CH470356A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäureamiden - Google Patents

Description

  <U>Verfahren zur Herstellung von neuen</U>  Sulfamylanthranilsäureamiden    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren  zur Herstellung von     Sulfamylanthranilsäure-          amiden    der allgemeinen Formel I,  
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    in der R1 die Benzyl-, Furylmethyl- oder     The-          nylgruppe,    R2 ein Wasserstoffatom oder eine  geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit  1-3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom  oder die Methoxygruppe und X ein Chlor- oder  Bromatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet  ist, dass man ein reaktionsfähiges Derivat  einer Sulfamylanthranilsäure der allgemeinen  Formel II  
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    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III  H2N-O-R2 (III)  umsetzt.  



  Die Verfahrensprodukte werden erhalten, in  dem reaktionsfähige funktionelle Derivate von  Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit  Aminen der allgemeinen Formel III umgesetzt  werden. Die zugrunde liegenden Carbonsäuren der  allgemeinen Formel II, in der R3 ein     Wasser-          stoffatoff    bedeutet, sind bekannt. Diejenigen  Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der  R3 die Methoxygruppe bedeutet, sind in Patent    Nr. 252 905 beschrieben.

   Als reaktionsfähige  Derivate dieser Säuren der allgemeinen Formel  II kommen vor allem das symmetrische Anhydrid,  ein gemischtes Anhydrid, das Azid, aktivierte  Ester wie beispielsweise Nitrophenylester, der  Cyanmethylester, der Thiophenylester der     N-Hy-          droxy-phthalimidoester    und, falls R1 einen  Benzylrest bedeutet, auch das     Carbonsäurechlo-          rid    in Frage. Ferner kann man die aktivierten  Zwischenstufen auch in situ mittels der aus  der Peptidchemie bekannten Kondensationsmittel  wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,  Carbonyldiimidazol, Phosphoroxychlorid,     Di-          äthylchlorphosphit    oder Tetraäthylpyrophosphit  erzeugen.  



  Besonders vorteilhaft ist die Verwendung des  symmetrischen Anhydrids einer Säure der allge  meinen Formel II, da dieses aus der betreffen  den Säure mittels Dicyclohexylcarbodiimid in  Tetrahydrofuran in einfacher Weise dargestellt  werden kann, gut kristallisiert, beliebig  lange gelagert werden kann und fast quantita  tive Ausbeuten an     Carbonamid    liefert.  



  Das gemischte     Anhydrid    kann beispielsweise      durch     Umsetzung    der betreffenden Säure mit  äquivalenten Mengen Chlorameisensäureäthylester  und Triäthylamin in absolutem Tetrahydrofuran  bei Temperaturen zwischen -10 und O C, das  Chlorid durch Umsetzung mit überschüssigem  Thionylchlorid bei Temperaturen zwischen 50  und     900C    erhalten werden. Die aktivierten Ester  werden vorteilhaft aus dem Chlorid und den be  treffenden Alkoholen durch Umsetzung bei Tem  peraturen zwischen 0 und 100C in einem inerten  Lösungsmittel in Gegenwart von einem Äquivalent  Triäthylamin dargestellt.

   Zur Darstellung des  Azids wird das Chlorid in üblicher Weise an  das Hydrazid umgewandelt und dieses bei O C mit  einem Äquivalent salpetriger Säure     umgesetzt.          Um    die Verfahrensprodukte herzustellen,  trägt man vorteilhaft das reaktionsfähige De  rivat der Carbonsäuren der allgemeinen Formel  II bei Zimmertemperatur in eine Lösung von  überschüssigem Hydroxylamin,     0-Methyl-hydro-          xylamin,    0-Athylhydroxylamin,     0-n-Propylhydro-          xylamin    oder 0-Isopropylhydroxylamin portions  weise ein und führt die Umsetzung des Chlorids,  Azids oder gemischten. Anhydrids bei Temperatu  ren zwischen 0 und     200C    zu Ende.

