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter Verwendung von etwa 1 — 1,1 Mol Persäure. Mit überschüssigem Wasserstoffperoxid wird zu den entsprechenden Sulfonylverbindungen oxydiert Vorzugsweise arbeitet man dabei in einem flüssigen Reaktionsmedium wie einer niedrigen Carbonsäure, ζ. B. Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen etwa 20-10O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 80—90° C durchgeführt Die Reaktionsdauer liegt zwischen etv/a 30 Minuten und etwa 3 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion durch Umsetzung mit etwa 5-10 Mol Wasserstoffperoxyd pro Mol des Ausgangsmaterials, insbesondere bei Verwendung einer Persäure kann eine Mischung von Sulfinyl- und Sulfonylverbindung erhalten werden, die in üblicher Weise, z. B. durch Chromatographie, getrennt werden kann.

Die Umsetzung nach c) wird mit einer Base z.B. einem Alkalimetallhydroxid vorzugsweise unter wäßrigen Bedingungen und bei Temperaturen zwischen etwa 20- 100⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 80-90° C, für eine Dauer von etwa 1 -2 Stunden durchgeführt

Die Methode d) wird bei etwa 0—80"C, vorzugsweise zwischen etwa 20-30°C durchgeführt Die Reaktionsdnuer liegt zwischen etwa 1 —8 Stunden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit etwa 10-20 Mol des betreffenden Amins pro Mol 5- ode.· 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure. Die Reaktion erfolgt weher in einem organischen Reaktionsmedium, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid.

Die als Aujgangsverbindung zu verwendende 5- oder 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure kann aus der entsprechenden 5- oder 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure durch Behandlung mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt bei einem pH-Wert von etwa 1 durch Verwendung von Salzsäure, wahlweise in Essigsäurelösung. Die Reaktion erfolgt weiter bei Temperaturen zwischen etwa 20- 100⁰C ,vorzugsweise zwischen etwa

5O-6O°C und etwa 2- 12 Stunden lang.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il können nach den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die betreffenden Ester der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren werden in üblicher Weise hergestellt Ist eine Sulfonsäuregruppe vorhanden, so werden die Carbonsäureester vorzugsweise mit dem betreffenden niedrigen Alkanol in Abwesenheit eines Saurekatalysators hergestellt. in

Die Salze der erfindungsgemäßen Xanthon-2-carbonsäuren werden in üblicher Weise durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch verträglichen Base hergestellt. Salze von pharmazeutisch verträglichen Basen sind z.B. die Natrium-, r, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-. Ferro-, Ferri-, Zink-, Mangano-, Aluminium-, Mangani-, Trimethylamin-. Triäthylamin-. Tripropylamin-, U-(Dimethylamino)-äthanol-, Triethanolamin-, /J-(Diäthylamino)-äthanol-, Arginin-, Lysin-, Histidin-, N-Äthylpiperidin-, Hydrabamin-, Cholin-, Betain-, Äthylendiamin-, Glucosamin-, Methylglucamin-, Theobromin-, Piperazin-. Piperidin-, Polyaminharz-, Koffein- und Procainsalze. Die Reakion erfolgt in wäßriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser > > mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0—100⁰C, vorzugsweise bei Zii. ..ertemperatur. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol. Äthanol, Isopropanol, Butanol. Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei der Herstel- jn lung zweiwertiger Metallsalze, wie der Calcium- oder Magnesiumsalze, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem molaren Äquivalent einer entsprechenden Base behandelt. Bei Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein molares si Äquivalent an einer entsprechenden Base verwendet.

Vorzugsweise werden die Calcium- und Magnesiumsalze durch Behandlung der entsprechenden Natriumoder Kaliumsaize der betreffenden Säuren mit mindestens einem molaren Äquivalent Calcium- oder Magnesiumchlorid in wäßriger Lösung, aliein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischer, Lösungsmitte' bei einer Temperatur von etwa 20- 100°C hergestellt.

Die Aluminiumsalze erhält man vorzugsweise durch a Behandlung der entsprechenden Säuren mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aiuminiumtripropoxid, in einem Kohlenwasserstofflösungsmiüel wie Benzol, Xylol, Cyclohexan. bei einer Temperatur von etwa 20-115'C.

