DE2359537C2 - 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2359537C2
DE2359537C2 DE2359537A DE2359537A DE2359537C2 DE 2359537 C2 DE2359537 C2 DE 2359537C2 DE 2359537 A DE2359537 A DE 2359537A DE 2359537 A DE2359537 A DE 2359537A DE 2359537 C2 DE2359537 C2 DE 2359537C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
chloro
cyclohexylindane
preparation
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2359537A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2359537A1 (de
Inventor
Yoshiaki Minoo Osaka Araki
Masayuki Kawanishi Hyogo Imanishi
Kiyohisa Nagaokakyo Kyoto Kawai
Shunsaku Noguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2359537A1 publication Critical patent/DE2359537A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2359537C2 publication Critical patent/DE2359537C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(ID
CI
COOH
oder ihre an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise mit Hydroxylamin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel II Säurehalogenide oder Ester einsetzt
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägern oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft ö-Chlor-S-cyclohexylindan-1 -carbohydroxamsäure, die als Arzneimittel z. B. als Analgeticum, entzündungshemmendes Mittel, Antipyreticum und Antirheuniaticum wertvoll ist. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.
Die ö-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carbohydroxamsäure gemäß der Erfindung hat die Formel
CON
(D
OH
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel
(ID
COOH
oder ihre an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise mit Hydroxylamin
60 umsetzt.
Die an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel Il können beispielsweise Ester, Säurehalogenide (z. B. Chloride und Bromide), Säureazide, Säureamide, Säureanhydride und Ketonitrile sein. Als Ester kommen beispielsweise Alkylester (z. B. Methyl-, Ethyl- und Propylester), Arylester (ζ. B. Phenylester) und Aralkylester (z. B. Benzylester und Phenylethylester) in Frage. Als Säureanhydride eignen sich beispielsweise Anhydride, die durch Kondensation von 2 Mol einer Verbindung der Formel II unter Dehydratisierung gebildet werden, und gemischte Anhydride, die durch Kondensation einer Verbindung der Formel II und einer organischen Carbonsäure (ζ. B. Ameisensäure und Essigsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Schwefelsäure, Borsäure und Kieselsäure) und Kohlensäuremonoalkylethern (z. B. Monoethylcarbonat) unter
Dehydratisierung gebildet werden.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann Hydroxylamin als solches oder in Form einer Salze mit Säuren, z. B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats, Hydrobromids, Nitrats, p-ToIuolsulfonats oder Acetats, verwendet werden. Im allgemeinen wird es in einer Menge von etwa 1 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11 oder ihres an der Carboxylgruppe rekationsfähigen Derivats eingesetzt
Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole, z. B. Methanol und Ethanol, Ether, z. B. Diethylether, Dipropylether. Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Hexan und Petrolether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid, Nitrile, z. B. Acetonitril, Ketone, z. B. Aceton und Methylethylketon, Amide, z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxyd und Amine, z. B. Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa —10 bis 500C durchgeführt. In gewissen Fällen kann bei ungefähr dem Siedepunkt des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels gearbeitet werden. Es gibt Fälle, in denen die Reaktion gemäß der Erfindung bei Verwendung der Ausgangsverbindungen in Form von freien Carbonsäuren vorteilhaft in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder bei Verwendung in Form der Säurehalogenide vorteilhaft in Gegenwart einer Base verläuft Als Dehydratisierungsmhtel eignen sich beispielsweise Cyclohexylcai bondiimid und Triphenylphosphinbromtrichlornasthan. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, z. B. Calciumhydroxyd und Bariumhydroxyd, Alkoholate z. B. Natriummethoxyd und Natriumethoxyd, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Amine, z. B. Trimethylamin, Triethylamin und Pyridin. Diese Basen werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 25 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II oder ihrer reaktionsfähigen Derivate verwendet.
