DE2402398C3 - Aromatische Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Aromatische Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2402398C3
DE2402398C3 DE2402398A DE2402398A DE2402398C3 DE 2402398 C3 DE2402398 C3 DE 2402398C3 DE 2402398 A DE2402398 A DE 2402398A DE 2402398 A DE2402398 A DE 2402398A DE 2402398 C3 DE2402398 C3 DE 2402398C3
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Yukihiko Kinoshita
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Description

in der bedeuten:
Rt und P.2Jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, wobei mindestens einer der Substituenten Ri und R2 jeweils Wasserstoff darstellt,
R3 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff oder zusammen eine weitere chemische Bindung,
X zugleich oder unabhängig Ci- bis
C4-Alkoxy und
η 2 oder 3,
sowie ihre pharmakologisch geeigneten Salze.
2. N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure.
3. N-(^-Methyl-3'.4'-dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure.
4. N-(3'-Methoxy-4'-n-propoxycinnamoyl)-anthranilsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der aromatischen Carbonsäureamid-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat einer aromatischen Carbonsäure der allgemeiner. Formel II
R3 R4
•-θ~ί~ί~
N/ Ri R2
COOH
(H)
worin Ri, R2, R3, R4, X und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Aminobenzoesäure der Formel III
COOH
H2N
(III) Die Erfindung betrifft aromatische Carbonsäureamid-Derivate und zwar kernsubstituierte Cinnamoylaminobenzoesäure-Derivate und kernsubstituierte Hydrocinnamoylaminobenzoesäure-Derivate mit starker antiallergischer Wirkung bei oraler Verabreichung an Säugetiere und in der Humanmedizin.
Bis heute ist lediglich Dinatriumcromoglycat ein Arzneimittel, das das Aufbrechen von Mastzellen und die Freisetzung von chemischen Oberträgersubstanzen darin inhibiert, jedoch verliert diese Verbindung ihre pharmakologische Wirkung, wenn sie oral verabreicht wird, weshalb die Anwendbarkeit dieser Verbindung natürlicherweise begrenzt ist Daher wurde die Entwicklung eines antiallergischen Mittels, das eine ausreichende therapeutische Wirkung bei oraler Verabreichung entfalten kann, seit langem auf dem Gebiet der Medizin angestrebt
Andererseits wurde eine im Kern nicht substituierte Cinnamoylaminobenzoesäure bereits von Reinicke synthetisiert und beschrieben (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 341, Seiten 94 bis 96). Diese Verbindung zeigt jedoch nach oraler Verabreichung an Säuger nur eine sehr geringe antiallergische Wirkung und ist dementsprechend kaum in der Praxis als Medikament verwendbar.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue aromatische, pharmakologisch wirksame Carbonsäureamid-Derivate auf der Basis kernsubstituierter Cinnamoylaminobenzoesäuren und kernsubstituierter Hydrocinnamoylaminobenzoesäuren sowie physiologisch geeignete Salze dieser Verbindungen bereitzustellen, die bei oraler Verabreichung an Säugetiere sowie in der Humanmedizin eine starke antiallergische Wirkung zeigen, ferner pharmazeutische Zusammen-
r> Setzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zusammensetzungen sollen dabei zur Behandlung von
4!) allergischen Zuständen von Säugetieren sowie in der Humanmedizin geeignet sein.
Die Zeichnung stellt ein Diagramm dar, das die zeitliche Veränderung des physiologischen Zustands bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung
4r> an Ratten mit experimentell erzeugtem infektiösem Asthma zeigt.