In der Sulfo-Reihe ergibt die Verwendung eines Äquivalents einer entsprechenden Base die Sulfosäuremonosalze; die Verwendung von zwei Äquivalenten liefert die Di-salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer entsprechenden Sulfinylgruppe haben ein »chirales« Zentrum. Gebildete d-, I- und dl-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Bildung der Alkaliodsalze und funktionierte Kristallisation, in die Isomeren getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination miteinander oral, örtlich, parentera! oder durch inhalation in flüssiger, fester oder gasförmiger Form z. B. als Tabletten, Suspensionen und Aerosole mit inerten Träger- oder Hilfsstoffen verabreicht werden. Die Verabreichung kann bei kontinuierlicher Therapie in einzelnen Dosen oder ad libitum als Therapie mit einer einzigen Dosis erfolgen. Bevorzugt werden diese Arzneimittel verabreicht, wenn eine Befreiung von bzw. eine Erleichterung der Symptome besonders notwendig ist oder Symptome erwartet werden. Sie können auch kontinuierlich oder prophylaktisch verabreicht werden.

Die wirksamen Dosen liegen gewöhnlich zwischen etwa 0,005-100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 - 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die wirksame Menge beträgt gewöhnlich etwa 0,5 — 7000 mg pro Patient pro Tag.

Als übliche Trägerstoffe eignen sich z. B. solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl. Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und Glykole sind flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Streckmittel sind beispielsweise Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose. Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerylmonostearat, Natriumchlorid, Magertrockenmilch, Glycerin, Propylenglykol, Wasser, Äthanol.

Beispiel 1

764 mg Methyl-7-(methylmercapto)-xanthon-2-carboxylat, 2 ecm 3O°/oiges Wasserstoffperoxid und 40 ecm Essigsäure wurden 90 Minuten auf einem Wasserdampfbad (80°C) erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Dann wurde die Mischung mit 60 ecm heißem Wasser verdünnt, abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet, und man erhielt Methyl-7-methylsulfonylxanthon-2-carboxylat, das nach der Umkristallisaton aus Essigsäure/Wasser (etwa 1:1) bei 268" bis 269° C schmolz. Die Ausbeute betrug 91 °/o.

660 mg des obigen Methyl-7-methyIsulfonylxanthon-2-carboxylats, 1 g Kaliumhydroxid und 60 ecm 80°/oiges wäßriges Äthanol wurden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, angesäuert und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt T-Meihylsulfonylxariihon^-carbonsaurc vorn F. >320°C; Ausbeute 89%.

Die Säure kann auch direkt durch Oxydation der 7-Methylmercaptoxanthon-2-carbonsäure anstelle des Esters erhalten werden.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-7-(methyl-mercapto)-xanthon-2-carboxyiat ist wie folgt hergestellt worden:

a) Eine Mischung aus 4,188 g ^-Dicarbomethoxy^- brombenzol, 2,85 g p-Methoxyphenol, 132 g Cuproxid in 20 ecm Dimethylacetamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren auf 160⁰C erhitzt und auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, daß die Reaktion praktisch beendet war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung aus Diäthyläther : Methylenchlorid (3:1) extrahiert Die Extrakte wurden auf 150 g Tonerde Chromatographien und die einheitlichen Fraktionen vereinigt Man erhielt ^-Dicarbomethoxy-^p-methoxyⁿhen^v!ox^v^-benzol e!s Οϊ 'Ausbeute 56*$ö^

b) 3 g des obigen ^-Dicarbomethoxy^p-methoxyphenyioxy)-benzols wurden mit 150 ecm einer 5%igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol

versetzt, die erhaltene Mischung I Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann angesäuert, abgekühlt und filtriert; man erhielt 1,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol vom F. 223-225° C (Ausbeute 78%).

c) 2 g des obigen l,3-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzols in 20 ecm konz. Schwefelsäure wurden 1 Stunde bei 80⁰C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure umkristallisiert, wobei man 7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure vom F. 280 —281°C in einer Ausbeute |-, von 82% erhielt.

d) Eine Mischung aus 11 g der nach c) erhaltenen 7-Methoxyxanthon 2-carbonsäure in 100 ecm konz. wäßriger Jodwasserstofflösung und 100 ecm Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach dieser Zeit abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure vom F. 300⁰C (Ausbeute 72%).

e) Eine Mischung aus 4 g der obigen 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ecm Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eis jo gegossen und die erhaltene Mischung 2 mal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch Tonerde filtriert und dann mittels eines Rotationsverdampfers isoliert.