Die Verbindung der Formel I läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, isoliei en.
Wie bereits erwähnt, hat das Reaktionsprodukt analgetische, entzündungshemmende, antipyretische und antirheumatische Wirkung bei Warmblütern einschließlich des Menschen und ist daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungskrankheiten, Schmerzen, Fieber und rheumatischen Erkrankungen.
Sie kann oral oder parenteral als solche oder in Form üblicher Arzneimittelzubereitungen, wie Tabletten, Pulver, Granulat, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Injektionslösungen mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen, verabreicht werden. Die Dosierung ist verschieden in Abhängigkeit von den Symptomen der zu behandelnden Krankheiten, oder der Art des Empfängers. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Die Herstellung der Verbindung der Formel I wird durch das nachstehende Beispiel erläutert:
Beispiel
2,97 g ö-Chlor-S-cyelohexylindan-l-carbonylchlorid werden in 35 ml Benzol gelöst. Zur Lösung werden 990 mg Hydroxylamin gegeben, während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und die als Rückstand verbleibenden Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert. Hierbei wird 6-Chlor-5-cyclohexylindan-l-carbohydroxamsäure vom Schmelzpunkt 164,0 bis 167,0 erhalten.
Elementaranalyse (%):
Berechnet für C16H20ClNO2
C 65,41 H 6,86 N 4,77
Gefunden C 65,41 H 6,88 N 4,65.
Versuchsbericht
1. Testverbindungen:
Verbindung A:
(A)
\ß cf
CONHOH
ö-Chloro-S-cyclohexylindan-1 -carbohydroxamsäure (gemäß der vorliegenden Patentanmeldung)
Verbindung B: (B)
CONH2
e-Chloro-S-cyclohexylindan-l-carboxamid (gemäß DE-OS 20 23 000)
Testverfahren:
Analgetische Wirkung: Phenylchinon-Krümmungstest Literatur: Siegmund, E., Cadmus, R. and Lu, G.: Proc. Soc. exp. Biol. Med. 95,729 (1957) Gruppen von 10 männlichen JCL-ICR-Mäusen, die vier Wochen alt waren und ein Körpergewicht von 19 ± 2 g hatten, wurden 4%ige Suspensionen der Testverbindungen A und B in Gummi Arabicum oral über eine Magensonde verabreicht, was einer Dosis von 0,2 ml/10 g Körpergewicht entsprach.
30 bzw. 60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindungen wurde den Mäusen intraperitoneal eine wäßrige Lösung von 0,02% Phenylchinon, verdünnt durch Zugabe von 5% Ethanol, in einer Menge von 0,t ml/10 g Körpergewicht injiziert.
Über die Dauer von 20 Minuten nach der Phenylchinon-Injektion wurde die Häufigkeit des Krümmens oder Streckens der Versuchstiere beobachtet und gezählt. Als analgetische Wirkung der Testverbindungen wurde die Verminderung der Häufigkeit dieser Krümmungen oder Streckungen angenommen.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 gezeigt.
Tabelle 1:
Phenylchinoninjektion 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen (je 10 Versuchstiere)
Verbindung Oral verabr. a) b) c)
Dosis (mg/kg)
(Kontr.- _ 9,11,11,17, 11,0±l,4 _
Gruppe) 9,6,9,19,
14,5
A 25 1,2,2,8, 5,1 + 1,7 53,6
0,11,6,4,
0,17
B 25 2,4,2,4, 8,4 ±2,1 23,6
8,24,8,14,
10,8
A 50 2,5,4,1, 3,5 ±1,4 68,2
0,0,1,11,
11,0
B 50 9,10,4,2, 6,8 ±1,6 38,2
13,9,15,0,
2,4
Bemerkungen:
a) Zählung der Krümmungen bzw. Streckungen für jedes Versuchstier
b) mittlere Häufigkeil der Krümmungen bzw. Streckungen für jedes Versuchstier (mit Standardabw.)
c) Verminderung der Häufigkeit (%)
Tabelle 2:
Injektion von Phenylchinon 60 Minuten nach Verabreichung
der Test verbindungen (je 10 Versuchstiere)
Verbindung Oral verabr. a) b) c) .-
Dosis (mg/kg)
(Kontr.- - 10,0,3,8, 5,8 ±1,2 -
Gruppe) 4,9,10,1,
9,4 lo
A 25 0,4,14,1, 3,5 ±1,3 39,7
0,1,3,6,
1,5
B 25 7,10,2,9, 6,2 ± 1.6 -6,9
2,4,15,11, 15
2,0
Bemerkungen: a), b), e): siehe Tabelle 1
Tabelle 3: 20
Injektion von Phenylchinon 60 Minuten nach der Verabreichung
der Test verbindungen (je 10 Versuchstiere)
b) c)
7,6 ±1,5 -
2,5 + 0,6 67,1 30
5,4 ±1,3 29,0
35 Bemerkungen: a). b), c): siehe Tabelle 1
Wie aus den Tabellen 1 bis 3 hervorgeht, ist nach Verabreichung der Verbindung A gemäß der Erfindung eine 40 signifikant bessere analgetische Wirkung zu beobachten als nach Verabreichung der Verbindung B entsprechend der DE-OS 20 23 000.
Verbindung Oral verabr. a)
Dosis (mg/kg)
(Kontr.- 3,4,0,4,
Gruppe) 8,11,8,15,
13,10
A 50 2,1,2,5,
4,3,0,4,
0,4
B 50 3,5,2,0,
6,3,7,15,
7,6

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    l.e-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carbohydroxamsäure der Formel
    Cl
    CON
    (D
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
DE2359537A 1972-12-07 1973-11-29 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2359537C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12287472A JPS5623982B2 (de) 1972-12-07 1972-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2359537A1 DE2359537A1 (de) 1974-06-12
DE2359537C2 true DE2359537C2 (de) 1984-06-14

Family

ID=14846750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2359537A Expired DE2359537C2 (de) 1972-12-07 1973-11-29 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4018817A (de)
JP (1) JPS5623982B2 (de)
BE (1) BE808376A (de)
CA (1) CA1018161A (de)
CH (1) CH591431A5 (de)
DE (1) DE2359537C2 (de)
DK (1) DK133297C (de)
FR (1) FR2209748B1 (de)
GB (1) GB1392270A (de)
HU (1) HU168454B (de)
NL (1) NL7316834A (de)
SE (1) SE407568B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
ES2135065T3 (es) * 1994-05-10 1999-10-16 Wellcome Found Derivados de amida y su uso terapeutico.
AU1106195A (en) * 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798888A (en) * 1952-08-12 1957-07-09 Ciba Pharm Prod Inc Indene and indane compounds and their production
US3325358A (en) * 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
GB1139135A (en) * 1965-10-01 1969-01-08 Kefalas As Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them
US3532752A (en) * 1965-12-30 1970-10-06 Merck & Co Inc 1-alkylidene-3-indenyl aliphatic amines
US3622623A (en) * 1968-08-28 1971-11-23 Merck & Co Inc 1-substituted indenyl-3-aliphatic acids and esters
SE367181B (de) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US3565943A (en) * 1969-09-17 1971-02-23 Bristol Myers Co 1-indancarboxylic acids and derivatives
US3644479A (en) * 1970-02-09 1972-02-22 Bristol Myers Co 1-indancarboxylic acids and derivatives
NO136750C (no) * 1972-06-19 1977-11-02 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsm}te for fremstilling av indanderivater
US3953500A (en) * 1973-08-11 1976-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzalicyclic carboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
SE407568B (sv) 1979-04-02
DE2359537A1 (de) 1974-06-12
DK133297C (da) 1976-09-20
CA1018161A (en) 1977-09-27
FR2209748A1 (de) 1974-07-05
NL7316834A (de) 1974-06-11
AU6333473A (en) 1975-06-12
JPS4980054A (de) 1974-08-02
JPS5623982B2 (de) 1981-06-03
HU168454B (de) 1976-04-28
US4018817A (en) 1977-04-19
BE808376A (fr) 1974-06-07
CH591431A5 (de) 1977-09-15
FR2209748B1 (de) 1976-05-07
GB1392270A (en) 1975-04-30
DK133297B (da) 1976-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2100242C2 (de) 1-Methyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazol, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Veterinärarzneimittel
DE2460891A1 (de) Cyclische aminosaeuren
EP0039844A2 (de) Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Derivaten des (+)-Cyanidan-3-ols
DE2023000C2 (de) Neue 5-Cycloalkyl-1-indancarbonsäuren, 6-Cycloalkyltetralin-1-carbonsäuren, Derivate davon und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0110869B1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2359537C2 (de) 6-Chlor-5-cyclohexylindan-1-carbohydroxamsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0094633B1 (de) Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1618465B2 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH610330A5 (en) Process for the preparation of novel ergopeptins
DE3247454A1 (de) Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1695136B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol
DE1670143C3 (de)
DE1289050B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen
DE2542791A1 (de) N,n'-disubstituierte naphthylacetamidine
DE2747122A1 (de) Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT339482B (de) Verfahren zur herstellung neuer organischer amid-verbindungen
CH470356A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamylanthranilsäureamiden
DE1695580C (de) Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1795110C (de) N Substituierte 2 Methoxy 4,5 azimidobenzamide
AT269864B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrylaminoketonderivaten und ihren Salzen
DE1620490C (de) Pyrazolon-(5)-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2404924A1 (de) Ergolinderivate
DE1620190C (de) 4-(2-Carbo-alpha-glyceryloxyphenylamino)-8-chlorchinolin, seine Salze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2747121A1 (de) 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE1493828C (de) Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: SCHOENWALD, K., DR.-ING. FUES, J., DIPL.-CHEM. DR.

8125 Change of the main classification

Ipc: C07C 83/10

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee