DE2414799A1

DE2414799A1 - Bis-(benzamido)-benzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2414799A1
Application number: DE2414799A
Authority: DE
Inventors: Takashi Matsuno; Takashi Mori; Yoshiyuki Osugi; Sakae Takaku; Shogo Tomizawa
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-03-27
Filing date: 1974-03-27
Publication date: 1974-10-10
Also published as: US3953496A; FR2223034A1; FR2223034B1; CA1042914A; GB1460811A

Description

¹¹ Bis-(benzamide )»benzoesäure-De.riva te, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 27. März 1973, Japan, Nr₄ 34 152/73 20. Februar 1974, Japan, Nr.

Die Erfindung betrifft Bis-(benzamide )-benzoesäure-I-erivate der allgemeinen Formel I

CONH-j-^jj-WHGO-^ COR¹

(D

,1

in der il eine Hydroxyl- oder Arainogruppe oder einen niederen Alkoxyrest und R und R^, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome, Äcylreste oder niedere Alkylreste bedeuten, und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeich-

net ist, da8 man in an sich bekannter V/eise eine Verbindung der j

A09841/10S2

allgemeinen Formel II

OR⁵

— C0NH-|^-|j-NH₂ (II)

COR¹

1 ⁷S
in der R und R- die vorstehende Bedeutung haben, mit einem

Salicylsäure-Derivat der allgemeinen Formel III

COOH (HI)

OR²'

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensiert, gegebenenfalls die Estergruppe verseift oder eine oder beide phenolische Hydroxylgruppen acyliert und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzen aait einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Die verfahrensgeffiäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Kondensation einer Nitroaminobenzoesäisre mit einem Salicylsäure-Derivat der- allgemeinen Formel IV

OR⁵

γ- COOH

■χ

in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Derivat und anschließende Reduktion der Nitrogruppe in üblicher Weise hergestellt v/erden.

Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß verwendbare Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV sind Salicylsäure, _j

409841/1052

. ₃. . 2AU799 -ι

2-Alkoxyt»enzoesäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie 2-Methoxybenzoesäure, 2-Äthoxybenzoesäure und 2-n-Butoxybenzoesäure, 2-Acyloxybenzoesäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Acylrest, wie 2-Acetoxybenzoesäure, und die entsprechenden Säurehalogenide, Ester, Säureanhydride und gemischten Säureanhydride mit einer anderen Säure, beispielsweise einer anderen Carbonsäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, SuIfonsäure oder Phosphorsäure.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird, die Verbindung der allge- . meinen Formel II mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder deren reaktionsfähigem Derivat bei Temperaturen von gewöhnlich -10 bis 50⁰C, vorzugsweise von 0 bis 20⁰C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 4 Stunden umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat oder einem Gemisch aus diesen Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Als Beschleuniger für die Kondensationsreaktion werden anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -acetate verwendet, wie Kaliumacetat, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumacetat und Calciumcarbonat, oder organische Basen, insbesondere tertiäre Amine, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin und Picolin.

A 0 9 8 /♦ 1 / 1 0 5 2

2AU789 π

-A-

2 3 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R^ gleich sind, werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

OR¹

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Salicylsäure-Derivat der allgemeinen Formel III oder dessen reaktionsfähigen Derivat hergestellt. Gegebenenfalls wird die Estergruppe verseift, oder eine oder beide phenolische Hydroxylgruppen werden acyliert,und gegebenenfalls wird die erhaltene freie Säure durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Verbindungen der allgemeinen Formel V sind 3,5-Diaminobenzoesäure, 3,4-Diaminobenzoesäure, 2,4-Diarainobenzoesäure, 2,5-Diaminobenzoesäure und Allylester einer Diaminobenzoesäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester, 2,4-Diaminobenzoesäureäthylester, 2,4-Diaminobenzoesäurebutylester und 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester, sowie 2,4-Diaminobenzamid und 3»5-Diaminobenzamid.

Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel III kann bei Temperaturen von gewöhnlich -10 bis 50⁰C, vorzugsweise Ό .bis 20°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt werden. Als Lösungsmittel und Beschleuniger können die gleichen Verbindungen verwendet werden, die vorstehend genannt sind.