Man erhielt Methyl-7-hydroxaxanthon-2-carboxy- _J5 lat, das nach der Umkristallisation aus Methanol bei 279 - 281 ° C schmolz. (Ausbeute 94%).

f) Zu einer Lösung aus 6,2 g des oben erhaltenen Methyl-7-hydroxyxanthon-2-carboxylats in 100 ecm Dimethylformamid wurde 1 g Natriumhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden 3 g Dimethylthiocarbamoylchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung 6 Stunden bei 70⁰C, und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 200 ecm Wasser, die 1 ecm Essigsäure enthielten, gegossen, die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Feststoff getrocknet. Man erhielt Mcthyl-7-dimcthylthiocarbamoyloxyxanthon-2-carboxylat vom F. 230 - 232° C. (Ausbeute 76%).

g) 8 g des obigen Methyl-7-dimethylthiocarbamoyloxyxanthon-2-carboxylats in 150 ecm SuIfolan wurden unter Stickstoff bei 230⁰C gerührt Nach 6 Stunden unter diesen Bedingungen zeigte die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial an. Die Mischung wurde auf 8O⁰C abgekühlt und es wurden langsam 150 ecm heißes Wasser zugefügt Dann wurde die Mischung abgekühlt und der abfiltrierte Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhielt Methyl-7-

(dimethylcarbamoyIthio)-xanthon-2-carboxylat
vom F. 228 - 229° C (Ausbeute 82%).
h) 7,5 g des obigen Methyl-7-idimethyIcarbamoylthio)-xanthon-2-carboxyltas, 10 g Kaliumhydroxid und 250 ecm 80%iges wäßriges Äthanol wurden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit wurden 250 ecm Wasser zugefügt und die Mischung mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure vom F. 300° C. (Ausbeute 64%).
i) Eine Mischung aus 3 g der obigen 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure in 150 ecm Dimethylformamid, 5 ecm Methyljodid und 5 ecm Kaliumcarbonat wurde 16 Stunden bei 6O⁰C gerührt, dann in verdünnte Salzsäure gegossen und die erhaltene Mischung mit Äthylacetat extrahiert
Die vereinigten Extrakte wurden auf Tonerde Chromatographien und mit Methylenchlorid eluiert.

Man erhielt das Methyl-7-(methylmercapto-xanthon-2-carboxylat. Dieses wurde in Methyenchlorid gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf Methanol bis zu einem Verhältnis von 10:90 zugefügt wurde. Nach Abkühlen schmolz die Verbindung bei 164-I66°C.
Die Ausbeute betrug /y%.

Gemäß den obigen Stufen a)-c) kann man die 7-Hydroxyxanthon-2-carbonsäure direkt erhalten, wenn man p-Hydroxyphenol anstelle von p-Methoxyphenol aus Ausgangsmaterial verwendet.

Ferner ist das Ausgangsmaterial nach folgender Methode hergestellt worden:

a) Eine Mischung aus 51,5 g l,3-Dimethy!-4-jodbenzol (4-Jod-m-xylol), 40 g p-Methoxyphenol, 16 g Cuprooxid in 300 ecm Dimethylacetamid wurde zum Siedepunkt erhitzt und 144 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren unter Rückfluß (190⁰C) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit 2 Liter Äther extrahiert; der Extrakt wurde auf 500 g Tonerde Chromatographien und mit Hexan eluiert Man erhielt l,3-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol als öl. (Ausbeute 90%).

b) Eine Mischung aus 41 g des obigen l,3-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzols, 300 g Kaliumpermanganat, 500 ecm tert-Butanol und 750 ecm Wasser wurde zum Siedepunkt erhitzt und 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das tert-Butanol abdestiiiiert, die Reaktionsmischung wurde filtriert, das klare Filtrat angesäuert und der aus 13-Dicarboxy-4-(p-methoxyphenyloxy)-benzol bestehende Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung schmolz bei 223 - 225° C. (Ausbeute 62%).