Der Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, daß aromatische Carbonsäureamid-Derivate der allgemeinen Formel I
oder mit einem Aminobenzoesäureester der allge meinen Formel IIΓ
COOR5
H2N
(IH)
worin R5 Ci- bis C4-Alkyl bedeutet, umsetzt und ggf. die Estergruppe hydrolysiert und die Säure ggf. in ein pharmakologisch geeignetes Salz überführt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder eines ihrer pharmakologisch geeigneten Salze als Wirkstoff zusammen mit mindestens einem pharmakologisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
R3
in der
Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, wobei mindestens einer der Substituenten Ri und R2 jeweils Wasserstoff darstellt,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder zusammen eine weitere chemische Bindung,
X zugleich oder unabhängig Ci- bis Cn-Alkoxy
und
ί 2 oder 3
bedeuten.
eine experimentelle Anaphylaxie (beispielsweise eine durch Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen einem Reagin und seinem betreffenden Antigen verursachte Entzündung der Haut) durch orale Verabreichung an Patienten inhibieren können. Es wurde ferner gefunden, daß diese Verbindungen das durch bestimmte Antigen-Antikörper-Reaktionen (beispielsweise Antigen-Antikörper-Reaktion zwischen einem reaginischen Antikörper und seinem betreffenden Antigen) bewirkte Aufbrechen von Mastzellen und die anschließende Frei- iü Setzung voii chemischen Oberträgersubstanzen aus den Mastzellen inhibieren.
Im Hinblick auf diese charakteristischen Eigenschaften wurde vermutet, daß diese Verbindungen antiallergische Wirkung besitzen und zur therapeutisehen Behandlung von durch allergisch bedingten Erkrankungen wie beispielsweise Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht und allergischer Dermatitis geeignet sind. Es wurde nun tatsächlich gefunden, daß diese Verbindungen in wirksamer Weise die etwa beim experimenteilen Asthma bei Säugetieren beobachteten Symptome bei Atmung und Blutdruck verbessern.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einem aromatischen Carbonsäureamid gemäß der Erfindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch geeigneten Trägern oder Verdünnungsmitteln bestehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Asthma jo brauchbar und bei Verabreichung in regelmäßigen Intervallen geeignet, Asthmaanfälle, an denen der Patient leidet, zu verhindern. Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in dieser Weise ist ihre Dosierung vorzugsweise derart, daß dem η Patienten bei jeder Verabreichung 1 bis 50 mg Wirkstoff verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen einen kleinen Anteil an Wirkstoff und einen Hauptanteil Träger oder Verdünnungsmittel Demzufolge bestehen beispielsweise die Lösungen für orale oder parenterale Verabreichung aus einer 0,5- bis 20%igen Lösung des Wirkstoffs in sterilem Wasser. Wenn die Zusammensetzung das feste aromatische Carbonsäureamid mit einem festen Verdünnungsmittel enthält, kann das Verdünnungsmittel in einer kleineren, gleichen oder größeren Menge als der feste Wirkstoff zugegen sein; das Verdünnungsmittel kann beispielsweise in einer Menge von 50 bis 150 Gew.-%, bezogen auf den festen Wirkstoff, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen als Kernsubstituenten mindestens zwei Alkoxygruppen auf. Wenn die Verbindungen keine derartigen Subsii'uenten besitzen, ist ihre antiallergische Wirkung schwach und für die praktische Anwendung weniger wertvoll. Wenn der Kemsubstituent eine Alkoxygruppe darstellt, können diese Gruppen linear oder verzweigt sein. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesen Gruppen im Bereich von 1 bis 4 liegt, wurde keine signifikante Ver- bo änderung in der pharmakologischen Wirkung festgestellt. Die Anzahl der Kernsubstituenten ist auf 2 bis 3 beschränkt. Ganz allgemein wird jedoch die pharmakologische Aktivität mit steigender Anzahl der Kernsubstituenten höher. Verbindungen, die als Kernsubstituenten eine hydrophile Gruppe wie beispielsweise eine 2.3-DihydroxyproDoxygruppe oder eine Carboxymethoxygruppe tragen, zeigen eine extrem schwache pharmakologische Wirksamkeit
In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Carboxylgruppe im Aminobenzoesäure-Rest in 2-, 3- und 4-Stellung vorliegen. Salze dieser Verbindungen an der Carboxylgruppe wie beispielsweise die Alkalimetallsalze sind in ihrer pharmakologischen Wirkung so gut wie die entsprechenden Verbindungen mit freien Säuregruppen, während für Verbindungen in Form eines Esters mit einem niederen Alkohol eine geringere pharmakologische Aktivität festgestellt wurde.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat einer aromatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel II
C-C
R1 Ri
COOH
worin Ri, R2, R3, R4, X und η die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Aminobenzoesäure der Formel III
COOH
H2N-
(Ul)
oder mit einem Aminobenzoesäureester der allgemeinen Formel III'
COORs
(HI)
worin R5 eine Ci- bis C4-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und ggf. die Estergruppe hydrolysiert und die Säure ggf. in ein pharmakologisch geeignetes Salz überführt.
Alternativ dazu können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Malonsäurehalbester halogeniert, das chlorierte Produkt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel III oder einem Ester der allgemeinen Formel III' in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise eines tertiären Amins umgesetzt, das erhaltene Produkt unter Bildung einer Amidocarbonsäure hydrolysiert und die Amidocarbonsäure durch Knoevenagel-Reaktion mit einem kernsubstituierten Benzaldehyd zu einer entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel II kondensiert wird.
Die aromatischen Carbonsäuren der verstehenden allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen und können leicht nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Die aromatischen Carbonsäuren mit einer ungesättigten Bindung umfassen die beiden Isomeren, d.h. die eis- und die transForm, die beide beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können. Beispiele für aromatische Carbonsäuren der allgemeinen Formel II sind etwa aromatische gesättigte Carbonsäuren und aromatische ungesättigte Carbonsäuren wie beispielsweise 2.3-Dimethoxyzimtsäure, 3.4-Dimethoxyzimtsäure, «x-Methyl-3.4-dimethoxyzimtsäure, /J-Methyl-S^-dimethoxyzimt-
säure, 3.4-Diäthoxyzimtsäure und 2.4.5-Trimethoxyzimtsäure. In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden reaktionsfähige funktioneile Derivate von derartigen aromatischen Carbonsäuren als Ausgangsmaterial eingesetzt. Beispiele derartiger Derivate umfassen Carbonsäure-Derivate wie beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride und Ester und Reaktionsprodukte aus der Carbonsäure und Carbodiimid. Diese reaktionsfähigen funktioneilen Derivate können nach dem Fachmann bekannten Verfahren in üblicher Weise aus den aromatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhalten werden. Beispielsweise können die Säurechloride leicht durch mehrstündiges Sieden unter Rückflußbedingungen der aromatischen Carbonsäure mit Thionylchlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in trockenem Benzo! hergestellt werden. Die Ester können durch Erhitzen einer gegebenen aromatischen Carbonsäure mit einem Alkohol in Anwesenheit einer Säure erhalten werden. Die gemischten Säurehalogenide sind beispielsweise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester erhältlich.
Als Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel III können Anthranilsäure, m-Aminobenzoesäure und p-Aminobenzoesäure verwendet werden. Als Aminobenzoesäureester der allgemeinen Formel IlΓ können die Anthranilsäureester, m-Aminobenzoesäureester und p-Aminobenzoesäureester eingesetzt werden.
Die vorstehend erwähnte Amidierung kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann, wenn ein Säurehalogenid als reaktionsfähiges funktionelles Derivat verwendet wird, das Säurehalogenid in einem inerten Lösungsmittel mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel IH oder einem Derivat davon der allgemeinen Formel 111* in Anwesenheit einer basischen Substanz umgesetzt werden. In diesem Falle wird eine tertiäre organische Base wie beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin oder eine anorganische Base wie beispielsweise Alkalihydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat als basische Substanz verwendet. Als inertes Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Benzol. Toluol Tetrahydrofuran. Dioxan und Dimethylformamid geeignet.
Anstelle der Verwendung einer derartigen basischen Substanz kann die Reaktion unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in überschüssiger Menge, z. B. in mehr als der zweifachen Molmenge gegenüber der Verbindung der allgemeinen Formel II. durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird Vorzugs veise durchgeführt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einer Mischung der 5- bis 40fachen Menge an trockenem Chloroform und ucr 2- bis 1 Brachen Menge an trockenem Pyridin, bezogen auf die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel Il auflöst, eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in trockenem Chloroform zu der Mischung unter Kühlen und Rühren zusetzt und anschließend das Ganze mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt
Das Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser gegossen. Dann wird Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Mischung bis zu schwach saurer Reaktion zugesetzt Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert worauf das Endprodukt erhalten wird.
Die erhaltene Verbindung I, die eine Carboxylgruppe trägt, kann nach üblichen Verfahren in ein pharmakologisch geeignetes Salz umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid in einer äquimolaren Menge zu einer alkoholischen Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zugegeben und die Mischung eine angemessene Zeit erwärmt werden, wodurch die Verbindung leicht in ihr Natriumsalz überführt werden kann. Beispiele derartiger pharmakologisch geeigneter Salze sind außer dem bereits genannten Natriumsalz noch die Alkalimetallsalze wie beispielsweise das Kalium- und Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze wie beispielsweise das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, Salze mit organischen
r> Aminen wie beispielsweise mit Piperidin, Triäthanolamin und Diäthylaminoäthylamin sowie das Ammoniumsalz.
Die erfindungsgemäßen aromatischen Carbonsäureamid-Derivate besitzen eine spezielle Wirksamkeit gegenüber der durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion hervorgerufenen Wirkung. Dementsprechend können sie in ausgedehntem Maße als Medikament zur Behandlung von durch Allergie verursachten Krankheiten verwendet werden.
2) Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert Die angegebenen Schmelzpunkte der Produkte sind nicht sämtlich korrigiert
Beispiel 1
)o 4,3 g 4-Aminobenzoesäure wurden in einer Mischung von 100 ml trockenem Chloroform und 19 g trockenem Pyridin gelöst Zu dieser Mischung wurden tropfenweise unter Kühlung 100 ml einer trockenen Chloroformlösung mit 5,4 g 3.4-Dimethoxycinnamoylchlorid
)> zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und die Reaklionsmischung dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, worauf Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach sauren Reaktion zugegeben wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert; nach Umkristallisation aus einem Alkohol wurden 5,6 g 4-(3'.4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure erhalten. F. 267 bis 269° C.
Analyse für
Berechnet:
gefunden:
C 66,05. H 5,24, N 4.28%:
C 66,00, H 5,12, N 4.14%.
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
Vco:
i>nh:
1690, 1665 cm-'
3320 cm-'
NMR-Spektrum (D6-DMSO):
v Joi JOJ
f ..1 λ __\
ituiuAjrjjiuujiij
v JtoiT J1OJ (χ α, σ π,
6,78, 7.62 (q, 2 H, J = 16 Hz, olefinisches Proton] 7,0—7,3 (m, 3 H, methoxysubstituiertes
aromatisches Ringproton)
7,85, 7,97 (q, 4 H, J=9 Hz, aminosubstituiertes
aromatisches Ringproton)
10,4 (s, 1 H, Carboxylgruppenwasserstoff]
11,5—12.7 (breit 1 H, Amidowasserstoff)
Massenspektrum:
M + : 327
M/e: 282, 191, 163.
13 g 4-(3'.4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure wurden in 150 ml warmem Äthanol gelöst und
eine wäßrige Alkohollösung (Äthanol: Wasser = 2 :1) einer äquimolaren Menge von Natriumhydroxid zugegeben, wodurch weiße Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet, wonach 1,0 g Natrium-4-(3'.4'-dimethoxycinnamoyiamino)-benzoat erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wie oben beschrieben können folgende Verbindungen hergestellt werden:
= C-CONH
COOH
Verb.- π X Ri R2 Stellung Schmelz Lösungsmittel
Nr. der COOH- punkt F.
("C)		 zum Um
Gruppe 198,5-200 kristallisieren*)
1 2 2'-OMe. 3'-0Me H H 2 261-263,5 A
2 2 2'-OMe, 3'-0Me H H 4 211-213 B
3 2 3'-OMe, 4'-0Me H H 2 225-226 C
4 2 3'-OMe, 4'-0Me H H 3 173-175 B
5 2 3'-OMe, 4'-OMe CH3 H 2 163-164 A
6 2 3'-OMe, 4'-0Me CH) H 3 241-243 A
7 2 3'-OMe, 4'-OMe CH3 H 4 169-172 B
8 2 3'-OMe, 4'-OMe H CH3 2 203,5-204,5 A
9 2 3'-OMe. 4'-0Me H CH3 3 225,5-227,5 A
10 2 3'-OMe. 4'-OMe H CH3 4 185-187 D
11 2 3'-OEt, 4'-0Et H H 2 253-256 A
12 2 3'-OEt, 4'-0Et H H 4 210,5-212.5 A
13 2 4'-OEt, 3'-0Me H H 2 219-222 A
14 2 4'-OEt, 3'-0Me H H 3 206-208 A
15 3 2'-OMe, 4'-OMe, H H 2 A
5'-OMe 172-177
16 2 4'-On-Pr, 3'-0Me H H 2 76-78 C
17 2 4'-O-i-Pr, 3'-OMe H H 2 238-240 C
18 2 2'-OMe, 3'-0Me H H 3 188-191 E
19 2 2'-OMe, 4'-0Me H H 2 181-183 A
20 2 2'-OMe, 5'-OMe H H 2 A
*) A = wäßriger Alkohol. B = Alkohol. C = Chloroform. D = Methanol. E = Alkohol/Ligroin
Beispiel 2
In ähnlicher Weise konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden mit dem Unterschied, daß das in Beispiel 1 verwendete Cinnamoylchlorid durch das entsprechende Hydrocinnamoylchlorid ersetzt wurde:
-CH-CH-CONH^
π χ. χ Ri I
Ri Γ 		R2 COOH Schmelz
punkt F.
CQ		 Lösungsmittel
zum Um
kristallisieren*)
Verb.-
Nr.		 2
2 		3'-OMe, 4'-OMe
3'-OMe, 4'-OMe		 H
H		 H
H		 Stellung
der COOH-
Gruppe		 176-177
136-137,5		 F
G
21
22		 3
2
I2
*) F=AIkohol/BenzoL G = Benzol
Beispiel 3
4 g 3.4-Dimethoxyzimtsäure wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Eis-
kühlung und Rühren 2 g Benzolsulfonylchlorid zugegeben, worauf ein orangeroter Niederschlag gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 h gerührt, wonach dem Gemisch unter Eiskühlung 2 g Methylan-
thranilat zugegeben wurden. Danach wurde das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in etwa 10 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wurde zuerst mit einer 10°/oigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und danach mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung sowie schließlich mit Wasser gewaschen, worauf zur Entfernung des Chloroforms destilliert wurde; auf diese Weise wurde der kristalline N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäuremethylester erhalten.
Das Produkt wurde in 10 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 10 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, worauf das Gemisch zur Hydrolyse der Estergruppe auf 500C erwärmt wurde. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert; anschließend wurde Chloroform zugesetzt. Danach wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei 2,1 g (Ausbeute 48%) N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure als Endprodukt erhalten wurden; F. 211 bis 2130C.
Bei Durchführung der Kondensationsreaktion unter ähnlichen Bedingungen mit dem Unterschied, daß anstelle des oben eingesetzten Äthylanthranilats 1,9 g Anthranilsäure verwendet wurden, konnten direkt 2,0 g N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoy!)-anthranilsäure erhalten werden.
Beispiel 4
2 g 3.4-Dimethoxyzimtsäure wurden in einer Mischung von 20 ml trockenem Dimethylformamid und 1,5 g Triethylamin gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung 1,1 g Äthylchlorcarbonat zugegeben und die Mischung dann 1 h lang umgesetzt. Zu dieser Mischung wurden 10 ml Dimethylformamid mit 1,5 g 3-Aminobenzoesäure zugegeben und die Mischung 2 h lang gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit annähernd auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und in eine wäßrige Salzsäurelösung eingegossen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem gleichen Volumen einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 3-(3'.4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure in einer Ausbeute von 50% mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226° C erhalten wurde.
Beispiel 5
Zu einer Mischung von 20 ml trockenem Dioxan und 0,7 g trockenem Pyridin wurden 2 g 3.4-Dimethoxyzimtsäure, 1,6 g Phosphoroxychlorid und 1,6-Methylanthranüat zugegeben. Die Mischung wurde zur Durchführung der Reaktion 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand unter Erwärmen in Äthanol gelöst und anschließend abgekühlt, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert und in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben zur Hydrolyse der Estergruppe behandelt Das Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert, wonach 2 g N-(3'.4'-Dimethoxyrinnamoyl)-anthranilsäure mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C erhalten wurden.
Beispiel 6
Homologe passive Haut-Anaphylaxie bei Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g wurden zu diesem Experiment eingesetzt. Ein Reagin-Antikörper wurde von Ratten erhalten, die mit in Keuchhusten-Diphtherie-Tetanus-Vakzine aufgelöstem Eieralbumin (EA) immunisiert worden waren. Normale Ratten wurden passiv mit einer Lösung des Antikörpers durch eine intradermale Injektion sensibilisiert. Nach 48 h Sensibilisierung wurde eine Mischung von Antigen (EA) und Evansblau intravenös injiziert. Anschließend wurden die Tiere 30 min nach der Injektion durch einen Schlag auf den Kopf getötet, worauf der von der Antigen-Antikörper-Reaktion herrührende blaue Fleck photometrisch gemessen wurde. Eine in l%iger NaHCC^-Lösung aufgelöste gegebene Testverbindung wurde in einer Dosis von 200 mg/kg oral 2 h vor der Injektion des Antigens verabreicht, während man der Kontrollgruppe lediglich den Träger verabreichte. Chlorphenesin, das allgemein als Inhibitor der von einer allergischen Reizbeantwortung herrührenden Mastzellen-Zerreißung bekannt ist, wurde als Positivkontrolle verwendet. Die Wirksamkeit der Testverbindungen hinsichtlich der Inhibierung der homologen passiven Hautanaphylaxie wurde mit dem Wert (%) verglichen, der nach der folgenden Formel berechnet wird:
A-B
■ x 100 (%).
In dieser Formel bedeutet A die Menge an durchgelassenem Farbstoff in der Kontrollgruppe und B die Menge an durchgelassenem Farbstoff in der Gruppe, an die eine gegebene Testverbindung verabreicht worden war.
Es erscheint wahrscheinlich, daß die homologe passive Haut-Anaphylaxie bei Ratten für die Beurteilung brauchbar ist, ob eine Versuchsverbindung die allergische Reizbeantwortung inhibiert oder nicht. Es wurden folgende Versuchsergebnisse erhalten:
Versuch Verbindung
Nr.
Inhibierung
Kontrollversuch 0
Chlorphenesin 36,7
N-(2'.3'-Dimethoxycinnamoyl)- 56,8
anthranilsäure
3-(2'.3'-Dimethoxycinnamoyl- 41,1
amino)-benzoesäure
N-(3'-Methoxy-4'-n-propoxy- 52^2
cinnamoyl)-anthranilsäure
N-(3'-Methoxy-4'-isopropoxy- 47,1
cinnamoyl)-anthranilsäure
N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)- 46,1
anthranilsäure
N-(2'.4'3'-Trimethoxycinn- 56,8
amoyl)-anthranilsäure
N-(3'.4'-Dimethoxyhydrocinn- 55,4
amoyl)-anthranilsäure
N-{3'.4'-Dimethoxy-j3-methyl- 66,2
cinnamoyl)-anthranilsäure
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die aromatischen Carbonsäureamid- Derivate gemäß der Erfindung in ihrer pharmakologischen Aktivität nahezu gleich oder besser als Chlorphenesin sind.
Beispiel 7
Wirkung auf die Zerreißung der sensibilisierten
Mastzellen
Von normalen Ratten isolierte mesenteriale Mastzellen wurden durch Inkubation mit Ratten-Reagin-Antikörper bei 37°C passiv sensibilisiert. Nach Beendigung der Inkubation wurde das spezifische Antigen (DNP-Ascaris) zu dem Inkubationsmedium zugegeben, worauf diese Mastzellen im Mesenterium mit Formalin fixiert und mit 0,1% Toluidinblau (in Essigsäure-Puffer; Ph 4,6) gefärbt wurden. Die Anzahl der als Folge der Antigen-Antikörper-Reaktion zerrissenen Mastzellen wurde durch Betrachtung im Mikroskop bestimmt. Die Anzahl der zerrissenen Mastzellen wurde ferner auch ohne Zugabe des spezifischen Antigens gemessen.
Eine in l%iger NaHCO3-Lösung gelöste Testverbindung wurde zu dem Inkubationsmedium in einer Konzentration von 10-5g/ml 5 min vor der Antigen· Behandlung zugegeben, während bei der Kontrollgruppe lediglich der Träger zugesetzt wurde. Dinatriumcromoglycat, das als Positivkontrolle verwendet wurde, ist ganz allgemein als Inhibitor der durch eine allergische Reizbeantwortung hervorgerufenen Mastzellen-Zerreißung bekannt
Die Wirksamkeit der Testverbindungen bezüglich der Inhibierung der Mastzellen-Zerreißung wurde mit dem unter Verwendung der nachfolgenden Formel berechneten Wert (%) verglichen:
■ χ 100 (%).
(P-Q)
In der Formel bedeuten P den Prozentsatz der zerrissenen Mastzellen in der Kontrollgruppe, Q den Prozentsatz der spontan zerrissenen Mastzellen und R den Prozentsatz der zerrissenen Mastzellen in der Gruppe, die mit einer gegebenen Testverbindung behandelt worden war.
Es erscheint wahrscheinlich, daß dieses Verfahren brauchbar ist um festzustellen, ob eine gegebene Testverbindung das Zerreißen von Mastzellen und die nachfolgende Freisetzung von chemischen Überträgersubstanzen aus den Mastzellen inhibiert oder nicht
Es wurden folgende Versuchsergebnisse erhalten:
Versuch Verbindung Inhibierung
Nr. (%)
1 KontroUversuch 0
2 Dinatriumcromoglycat 16
3 N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)-
anthranilsäure		 33
4 N-{3'.4'-Dimethoxy-0-methyl-
cinnamoyl)-anthranilsäure		 45
5 N-{3'-Methoxy-4'-n-propoxy-
cinnamoylj-anthranilsäure		 37
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die pharmakologische Aktivität d-r erfindungsgemäßen aromatischen Carbon:;äureamid-Derivate höher als die von Dinatriumcromoglycat ist.
Beispiel 8 ' Experimentelles Asthma bei Ratten
20 normale männliche Ratten von 120 bis 150 g Körpergewicht wurden in vier Gruppen zu je fünf Ratten aufgeteilt. Sämtliche Ratten wurden durch intravenöse Injektion von Ratten-Reagin-Antikörpern passiv sensibilisiert. Nach 22 h Sensibilisierung wurden 5 ml einer l°/oigen wäßrigen NaHCO3-Lösung in Ratten jeder Gruppe oral verabreicht, die 2-(3'.4'-Dimethoxycinnamoylamino)-benzoesäure (Verbindung Nr. 3 von Beispiel 1) in einer Dosis von 0 mg/kg (Kontrollversuch), 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg enthielt; im Anschluß daran wurden sowohl die Luftröhre als auch die gewöhnliche große Halsschlagader kanüliert. Die Atmungsgesch vindigkeit und das Atmungsvolumen sowie der syst -mische Blutdruck wurden gleichzeitig auf einem Mehrkanalschreiber aufgezeichnet.
2 h nach der Verabreichung wurden die Testsymptome durch Injektion des Antigens ausgelöst; die erhaltenen Ergebnisse sind in der Zeichnung dargestellt.
Testbedingte asthmatische Symptome wurden lediglich in der Kontrollgruppe beobachtet Wie aus der Zeichnung hervorgeht, wurde eine Abnahme der Atmungsgeschwindigkeit bei der Kontrollgruppe 3 min nach der Injektion des Antigens beobachtet Auf der anderen
jo Seite zeigte die Verbindung Nr. 3 bei Dosen von 5 mg/kg oder darüber Inhibitionswirkung.
Hinsichtlich der Abnahme des Atemvolumens zeigte diese Verbindung Inhibitions wirkung in Dosen von 10 mg/kg oder darüber. Die Verbindung wies andererseits keine Inhibilionswirkung auf die Senkung des Blutdrucks unmittelbar nach der Symptomauslösung auf, inhibierte jedoch einen anschließenden Blutdruckabfall.
B e i s ρ i e 1 9
Akute Toxizität
Die mittlere letale Dosis (LD») der neuen aromatischen Carbonsäureamid-Derivate gemäß der Erfindung wurde an einem dd-Stamm männlicher und weiblicher Mäuse (6 Wochen alt) durch orale Verabreichung und an einem Wistar-Stamm männlicher und weiblicher Ratten (7 Wochen alt) durch orale und intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Jedes für den Versuch ausgewählte Tier wurde während des gesamten Versuchsablaufes in einem klimatisierten Raum bei einer Temperatur von 22±1°C und einer relativen Feuchte von 55 ±5% gehalten. Allen Tieren wurden kugelförmige iCompretten (CE-2-Typ, Hersteller japan CLEA Co.)
gefüttert und Wasser nach Belieben durch die Flasche zur Verfügung gestellt. Für 5 Gruppen zu 10 Tieren wurde jeder Verabreichungsweg angewandt
Da die Verbindung in Wasser unlöslich ist wurde sie in jeder Dosierung in einer 0,5%igen wäßrigen Lösung
von Carboxymethylcellulose suspendiert Das Verabreichungsvolumen der Verbindung auf 10 g Körpergewicht bei Mäusen betrug 0,2 ml bei oraler Verabreichung, wohingegen das Verabreichungsyolumen auf 100 g Körpergewicht bei Ratten 0,5 ml bei intraperitonealer und oraler Verabreichung betrug.
Die LD50-Werte wurden aus der Mortalität am achten Tag nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
N-(3'.4'-Dimethoxycinnamoyl)-anthranilsäure
Ratte 1850 mg/kg <p.u.)
2030 mg/kg (p.o.)
385 mg/kg (i.p.)
338 mg/kg (i.p.)
Maus 705 mg/kg (p-O.) 500 mg/kg (p.o.)
Wie aus den Beispielen 6, 7, 8 und 9 hervorgeht, eignen sich die erfindungsgemäßen aromatischen Carbon-
säureamid-Derivate und ihre funktioneüen Derivate nicht nur zur Inhibierung einer Haut-Anaphylaxie und der Freisetzung chemischer Oberträgerstoffe, sondern auch zur Inhibierung experimentell durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion hervorgerufener asthmatischer Symptome. Die erfindungsgemäßen Derivate sind daher eindeutig zur therapeutischen Behandlung von allergischen Krankheiten einschließlich Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht und allergischer Dermatitis geeignet.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Aromatische Carbonsäureamid-Derivate der aligemeinen Formel I
R3 R4
/ s.
(D COOH
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