   Zur     Umsetzung     des symmetrischen Anhydrids und des aktivier  ten Esters     erwärmt    man kurze Zeit auf höhere  Temperaturen bis etwa 600, vorzugsweise zwi  schen     30-500,    bis vollständige Lösung eingetre  ten ist. Man verdünnt dann mit Wasser, stellt  mit einer Säure wie Essigsäure den     pH-Wert    der  Mischung auf 7,0 bis 7,5 ein und lässt das Re  aktionsprodukt der allgemeinen Formel I bei  tieferen Temperaturen, etwa     00C,    kristallisie  ren. Diese Arbeitsweise gilt sowohl für das  symmetrische Anhydrid der Ausgangskomponenten  wie auch für das entsprechende     Carbonsäure-          chlorid,    -azid oder einen aktivierten Ester  der Carbonsäure.

    



  Die Umsetzung über ein gemischtes Anhydrid  kann vorzugsweise, ohne dessen Isolierung, in  der Weise ausgeführt werden, dass man     äquimo-          lare    Mengen einer Säure der allgemeinen Formel  II und Chlorameisensäureäthylester in absolu  tem Tetrahydrofuran löst, bei 00 die äquimolare  Menge wasserfreies Triäthylamin zugibt und 10  Minuten nach beendeter Zugabe, ebenfalls bei       00C,    auf einmal mit einer Base der allgemeinen  Formel III in 1,5- bis 2molarem Überschuss ver  setzt. Man lässt dann noch etwa eine Stunde  bei Raumtemperatur reagieren, engt die Reak  tionslösung ein, verdünnt mit Wasser und lässt  das Endprodukt der allgemeinen     Formel    I bei  pH 7,0-7,5 kristallisieren.  



  Die Verfahrensprodukte der allgemeinen For  mel I zeichnen sich durch eine sehr gute di  uretische und saluretische Wirkung, niedrige  Kaliumausscheidung und sehr geringe Toxizität  aus. Gegenüber bekannten Analogen ähnlicher  Konstitution ist, bei gleichem Gesamteffekt,  die Wirkungsdauer erheblich verlängert. Die  neuen Verbindungen, insbesondere das N-     [2'-Fu-          rylmethyl]        -4-chlor-5-sulfamyl-anthranylsäure-          methoxyamid    bzw. -hydroxyamid, können daher mit    besonderem Vorteil zur Therapie ödematöser Zu  stände verwendet werden, wenn eine schonende  Entwässerung     erwünscht    ist.

   Die Verfahrenspro  dukte haben hypotensive Eigenschaften, sie  können jedoch auch mit Hypotensiva zur Behand  lung der Hypotonie     kombiniert    werden.  



  Die Verfahrensprodukte können sowohl oral als  auch parenteral appliziert werden. Sie können,  vorteilhaft mit pharmazeutisch üblichen Träger  stoffen wie Stärke, Lactose, Traganth,     Magne-          siumstearat,    zu Tabletten, Dragees, Kapseln  oder auch zu     Ampullen    verarbeitet werden.

      Beispiel 1       4-Chlor-N-[2-furylmethyl]-5-sulfamyl-          anthranilsäure-methoxamid       In die Lösung von 2,0 g 0     Methyl-hydroxyl-          amin    in 50 cm3 50proz. wässerigem     Tetrahydro-          furan    trägt man bei Raumtemperatur 6,44 g des  symmetrischen Anhydrids der     4-Chlor-N-[2-furyl-          methyl]-5-sulfamylanthranilsäure    (10 Mol) ein,  erwärmt die Mischung 5 Minuten auf 600, ver  dünnt die klare Reaktionslösung dann mit  l00 cm3 Wasser und stellt sie mit 2n Soda pH  7,5 ein. Das Methoxamid wird nach Stehen über  Nacht bei     00C    abgesaugt und mit Wasser gewa  schen.

   Farblose Prismen vom Schmp. 1650C. Aus  beute 3,1 g.  



  Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Chlor       N-[2-furylmethyl]-5-sulfamylanthranilsäure-an-          hydrid    kann wie folgt dargestellt werden:  Zu der Lösung von 66,2 g     4-Chlor-N-[2-furyl-          methyl]    -5-sulfamylanthranilsäure in 0,6 1     Te-          trahydrofuran    gibt man 41,2 g     Dicyclohexyl-          carbodiimid.    Nach 18stündigem Stehen bei Raum  temperatur zerstört man das nicht umgesetzte  Carbodiimid durch Zugabe von 10 cm3 Eisessig,  saugt den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff  ab und dampft das Filtrat ein.