Dann wurde wie oben beim Ausgangsmaterial unter c) bis i) angegeben weitergearbeitet.

Beispiel 2

mg Methyl-7-(methylmercapto)-xanthon-2-carboxylat in 60 ecm Methylenchlorid wurden auf 0⁰C gekühlt Dann wurden 555 mg m-Chlorperbenzoesäure zugefügt und die Mischung wurde 75 Minuten bei 0⁰C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Tonerde filtriert und der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhielt Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat, das in Benzol gelöst wurde, worauf zum Sieden erhitzt und Hexan zu einem Verhältnis von 80:20 zugegeben wurde Die reine Verbindung schmolz bei 186 -188° C (Ausbeute 80%).

mg des obigen Methyl-7-methyIsulfinylxanthon-2-carboxylats, 75 ecm Äthanol und 10 ecm 5%iges Natriumhydroxid wurden 30 Minuten zum Rückfluß

erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, teilweise eingedampft und angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure erhielt, die nach der Umkristallisation aus Essigsäure einen Schmelzpunkt von >300° aufwies. (Ausbeute 86%).

Nach demselben Verfahren erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die

a) 7-lsopropy!sulfinylxanthon-2-carbonsäure

b) 5-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure
vom F. 292-294° C und die

c) 7-Cyclopentylsulfinylxanthon-2-carbonsäure
vom R >400°C

Durch Oxidationen der entsprechenden Säuren anstelle der Ester in der oben beschriebenen Weise werden die betreffenden Säuren direkt ohne Hydrolyse erhalten.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1 g 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure, 2 ecm konz. wäßrigem Ammoniak und 20 ecm Dioxan wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde mit Wasser verdünnt und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 7-Sulfamoylxanthon-2-carbonsäure vom F. 338°C; Ausbeute 74%.

In ähnlicher Weise wurde die 5-Sulfamonylxanthon-2-carbonsäure hergestellt.

Wurde oben der Ammoniak durch Methylamin, Isopropylamin oder Dimethylamin ersetzt, so erhielt man

a) 7-Methylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure
vom R > 300° C

b) 7-lsopropyIsulfamoyIxanthon-2-carbonsäure
vom R > 300° C

c) 7-Dimethylsulfamoylxanthon-2-carbonsäure
vom R 290-292° C

Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlorsulfony'xanthon-2-carbonsäure ist wie folgt hergestellt ν'orden:

Γ)

1 g7-Mercaptoxanr.hon-2-carbonsäure (siehe Beispiel I, Ausgangsmater'al a —h) wurde in 30 ecm Essigsäure, die 3 ecm konz. Salzsäure enthielten, unter Erwärmen gelöst. Dann wurde die Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt die 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure vom F. 230 - 232° C (Ausbeute 78%).

Beispiel 4

Eine Mischung aus 4,5 g gemäß Beispiel 2 erhaltener 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 75 ecm Dimethylformamid wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus verdünnter Salzsäure und Eis gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gewaschen. Man erhielt Methyl-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat vuiH F. Ί36— ioS"C (AüSucüic 72%).

In der oben beschriebenen Weise erhält man bei Verwendung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen 7-Methylsulfonylxanthon-2-carbonsäure das Methyl-7-methylsulfonylxanthon-2-carboxylat vom F. 268-269°C; Ausbeute 84%.

Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 10 g gemäß Beispiel 2 hergestellter 7-Methylsulfinylxanthon-2-carbonsäure in 200 ecm Äthanol wurde die theoretische Menge Natriumhydroxid, in 200 ecm 90%igem Äthanol gelöst, zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert, wobei man das Natrium-7-methylsulfinylxanthon-2-carboxylat vom F. >300°C in einer Ausbeute von 78% erhielt.

In der oben beschriebenen Weise wurde bei Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten das Kaliumsalz vom F. 350⁰C unter Zersetzung (Ausbeute 84%), Magnesiumsalz vom R 372-374°C (Ausbeute 80%) und Calciumsalz vom R >400°C (Ausbeute 88%) sowie das Natrium-7-methylsulfonylxanthon-2-carboxylat vom R 300° C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Xanthon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und übliche Träger- und HUfsstoffe.