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24H799 π

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel V, deren Aminogruppe mit Phosphortrichlorid oder einem Ester der chlorphosphorigen Säure aktiviert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung nach dem Schutz der Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel V durchgeführt, in der R eine Hydroxylgruppe darstellt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines neutralen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines basischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin, durchgeführt. Bei Verwendung eines neutralen Lösungsmittels wird vorzugsweise als Beschleuniger ein tertiäres Amin verwendet. Die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Minuten bis 3 Stunden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwax^t eines Beschleunigers der Amidbildung, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels und während·eines Zeitraums von 1 bis 5 Stunden umgesetzt werden. Sofern die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel V eine Hydroxylgruppe enthält, wird sie vor der Umsetzung geschützt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid und Acetonitril. ,

409841/1052

, 24U7S9 π

Die verfahrensgeinäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I können an der Estergruppe verseift werden. Sofern das Produkt eine oder zwei phenolische Hydroxylgruppen enthält, können diese entweder partiell oder vollständig acyliert werden. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt. Beispielsweise wird die Verseifung der Estergruppe mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.oder -carbonat in Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100⁰C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Die Acylierung der phenolisehen Hydroxylgruppen kann mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid einer niederen Fettsäure bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt v/erden. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht von entscheidender Bedeutung, doch können inerte Lösungsmittel, v?ie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, verwendet i^erden. Vorzugsweise wird ein basischer Beschleuniger, wie Pyridiii, Triethylamin oder Natriuaacetat, oder ein saurer Beschleuniger, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwendet.

Sofern das Produkt eine freie Carboxylgruppe enthält, kann es durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt werden. Vorzugsweise werden solche Basen verwendet,, die pharmakologisch verträgliche Salze liefern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wertvolle biologische Eigenschaften, insbesondere bei Antigen-Antikörper-Reaktionen. Beispielsweise wurde bei in vitro Versuchen festge-

409841/1,0 5 2

_Γ 2AU799

■ .. 7 -

stellt, daß die wasserlöslichen Verbindungen der allgemeinen Formel I bereits in sehr geringen Mengen die Häraolyse der roten Blutkörperchen von Schafen (sRBC) inhibieren, die durch Reaktion von sRBC mit anti-sRBC Mäuseserum in Gegenwart von Komplement (immune hemolysis) induziert wird. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Tierversuch oral verabfolgt in Dosen bis zu 100 mg/kg die kutaneanaphylactische Reaktion stark inhibieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren nicht nur die vorgenannten Imunreaktionen, sondern sie haben auch antipyretische, sedierende, antiphlogistische und antiallergische Wirkungen. Die Verbindungen sind besonders wertvoll zur Behandlung von Krankheiten, die auf immunologischen Störungen beruhen, wie rheumatischer Arthritis, Bronchialasthma und Nephritis.

Die Versuche und Beispiele erläutern die Erfindung. Versuch 1

Hemmung der wärmeinduzierten Hämolyse.

Zur Herstellung einer Iprozentigen Suspension von roten Blutkörperchen werden rote Blutkörperchen (RBC) von einer männlidien Wistar-Imamichi-Ratte in 0,15 molarem Phosphatpuffer (pH 7,4) suspendiert. In ein Reagensglas werden 5 ml der Suspension gegeben,und anschließend v/erden 0,1 ml einer 10prozentigen Lösung von Dimethylsulfoxid in Äthanol zugegeben, die eine zu untersuchende Verbindung enthält. Hierauf wird das Gemisch 20 Minuten bei 53°C inkubiert. Anschließend wird das

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24U799 π

Reagensglas mit kaltem Wasser abgekühlt und der Inhalt 10 Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert. Die optische Dichte des Überstandes wird mit einem Spektrophotometer bei 540 mju gemessen. Die prozentuale Hämolysehemmung wird nach folgender Gleichung berechnet:

Hämolysehem
mung

1 -

Absorption der inku- Absorption der nicht-

bierten Suspension mit Testverbindung

- inkubierten Suspension^ ohne Testverbindung \.