   Das kristalline  Rohprodukt wird durch Auskochen mit 0,8 1     Ätha-          nol    von Nebenprodukten befreit, dann in 0,2 1  Dimethylformamid unter gelindem Erwärmen gelöst  und bei Raumtemperatur durch portionsweise Zu  gabe von insgesamt 0,2 1 Wasser kristallin wie  der ausgefällt. Nach Waschen mit 50proz.     Di-          methylformamid    und Wasser wird luftgetrocknet.  Ausbeute 38 g gelbliche     Prismen,    die sich bei  183-185 C unter Dunkelfärbung zersetzen.

      Beispiel 2  4-Chlor-N-[2-furylmethyl]     -5-sulfamyl-          anthranilsäure-hydroxamid       Zu der Lösung von 13,8 g     Hydroxylamin-hydro-          chlorid    (0,2 Mol) in 40 cm3 Wasser gibt man un  ter Eiskühlung 40 cm3 5n NaOH und dann 60 cm3  Tetrahydrofuran. In diese Mischung trägt man  bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise  12,9 g des symmetrischen     Anhydrids    der     4-Chlor-          N-        [2-furylmethyl-1        -5-sulfamylanthranilsäure     (20     mMol)    ein und rührt noch eine Stunde nach.

    Das nach Verdünnen der Reaktionslösung mit  0,2 1 Wasser und Einstellen eines     pH-Wertes         von 7,5 mit 2n Soda durch mehrstündiges Kühlen  in Eiswasser kristallin abgeschiedene     Hydrox-          amid    wird aus 100 cm3 Wasser umkristallisiert.  Man erhält 4,3 g farblose Kristalle vom     Zer-          setzungs-Punkt    167 C.  



  Beispiel 3       4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthranilsäure-          methoxamid     In die Lösung von 15 g     0-Methyl-hydroxyl-          amin    in 0,3 1 80proz. Tetrahydrofuran trägt  man unter Eiskühlung und Rühren 32,2 g     4-Chlor-          N-benzyl-5-sulfamylanthranilsäurechlorid    por  tionsweise unter Rühren innerhalb von 15 Min.  ein. Sofort anschliessend wird die     Mischung     auf ein Drittel eingeengt, mit 0,2 1 Wasser  verdünnt     und    der     pH-Wert    auf 7,5 eingestellt.

    Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt reinigt  man durch Umkristallisieren aus Äthariol-Wasser,  unter Zusatz von Entfärbungskohle. Ausbeute  21,8 g, Schmp. 187 C.  



  Das als Ausgangsmaterial benötigte     4-Chlor-          N-benzyl-5-sulfamylanthranilsäurechlorid    kann  wie folgt dargestellt werden: Zu der Lösung  von 34,1 g     4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamylanthra-          nilsäure    in 100 cm3 Dioxan tropft man bei 800  unter Rühren 20,0 cm3 Thionylchlorid und rührt  noch 15 Minuten bei dieser Temperatur nach.  Aus der auf Raumtemperatur abgekühlten Reak  tionslösung wird das Chlorid durch 0,3 1 Pe  troläther als 01 gefällt, das beim Verreiben  mit frischem Petroläther durchkristallisiert.  



  In gleicher Weise erhält man     4-Chlor-N-          benzyl-5-sulfamylanthranilsäure-isopropoxamid     durch Umsetzung von 25 g     0-Isopropyl-hydroxyl-          amin    mit 32,3 g     4-Chlor-N-benzyl-5-sulfamyl-          anthranilsäurechlorid    und Kristallisierung des    Amids aus Äthanol-Wasser. Farblose Prismen  vom Fp. 162 C. Ausbeute 22,5 g.

Claims (1)

1. P A T E N T A N S P R U C H Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl- anthranilsäureamiden der allgemeinen Formel I, EMI0003.0025 in der R1 die Benzyl-, Furylmethyl- oder The- nylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoff atom oder die Methoxygruppe und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeich net,

   dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfamylanthranilsäure der allgemeinen Formel II EMI0003.0032 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H@N-O-R@ (III) umsetzt. Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning