DE2265113C3 - 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf die 7-ChIor-sulfonylxanthon-2-carbonsäure
und das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Sulfamoyl- und
7-Mcno- oder 7-Dia!ky!su!farnoy!xanthon-2 carbonsäu
ren mit I bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und von deren pharmakologischen nicht toxischen Salzen.
Diese aus der 7-Chlorsulfonylxanthon-2-carbonsäure erha'tenen Verbindungen inhibieren die Wirkung r>
allergischer Erkrankungen, wie sie durch Antigen-Antikörper (Allergie) Reaktionen verursacht werden.
Sie sind in diesen Eigenschaften gegenüber bekannten auf diesem Gebiet wirksamen Verbindungen
überlegen, was aus den nachstehenden Versuchen jh
ersichtlich ist.
Bestimmung der passiven cutanen Anaphylxe
(PCA) bei Ratten
Die /u prüfenden Verbindungen wurden im Test der r·
passiven cutanen Anaphylxe (PCA) bei Ratten mit homocytotropem reaginischem Antikörper, wie von 1.
Mota in Immunology 7.681 (1964) beschrieben, getestet.
Dieser Test mißt die Wirkung der VersuchssuDsi.in/cn
bei der Inhibicrung der Freisetzung von Spasmoger sn in
(toxische Produkte) aus der (allergischen) Antigen-Antikörper-Reaktion.
Normale weibliche Sprague-Dawley-Ratien von
HO-IbOg wurden passiv auf beiden Seiten durch intradermale Injektion von rcaginischcn Rattcn-An- r.
ticialbumcn Serum (Antikörper) sensibicrt. Nach 24
Stunden wurden die Ratten durch intravenöse Injektion von 1 ecm normaler Kochsalzlösung gereizt, die 0,5%
Fvans Blau Farbstoff. 1 mg F.ialbumin (Antigen) und die zu prüfende Verbindung enthielt. Das entzündliche >
<> Ansprechen aus der Aniigen-Antikörper-Reaktion zeigt
sich als Gebiet des dermalen Blauwerdens. das 15 — 25
Minuten nach der Reizung abgelesen wird; dabei wird der durchschnittliche Durchmesser (mm) gemessen und
zur Bestimmung der Inhibicrung des entzündlichen Ansprechens verwendet, das als Prozentsatz gegenüber
der Kontrolle ausgedrückt wird.
Ableitung der relativen Wirksamkeit bei der P(A Bestimmung
Das entzündliche Ansprechen aus der Antigcn-Antikörper»
Reaktion an der dermalen Stelle der passiven Sehsibilisiefung (Stelle, wo die inlfadefrhälc Injektion
des reaginischen RaUen-Antieiaibumenserums verab* reicht wurde) zeigt sich, indem die Kapillarwände an der <r>
Entzündungsstelle eine erhöhte Permeabilität haben. Diese macht es möglich, daß der intravenös verabreichte
Evans Blau Farbstoff in das dermale Gewebe austritt,
wobei das Maß des Durchsickems als das Ausmaß definiert wird, aufweiche die Entzündungsreaktion sich
innerhalb der Haut ausgebreitet hat Daher kann die Entzündung quantitativ abgelesen werden, indem man
den Durchmesser der blaugefärbten Partien an jeder Stelle durch Bestimmung des Durchschnittes von zwei
senkrechten Achsen mit einem Zirkel mißt (Vgl. Mota »Immunology« 7,681 (1964)).
Unter Verwendung statistischer Standardverfahren wurden der durchschnittliche Durchmesser und die
Meßfehler der dermalen Reaktion für die Kontrollgruppe und die verschiedenen behandelten Gruppen
festgestellt Die als »Kontrolle« bezeichnete Tiergruppe erhielt nur den zur Verabreichung der Prü/substanzen
verwendeten Träger und kann daher als Bezug verwendet werden um festzustellen, wie stark jede
Behandlung die entzündliche Reaktion inhibier» hat. Das Ausmaß der Inhibierung der Reaktion wird als
prozentuale Inhibierung ausgedrückt und wie folgt berechnet:
χ 100
Dabei stellt C den durchschnittlichen Durchmesser der blauen Partien bei der Kontrollgruppe und T den
durchschnittlichen Durchmesser der blauen Partien bei der Testgruppe dar.
Um die erforderliche Vergleichsbasis zu erhalten, sind
die »rohen« Daten als äquivalenter relativer Wirksamkeitswert für jede geprüfte Verbindung mit Bezug zu
einem Standard ausgedrückt, wobei statistische Standardverfahren verwendet wurden. Diese Verfahren
umfassen die Berechnung der relativen Wirksamkeiten für die innerhalb eines einzigen Versuches erhaltenen
Daten sowie die Kombination der Beobachtungen aus verschiedenen oder mehrfachen Tests. Die »rohen«
Daten für jede Verbindung sind als prozentuale Inhibierung des reaginischen Ansprechens und als
durchschnittlicher Durchmesser der dermalen Blaufärbung gemäß der obigen Ableitung ausgedrückt. Für jede
Verbindung wurden Kurven des Dosis-Ansprechens aufgestellt, die den »rohen« Daten für jede geprüfte
Verbindung entsprachen. Aus den Kurven zeigt sich, daß eine gegebene Verbindung mit einer besonderen
Dosis eine 50%igc Inhibierung im Vergleich mit derselben 50%igen Inhibierung für das als Standard
verwendete Dinalriumcromoglycat bei einer besonderen Dosis zeigt. Aus den Zahlen der relativen Dosis
kann z. B. berechnet werden, wieviel mehr Dimitriumcropioglycat
für ein Ansprechen notwendig ist. das demjenigen der Testverbindung gleichwertig ist; und
durch einfaches Dividieren wird die Wirksamkeit der Testverbindung im Vergleich zum Standard erhalten.
Dieselbe Analyse kann durch Verwendung der rohen Daten des durchschnittlichen Durchmessers erfolgen.
Ob die Daten nun als durchschnittliche prozentuale Inhibicrung oder durchschnittlicher Durchmesser aufgetragen
sind, die Beziehung zwischen den Verbindungen ist gleich.
Durch Feststellung der relativen Wirksamkeiten erhält man indirekt Informationen bezüglich der Dosisl
Wenn von einer Verbindung gesagt wird, daß sie eine Wirksamkeit von 5 (in Bezug zum Standard = I) hat, so
folgt daraus, daß ein Fünftel der Menge (Dosis) der besonderen Testverbindung für ein Ansprechen notwendig
ist, das der Standard erzielt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten;
Geprüfte Verbindung
PCA-Wirksamkeit
Dinatriumchromglycat
= I
T-Methylsulfamoylxanthon^- 12
carbonsäure (F>300 C)
y-Dimethylsulfamoylxanthon-l- 12
carbonsäure (F. 290-292 C)
carbonsäure (F. 290-292 C)
Aus der DE-OS 20 58 295
bekannte Verbindungen
bekannte Verbindungen
7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure 2,3
7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, 2
Natriumsalz
7-Methoxyxanthon-2-carbonsäure, 2
Natriumsalz
Histamin-Bronchokonstriktions-Versuch
bf: Meerschweinchen
(beschrieben von C. H. Siegmund und Mitarbeitern im journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
Bd. 90. Seite 254 (1947) bzw. von A. Balccarska und Mitarbeitern im Bd. 185, Seite 116 (1973) sowie von M.E
Rosenthale und Mitarbeitern im International Archives of Pharmacology, Bd. 172, Seite 91 (1968).
Anoxische Konvulsionen und Bewußtlosigkeit bei Meerschweinchen, die Histamin in Aerosolform ausgesetzt
werden, können durch Verbindungen mit Antihistamin- oder Bronchodilatorwirksamkeit verhindert
werden.
Meerschweinchen erhielten intrap^ntoneal eine Dosis
von 100 mg der Testverbindung pro kg Körpergewicht. Andere, unbehandelte Meerschweinchen dienten
als Kontrolle. Nach der Behandlung wurden die behandelten Tiere und die Kontrolltiere einem wäßrigen
Spray von 0,05% Histamin-Diphosphat (berechnet als Base) aus einem Nebulisator ausgesetzt, bis sie sich
nicht mehr aufrichten konnten; andernfalls wurden sie nach 5 Minuten langer Behandlung entfernt. Während
der Behandlung wurden sie auf die Schwere der Reaktion untersucht. Diese schwankte zwischen einem
etwas lieferen Almen bis /u tiefem Atmen bis zu präkonvulsivem Röcheln und Ataxie bis zum Kollabieren.
Das Verhältnis der Anzahl von behandelten Tieren ohne Kollaps nach der Reizung mit Histamin zur
Gesamtzahl der behandelten Tiere ist als prozentualer Schul/ ausgedrückt.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
(icpriilU· Verbindung Schul/
7-ls(>pr<>pylsuHiim<>ylxHnlli(>n-2-earhon- 2S
säure (K >3()0 C)
säure (K >3()0 C)
Das bekannte Dinatriumchromglycat war in diesem Versuch inaktiv und auch die bekannte 7-Methoxyxanlhön-2
carbonsäure/ciglc keine Wirkung.
Die 7'Chlorstilfonylxanthon-2^carbonsäurc wird dadurch
hergestellt, daß iiiah die 7-Mcrcaploxan(hon-2-carbönsäurc
in an sich bekannter Weise, mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen umsetzt.
Die Reaktion wird bei einem pl-NWert von etwa 1
unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls in Essigräurclösung durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen
liegen zwischen etwa 20—1000C, vorzugsweise
zwischen etwa 50—600C bei einer Reaktionszeit von
etwa 2-12 Stunden.
Die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindung mit Ammoniak oder einem Mono- oder Dialkyl-
> amin mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in die entsprechenden
7-Sulfamoyl-, Mono- oder Dialkylsulfamoylxanthon-2-carbonsäureverbindungen
erfolgt in üblicher Weise bei etwa 0—800C, vorzugsweise zwischen etwa
20—300C, wobei die Reaktionsdauer zwischen etwa
in 1 —8 Stunden liegt. Die Reaktion wird vorzugsweise mit
etwa 10—20 MoI des betreffenden Amins pro Mol 7-ChIorsuIfonyIxanthon-2-carbonsäure durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt weiter in einem organischen Reaktionsmedium, vorzugsweise in Tetrahydrofuran,
π Dioxan, Dimethylsulfoxid.
1 g 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure wurde in 30 ml Essigsäure, die 3 ml konzentrierter Salzsäure
jo enthielt, unter Erwärmen gelöst. Dann wurde die
Lösung mit gasförmigem Chlor gesättigt und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung
wurde mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7-ChIor-
_'i suIfonylxanthon-2-carbonsäure (F. = 230—232°C). Die
Ausbeute betrug: 78%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-Mercapto-
xanthon-2-carbonsäure ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 4,188 g l,3-Dicarbomethoxy-4-
iii brombenzol. 2,85g pMethylmercaptophenol. 1,32g
Cuprooxid in 20 ml Dimethylacetamid wurde auf 160° C
erhitzt und unter einer Slickstoffatmosphäre mit Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem eine
Überwachung durch Dünnschichtchromatographie an-
!Ί zeigte, daß die Reaktion praktisch beendet war. wurde
die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung aus Diäthylälhcr: Melhylenchlorid
(3:1) extrahiert. Die Extrakte wurden auf 150g Tonerde Chromatographien und die einheitlichen
tu Fraktionen kombiniert; man erhielt 1,3-Dicarbomethoxy-4-(p-methyImercaplophenyloxy)-benzol.
(Ausbeule: 78%).
(Ausbeule: 78%).
3 g des obigen U-Dicarbomcthoxy^-Jp-methylmcrcaptophenyloxy)-ben/ols
wurden mit 150 ml 5%igem
ΙΊ Kaliumhydroxid in Methanol versetzt, die erhaltene
Mischung 1 Stunde /um Rückfluß erhitzt, dann angesäuert, abgekühlt und filtriert; man erhielt 1.3-Dicarb()xy-4-(p-methylmer';aptophcnvl-oxy)-ben/ol.
(Ausbeute: 78%).
(Ausbeute: 78%).
in 2 g des obigen l,3-Dicarboxy-4-(p-methylmercapto
phenyloxy)-bcn/ols in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure .vurden I Stunde bei 80"C gerührt. Danach wurde
die Kcaklionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen
und die erhaltene Mischung auf einem Wasserdampfbad
v. 15 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen
und dann aus Essigsäure umkristallisiert, wobei man 7 Meihylmereapt()xanthon-2carbonsäure vom F.
298- 300 C in einer Ausbeute von 84% erhielt.
mi Line Mischung iius 11 g der obigen 7=Methylmero\p=
ioxanihon-2-carbonsäurc in 100 nil konzentriertem
wäßrigem Jodwasserstoff und 100 ml Essigsäure wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach dieser Zeit
abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der
hi angefallene Niederschlag wurde gewaschen und getrocknet. Man erhielt die 7-Mefcaptoxanthon-2-carbonsäure(F.
> 3000C). Ausbeute betrug: 64%.
Claims (1)
1. Z-ChlorsuIfonybcanthon-S-carbonsaure.
Z Verfahren zur Herstellung von 7-ChIorsuIfonyI-xanthon-2-carbonsäure,
dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Mercaptoxanthon-2-carbonsäure in an
sich bekannter Weise mit überschüssigem Chlor unter sauren Bedingungen umsetzt
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