Absorption.der inku- Absorption der nichtbierten Suspension - inkubierten Suspension ohne Testverbindung . ohne Testverbindung

Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

409841/1052

	von	Tabelle	I	Hämolysehemmung
	Il			+++
Testverbindung	Il	Beispiel	1	+++
Verbindung	Il	Il	2	++
η	It	Il	3	++
Il	Il	Il	4	+++
It	η	Il	5	++-r
H	Il	Il	6	++
It	Il	Il	7	+++
ti	It	η	8	+
ti	ti	ti	9	++
Il	Il	H	10	+
Il	It	H	11	+
ti	η	Il	12	+
η	Il	It	13	++
Il	Il	Il	14	++-r
η	Il	It	17	++T
Il	It	It	18	+++
Il	Il	Il	19	+
Il	Il	Il	20
Il		Il	32	++
Il	Phenylbutazon	Il	33	+
II	Salicylsäure			-
Benzidamin	Mefenaminsäure			-
		+

+++: > 80 % Hemmung bei 1 χ 10"⁵H

++τ ι etwa 50 % Hemmung bei 1 χ 10 M

< 20% Hemmung bei 1 χ 10"⁵M

) 80 % Hemmung bei 1 χ 10 M

+ : etwa 50 % Hemmung bei 1 χ 10 M

- : < 20 % Hemmung bei 1 χ 10"Si

oder

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.ίο- 24H799

Versuch 2

Hemmung der durch eine Immunreaktion induzierten Hämolyse, Es v/erden vier Lösungen hergestellt:

A) Antiserumlösung

Schafblut wird dreimal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und 5· Minuten bei 2000 U/min zentrifugiert. 1 ml zusammengeballte sRBC werden in.10 ml physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert. Die erhaltene Suspension wird einer Maus (IV es 5^W) intravenös in einer Dosis von 0,2 ml injiziert, 4 Tage später wird der Maus eine Blutprobe entnommen. Aus der Blutprobe wird Serum mit anti-sRBC-Antikörpern gewonnen und auf das 40-fache seines ursprünglichen Volumens mit einer Vernalpufferlösung mit einem pH-Wert von 7»5 verdünnt, die Gelatine, Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ (GVB⁺⁺) enthält. Man erhält eine Antiserumlösung.

Als Quelle für das Komplement wird Meerschweinchenserusi verwendet. Meerschweinchenserum wird auf das 40-fache seines ursprünglichen Volumens mit GVB⁺⁺ verdünnt. Sämtliche Arbeitsgänge zur Herstellung der Lösung werden unter Kühlung durchgeführt.

C) sRBC-Suspension

sRBC werden in GVB⁺* suspendiert. 0,25 ml der Suspension werden mit Wasser bis zu einem Volumen von 3,3 ml aufgefüllt und vollständig homolysiert. Sodann wird die erhaltene Suspension eingestellt, bis die optische Dichte bei 541 mju nach vollständiger Hämolyse einen Wert von 0,455 annimmt.

L -J

409841/105 2

γ _Μ 2414798 -

D) Testlösung

Die zu untersuchende Verbindung wird in GVB⁺⁺ in solcher Menge gelöst, daß die Konzentration den 1,5-fachen Viert der vorbestimmten Endkonzentration erreicht.

2 ml der Testlösung werden mit 0,5 ml der Antiseruinlösung, 0,25 ml der sRBC-Suspension und 0,25 ml der Komplementlösung versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 37⁰C inkubiert. Sodann wird das Gemisch mit 0,3 ml einer 3,8prοζentigen wäßrigen Trinatriumcitratlösung versetzt, um die Reaktion abzubrechen. Nicht hämolysierte sRBC werden aus dem Gemisch durch 5minütiges Zentrifugieren bei 2000 U/min abgetrennt. Die Absorption des .Überstands wird bei 541 mu gemessen.

Davon getrennt wird eine Kontrollprobe in gleicher Weise .wie vorstehend beschrieben hergestellt, jedoch werden 2 ml GVB⁺⁺ ohne die Testverbindung verwendet.

Eine Kontrollösung wird bei jedem Versuch in ähnlicher Weise hergestellt, es werden jedoch 0,25 ml GVB⁺⁺ anstelle von 0,25 ml der Komplementlösung verwendet. Fehler in der Bestimmung durch Verfärbung der Testlösung werden korrigiert.

Das prozentuale Ausmaß der Hemmung der Hämolyse wird nach folgender Gleichung berechnet:

„.. _ / Absorption der Absorption der ent- \ Hamoly- / Probe mit Test- · - sprechenden Blind- \

sehem- / ₁ ,verbindung probe

mung

S) Absorption der Absorption der ent-

I Kontrollprobe " sprechenden Blind-

* . probe der Kontroll- /

l_ probe

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χ 100

- ι? _ 24U799 π

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II
Testverbindung Hämolyseheinmun%

Verbindung von Beispiel 1 +++

ti ti it 2 +++

η it ti 8 +++

Mefenaminsäure +

Dinatriumchromoglycat +

Salicylsäure

Phenylbutazon ++

-4 > 50 % Hemmung bei 3,5 x 10 M oder

^+++: > 80 % Hemmung bei 8,8 χ 10"⁴M ++ : 50 - 80 % Hemmung bei 8,8 χ 10""¹M + : 20 - 50 % Hemmung bei 8,8 χ 10 M - : < 20 % Hemmung bei 8,8 χ 10"⁴M

Beispiel 1

Eine Lösung von 17,5 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 20 ml Dioxan wird rasch in ein Gemisch aus 4,6 g 3,5-Diaminobenzoesäure, 15,3 g Kaliumacetat und 80 ml Wasser unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C eingetragen. Danach wird das Gemisch eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 50⁰C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 200 ml kalte verdünnte Salzsäure eingegossen, und nicht gelöste Verbindungen werden abgetrennt. Die Substanz wird in etwa 100 ml 1 η Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert -und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser wer-

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24H799 π

den 7,2 g 3,5-Bis-(salicylamide)-benzoesäure vom F. 305 bis

308⁰C (Zers.) erhalten.

CHN
ber.: 64,3 4,1 7,1
gef.: 64,5 4,1 7,1 .

Beispiel 2

Eine Lösung von 17,2 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 20 ml Dioxan wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C in ein
Gemisch aus 4,6 g 3,4-Diaminobenzoesäure, 15,3 g Kaliumacetat und 70 ml Wasser eingetragen. Danach wird das Gemisch bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Lösung von 1 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 3 ml Dioxan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei
Raumtemperatur und hierauf 30 Minuten bei 50⁰C gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 200 ml kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das nicht gelöste Gemisch aus Öl und einem pulverförmigen Feststoff wird abgetrennt. Dieses Gemisch wird in etwa 100 ml 1 η Natronlauge gelöst, die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das FiItrat angesäuert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser werden 6,9 g
3,4-Bis-(salicylamide^)-benzoesäure vom F. 305 bis 307⁰C (Zers.) erhalten.

CHN.
ber.: 64,3 4,1 7,1
gef.: 64,4 4,1 6,8

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24U799

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 3,32 g 2,5-Diaminobenzoesäureniethylester, 5,8 ml Triäthylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C unter Rühren in eine Lösung von 8,7 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1' Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die gebildeten Kristalle v/erden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat v/erden 8,1 g 2,5-Bis-(2^f-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester vom F. 170 bis 171°C erhalten.

	63	C	4	H	5	N
ber.:	63	,7	4	,5	5	,7
gef.:	,5	,6	,7.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5,3 g 2,5-Bis-(2'-acetcxybenzamido)-benzoesäuremethylester (vgl. Beispiel 3) in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,5 g Natriumcarbonat in 40 ml Wasser versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in 500 ml Wasser eingegossen, das 10 ml Essigsäure enthält." Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 3,8 g 2,5-Bis-(salicylamide)-benzoesäuremethylester vom F. 243 bis 244°C.

CHN
ber.: 65,0 4,5 6,9
gef.: 65,1 4,6 7,0

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24H799

Beispiel 5

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wird zu einer Lösung von 5,3 g 2_>5-Bis-(2^l-acetoxybenzamido)-benzoe"-" säuremethylester in 100 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 500 ml Wasser eingegossen, das 10 ml Essigsäure enthält. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser um-· kristallisiert. Ausbeute 3,5 g 2,5-Bis-(salicylamido)-benzoesäure vom F. 280 bis 283°C (Zers.).

CHN
ber.: 64,3 4,1 7,1
gef.: 64,3 4,0 6,9

Beispiel 6

Eine Lösung von 6,64 g 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester und 11,5 ml Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird während eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten bei 5 bis 10⁰C unter Rühren in eine Lösung von 17,4 g 2-AcetoxybenzoylChlorid in 300 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1,5 Liter verdünnte Salzsäure eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristal-. lisiert. Ausbeute 15 g 2,4-Bis-(2^t-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester vom 5'. 143 bis 14 5°C.

CHN
ber.: 63,7 4,5 5,7
gef.: 63,5 4,3 . 5,6

L ' J

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24U799

- 16 -

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 4 wird 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester mit Natriumcarbonat verseift. Nach Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch von Aceton, Dioxan und Wasser wird der 2,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäuremethylester vom F. 259 bis 260⁰C in 82prozentiger Ausbeute erhalten.

CHN
ber.: 65,0 4,5 '6,9 gef.: 65,1 . 4,4 6,8

Beispiel 8

Gemäß Beispiel 5 wird der in Beispiel 6 erhaltene 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester mit Natronlauge verseift. Nach Umkristallisation der Kristalle aus einem Gemisch ■ von Dioxan und Wasser wird die 2,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäure vom F. 250 bis 252⁰C (Zers.) in 85prozentiger Ausbeute erhalten.

CHN
ber.: 64,3 4,1 7,1

gef.: 64,1 4,2 6,9

Beispiel 9

Eine Lösung von 3,86 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 bis 2 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis -5⁰C in eine Lösung von 3,3 g 2,4-Diamino-, benzoesäuremethylester, 6,7 g 2-Metho3cybenzoesäure und 1,8 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Danach wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute J

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24H799

π - 17 -

7,2 g 2,4-Bis-(2^f-methoxybenzamido)-benzoesäuremethylester vom

F. 166 bis 167°C.

CHN
ber.: 66,4 5,1 6,5

gef.: 66,6 5,1 6,5

Beispiel 10

5 g des in Beispiel 9 erhaltenen 2,4-Bis-(2^l-methoxybenzamido)-benzoesäureraethylesters werden mit 250 ml Dioxan, 3 g Kaliumhydroxid und 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 bis 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann in 1,5 Liter Eiswasser eingegossen, das 20 ml Essigsäure enthält. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute 3,6 g 2,4-Bis-(2^t-methoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 232 bis 233⁰C.

	65	C	4	H	H	T
ber.:	65	,7	4	,8	6,	1
gef-:	,4	,9	6,	7

Beispiel 11

2 g 2,4-Diarainobenzamid und 3,7 ml Triäthylamin v/erden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird

. das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 1,5 Liter verdünnte Salzsäure eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformainid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g 2,4-Bis-(2'-methoxy-

_Lbenzamido)-benzamid vom F. 270 bis 272⁰C (Zers.). _,

409841/1052

	65	C	H	10	N
bei*.:	65	,9	5,1	10	,0
gef.:	,7	5,3	,1

24U799

Beispiel 12

Eine Lösung von 4,35 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 40 ml Tetrahydrofuran v/ird mit 1,5 g 3,5-Diarainobenzamid versetzt. Das Gemisch wird innerhalb 90 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3*08 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 300 ml kalte verdünnte Salzsäure eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Nach UmkristalIisation aus heißem Benzol werden 2,1 g 3,5-Bis-(2^f-acetoxybenzainido)-benzamid mit einem Schmelzpunkt von oberhalb 105⁰C (Zers.) erhalten.

	C	H	N
ber.:	63,2	4,5	8,8
gef.:	63,0	4,4	8,6

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 4 wird das in Beispiel 12 hergestellte 3,5-Bis>(2^f-acetoxybenzamido)-benzamid mit Natriumcarbonat verseift,, Nach Umkristallisation des Verseifungsproduktes aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser v/ird das 3,5-Bis-(salicylamido)-tenzamid vom F. 276 bis 277⁰C in 83prozentiger Ausbeute erhalten.

	64	C	H	10	N
ber.:	64	,4	4,4	10	,7
gef.:	,1	4,7	,7

409841/1052

Π

24U799

Beispiel 14

Eine Lösung von 16,2 g 2-Methoxybenzoylchlorid in 40 ml Dioxan wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren bei 0 bis 5⁰C in ein Gemisch aus 4,6 g 3,5-Diaminobenzoesäure und 15,3 g Kaliumacetat in 70 ml Wasser eingetropft. Anschließend wird das Gemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 50⁰C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 100 ml verdünnte Salzsäure eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6 g 3,5-Bis-(2^f-raethoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 253 bis 254°C.

C H-N
ber.: 65,7 4,8 6,7
gef.: 65,5 4,9 6,5.

Beispiel 15 .

Eine Lösung von 8,3 g 2,4-Diaminobenzoesäuremethylester in 200 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 4,4 ml Phosphortrichlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 1 Stunde bei 50 bis 70⁰C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 21 g Salicylsäure versetzt und hierauf 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden ungelöste Verbindungen abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton, Dioxan und Wasser umkristallisiert. Ausbeute 11,1 g 2,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäuremethylester vom F. 259 bis 260⁰C. Das Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 7 hergestellten Produkt.identisch.

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Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15 wird der 2,5-Diaminobenzoesäuremethylester mit Salicylsäure in Gegenwart von Phosphortrichlorid kondensiert. Man erhält in 54prozentiger Ausbeute den 2,5-Bis-(salicylaraido)-benzoesäuremethylester. Das Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 4 hergestellten Verbindung.

Beisp.iel 17

1 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 3,5-Bis-(salicylamide)-benzoesäure wird mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 100 ml Eiswasser versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g 3,5-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 211 bis 212°C (Zers.)

	C	H	N
ber.:	63,0	4,2	5,9
gef.:	62,8	4,4	5,7

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 4,9 g 2,4-Diaminobenzoesäure, 12 g Natriumacetat, 90 ml Methylenchlorid und 90 ml Wasser wird bei 5 bis 10⁰C unter Rühren mit 19,2 g 2-AcetoxybenzoylChlorid versetzt und weitere 4 Stunden bei 5 bis 15⁰C gerührt. Die gebildeten Kristalle wer^ ,den abfiltriert, mit V/asser und Methylenchlorid gewaschen und in 70 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 30 ml Wasser versetzt und stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus 90prozentigem wäßrigen Methanol umkristallisiert.* Ausbeute 7,5 g 2,4-Bis-(2·-acetoxybenzamido)-benzoesäure vom P. 194 bis 195°C

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	C	H	N
ber.:	63,0	4,2	5,9
gef.:	62,7	4,1	6,0

24U799

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 1 wird 2,4-Diaminobenzoesäure mit 2-Äthoxybenzoylchlorid kondensiert. Die erhaltene 2,4-Bis-(2'-äthoxybenzamido)-benzoesäure schmilzt bei 225 bis 226⁰C.

CHN
ber.s 67,0 5,4 6,3

gef-: 66,7 5,5 6*0 .

Beispiel 20

Gemäß Beispiel 12 wird 3,5-Diarainobenzaraid mit 2-Methoxybenzoylchlorid kondensiert. Das erhaltene 3,5-Bis~(2^l-methoxybenzamido)-benzamid schmilzt bei 226 bis 227⁰C

CH N

ber.: 65,9 5,1 10,0

gef.: 65,5 5,3 10,1.

Beispiel 21

Eine Lösung von 2 g 2-(2^t-Acetoxybenzamido)-4-aminobenzoesäuremethyiester und 11,8 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,6 g Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und.aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesauremethylester vom F. 143 bis 145°C. Die Verbindung ist mit der gemäß Beispiel 6 hergestellt

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24U799

ten Verbindung identisch.

Beispiel 22

Gemäß Beispiel 21 wird 2-(2*-Acetoxybenzamido)-4-aminobenzoesäureäthylester mit 2-Acetoxybenzoylchlorid kondensiert« Nach Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt der erhaltene 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäureäthylester bei 154 bis 155°C

C₂₇H₂₄N₂O₈; C H N
ber.: 64,3 4,8 5,6
gef.: 64,4' 4,9 5,5

Beispiel 23

Eine Lösung von 0,5 g 2-(2^l-Methoxybenzamido)-4-aminobenzoesäure in 10 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 0,38 g Natriumäcetat-. 3H₂O in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung im Eisbad und unter Rühren mit einer Lösung von 0,37 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 8 ml Dioxan versetzt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Wässer und Äthanol werden 0,55 g 2-(2·-Methoxybenzamido)-4-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 203 bis 204⁰C erhalten.

C₂₄H₂₀N₂O₇;	64	C	H	6	N
ber.:	64	,3		6	,3
gef.:	,3	4,4·	,3

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Beispiel 24 Gemäß Beispiel 23 wird 2-(2^t~Acetoxybenzamido)-4~aminobenzoesäure mit 2-Acetoxybenzoylchlorid kondensiert» Das kristalline Rohprodukt wird aus einem Geraisch von Methanol und Wasser umkristallisiert. Die erhaltene 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure schmilzt bei 194 bis 195°C. Das Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 18 hergestellten Verbindung.

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 70 ml Methanol und 50 ml lOprozentiger Natronlauge wird mit 0,45 g 2-(2^l~Methoxybenzamido)-4-(2^l-acetoxybenzamido)-benzoesäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,39 g. Nach Urakristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol wird die 2~(2'-Methoxybenzamido)-4-(salicylamido)-benzoesäure vom F. 253 bis 254°C erhalten.

C₂₂H₁₈N₂O₆; C H N
ber.: ,65,0 4,5 6,9
gef.: 64,8 4,4 6,7.

Beispiel 26

Gemäß Beispiel 23 wird 2-(2'-Acetoxybenzamido)-4-aminobenzoesäure mit 2-Methoxybenzoylchlorid kondensiert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Die erhaltene 2- (2' -Ace t oxybenzamido ) -4- (2 ♦ -methoxybenzami-do ) -benzoesäure schmilzt bei 197 bis 198°C.

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NpO₇;	64	C	H	N	3
ber.:	63	,3	4,5	6,	2
gef.:	,9	4,5	6,

24U799

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 0,4 g der. gemäß Beispiel 26 hergestellten 2-(2^f-Acetoxybenzamido)-4-(2 *-methoxybenzamido)-benzoesäure, 100 ml Methanol und 30 ml 28prozentigem wäßrigen Ammoniak wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3 g· Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol wird die 2-Salicylamido-4~(2·-methoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 263 bis 264°C erhalten.

C₂₂H₁₈N₂O₆;	65	C	H	N
ber.:	64	,0	4,5	6,9
gef.:	,7	4,4	6,7

Beispiel 28

Eine Lösung von 0,6 g 2-Salicylamido-4-aminobenzoesäure in 10 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 0,35 g Natriumacetat in 10 ml V/asser und sodann unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 0,56 g 2-Acetoxybenzoylchlorid in 10 ml Dioxan versetzt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,7g. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die erhaltene 2-Salicylamido-4-(2*-acetoxybenzamido)-benzoesäure bei 227 bis 228⁰C (Zers.).

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NpO₇;	C	6	H	N	5
ber.:-	63,	3	4,2	6,	2
gef.:	63,	4,5	6,

Beispiel 29

Eine Lösung von 0,54 g 2-Salicylamido-4-aminobenzoesäure in 6 ml Dimethylformamid wird mit 0,4 g Triethylamin und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,62 g Salicylchlorid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. 30 Minuten nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit Katronlauge alkalisch gemacht, sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in verdünnte Salzsäure und Eis eingegossen« Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,4 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser vd.rd das gleiche Produkt erhalten, das gemäß Beispiel 8 hergestellt wurde.

Beispiel 30

Gemäß Beispiel 23 wird 2«(2^t-Methoxybenzamido)-4-aminobenzoesäure mit 2-Methoxybenzoylchlorid umgesetzt. Nach Umkristallisation des kristallinen Rohprodukts aus wäßrigem Äthanol wird die 2,4-Bis-(2*-methoxybenzamido)-benzoesäure vom F. 232 bis 233⁰C erhalten. Die Verbindung ist identisch mit der gemäß Beispiel 10 hergestellten Verbindung.

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2AU799

Beispiel 31

Gemäß Beispiel 21 wird der 2-(2^I-n-Butoxybenzamido)-4-amino~ benzoesäureäthylester mit 2-n-Buioxybenzoylchlorid kondensiert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene 2,4-Bis-(2'-n-butoxybenzaraido)»benzoesäureäthylester schmilzt bei 134 bis 136°G.

C₂₉H₃₂N₂O₆;. CHN
ber.: 69,9 6,8 5,3
gef.: 70,0 6,8 5,3.

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 21 wird der 2-(2^l~.4cetoxybenzaraidQ)-4~amino<benzoesäure-n-butylester mit 2~Aeetoxybenzoylchlorid kondensiert. Die erhaltene klebrige Masse wird in Diäthyläther dige- ■ rlert. Das erhaltene kristalline Rohprodukt v/ird aus Äthanol umkristallisiert. Der 2,4»Bis-C 2^!-acetoxybenzamido)-benzoesäure-n-butylester schmilzt bei 149 bis 152⁰C

C₂₉H₂₈N₂O₈; CHM

bei¹»: 65,4 5₉3 5,3

gef.s 65,7 5*2 5,3

Beispiel 33

Gemäß Beispiel 23 vfird 2-Ämino»4-(2³-acetQxybenzamido)-foenzoesäure mit 2-Msthoxybenzoylchlorid kondensiert. Das kristalline Rohprodukt wird aus einem Gemisch von !fässer und Äthanol umkristallisiert. Die' erhaltene 2-(2'-Methoxybenzamido)-4-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure ist mit der in Beispiel 23 hergestellten Verbindung identisch.

841/105 2

Beispiel f>k

Gemäß Beispiel 21 wird der 2-Amino-4~(2^l-äthoxybenzamido)~ benzoesäuremethylester mit 2-ÄthoxybenzoylChlorid kondensiert. Das kristalline Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert. Der erhaltene 2,4-Bis-(2^l-äthoxybenzamido)-benzoesäuremethylester schmilzt bei 199 bis 200⁰C.

^C26^H	26^N2°6'	67	C	H	. N
	ber.:	67	♦ 5	5,7	6,1
	gef.:	,5	5,5	6,0 .

/105V.

Claims

24U799 Patentansprüche

1. Bis-(benzamido)-benzoesäure~Derivate der allgemeinen Formel I

ν-CONH-j- 4-NHCO-^X (D

ir/'

GOR¹

in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen niederen Alkoxyrest und R und R^, die gleich oder verschieden sind, Viasserstoff atome, Acylreste oder niedere Alkylreste bedeuten, und ihre Salze.

2. 3»5-Bis-(salicylamide)-benzoesäure,

3. 3,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäure.

4. 2,5-Bis-(2^f-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester.

5. 2,5-Bis-(salicylamide)-benzoesäuremethylester.

6. 2,5-Bis-(salicylamido)-benzoesäure.

7. 2,4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester.

8. 2,4-Bis-(salicylamido)-benzoesäuremethylester.

9. 2,4-Bis-(2·-acetoxybenzamido)-benzoesäuremethylester.

10. 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäuremethylester.

11. 2,4-Bis-(2·-methoxybenzamido)-benzoesäure.

12. 2,4-Bis-(2·-methoxybenzamido)-benzamid.

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13. 3» 5-Bis- (2' -acetoxybenzamido) -benzamid.

14. 3,5-Bis-(salicylamido)-benzamid.

15. 3,5-Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäure.

16. 3,5-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure.

17. 2_t4-Bis-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure.

18. 2,4-Bis-(2'-äthoxybenzamido)-benzoesäure.

19. 3 f 5-Bis-(2'-methoxybenzamido)-benzamid.

20. 2,4-Bis-(2 *-acetoxybenzamido)-benzoesäureäthylester.

21. 2-(2·-Methoxybenzamido)-4-(2'-acetoxybenzamido)-benzoesäure .

22. 2-(2·-Methoxybenzamido)-4»(salicylamido)-benzoesäure.

23. 2-(2 *-Acetoxybenzamido)-4»(2'-methoxybenzamido)-benzoesäure .

24. 2-Salicylamido-4-(2'-methoxybenzamido)-benzoesäure.

25. 2-Salicylamido-4-(2^f-acetoxybenzamido)-benzoesäure.

26. 2,4-Bis-(2·-n-butoxybenzamido)-benzoesäureäthylester. 27♦ 2,4-Bis-(2·-acetoxybenzamido)-benzoesäure-n-butylester. 28. 2,4-Bis-(2·-äthoxybenzamido)-benzoesäureäthylester.

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24U799

29. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Vfeise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

COR

1 ^5
in der R und Rr die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Salicylsäure-Derivat der allgemeinen Formel III

Öl²

(in)

r—COOE

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat_f oder dessen reaktionsfähigem Derivat kondensiert, gegebenenfalls die Estergruppe verseift oder eine oder beiße phenolische Hydroxylgruppen acyliert und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

30. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet₉ daß man die Kondensationsreaktion in Wasser, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Dimethylformamid^ Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, A'thylacetat oder deren Gemisch durchführt.

31.. Verfahren nach Anspruch 29₉ dadurch gekennzeichnet _s daß man die Kondensationsreaktion bei Temperaturen von »10 bis 50°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 4 Stunden ,

409841/105 2

^Γ - 31 -

durchführt. ""

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion bei Temperaturen von 0 bis 20⁰C durchführt.

33. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, insbesondere Kaliumacetat, Natriumacetat t Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumacetat, Calciumcarbonate Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin oder Picolin durchführt.

34. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

409841/1052 '