DE2100242C2 - 1-Methyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazol, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Veterinärarzneimittel - Google Patents

1-Methyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazol, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Veterinärarzneimittel

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Description

in an sich bekannter Weise mit Cyclohexen umgesetzt wird.
3. Veterinärarzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft i-Meihyl-2-(3a,4p,S,7,7a-hexahydro-i^-benzisoxazoi-3-yi)-5-nitroimidazoi mit der Strukturformel
O2N
Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen eines Hydroxyamoylchlorids der folgenden Struktur:
OH
mit Cyclohexen in an sich bekannter Weise. Die Umsetzung kann beispielsweise in Gegenwart eines tertiären Amins bei 00C bis Raumtemperatur durchgeführt werden und erfolgt bevorzugt unter Rückfluß in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 80 bis 1500C. Das Hydroxamoylchlorid wird aus dem 2-Formyl-l-methyl-5-nitroimidazoI nach bekannten Verfahren hergestellt. Zum Beispiel schließt sich an die Umsetzung mit Hydroxylamin die Chlorierung mit Nitrosylchlorid an. Die Herstellung des 2-Formyl-Ausgangsmaterials ist in der belgischen Patentschrift 6 61 262 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt antibakterielle und antiprotozoale Wirksamkeit, insbesondere gegenüber tierischer Trypanosomiasis, einschließlich Chagas Krankheit und Trichomoniasis, und läßt sich besonders günstig bei Haustieren, insbesondere bei Rindern, anwenden.
Die wichtigen, gegenüber Haustieren pathogenen Trypanosome sind T. congolense, T. simiae, T. vivax und T. brucei. Das letztere Trypanosom ist morphologisch identisch mit T. gambiense, das für die afrikanische Schlafkrankheit des Menschen verantwortlich ist. Ein in der westlichen Hemisphäre gefundenes Trypanosom ist T. cruzi, das sowohl Haustiere als auch Menschen beeinträchtigt.
Die Verbindung kann oral, z. B. in täglichen Dosen von etwa 5 mg bis etwa 500 mg und vorzugsweise 15 mg bis 250 mg je kg Körpergewicht verfüttert werden, ohne einen untolerierbaren, toxischen Effekt zu ergeben. Auch die topische Anwendung oder die Anwendung als Suppositorien ist möglich.
Wenn die erfindur.gsgemäße Verbindung als Bestandteil des Futters verabreicht wird, kann die erforderliche Dosierung mit Futterzusammensetzungen zugeführt werden, die etwa 0,001 bis 3 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten.
21 OO 242
Beispiel A) Herstellung des Ausgangsmaterials
1. l-Methyl-5-nitroimidazol
24,2 g (0,214 Mol) 4(5)-Nitroimidazol werden mit 24,0 g (0,11 Mol) Methyltosylat während 1 Stunde bei 180 bis 1900C erhitzt und gekühlt, wobei ein harter Feststoff erhalten wird. Das Gemisch wird mit 175 ml 2,5 n-wäßrigem Natriumhydroxid geschüttelt, bis es gelöst ist und mit 175 ml Wasser verdünnt, wobei ein öliger Niederschlag erhalten wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert; der Ätherextrakt wird mit 23 η-wäßriger Chlor- wasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die wäßrige Säurewaschlösung wird mit überschüssigem, wäßrigen Natriumhydroxid behandelt und mit Äther extrahiert. Dieser letztere Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft und aus Petroläther umkristallisiert, wobei i-Methyl-5-nitroimidazoI, Fp. 154 bis 155°C, erhalten wird.
2. l-Methyl-2-hydroxymethyi-5-nitroimidazol
273 g l-Methyl-5-nitroimidazol und 30,1 g Paraformaldehyd werden zu 154 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die erhaltene Lösung wird in ein Glasausgekieidetes Rohr eingeschlossen. Die Lösung wird 24 Stunden unter Schütteln auf 1100C erhitzt Das Dimethylsulfoxid wird durch Destillation bei 53 bis 56°C/2 mm entfernt. Der Rückstand nird mit 3 · 150 ml heißem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und auf Raumtemperatur gekühlt i-Methyi-2-hydroxymethyi-5-nitroimidazoi kristallisiert und wird abfiitriert. Die Ausbeute an Produkt beträgt 23 g, Fp. 112 bis 114,50C.
3. l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol
100 g (0,64 Mol) l-Methyl^-hydrexymethyl-S-nitroirnidazol werden in 3500 ml Benzol bei 70° C gelöst Während eines Zeitraums von 20 Minuten werden 460 g Bleitetraacetat (vorher mit Eisessig gewaschen und im Dunkeln an der Luft getrocknet) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 78° C gerührt, und während dieser Zeit scheidet sich weißes, kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ab. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, und das Bleidiacetat wird dann abfiltriert und mit 2 · 100 ml Benzol gewäsehen. Das vereinigte Benzolfiltrat und die Waschlösungen werden mit 1500 ml Wasser und dann mit zwei 1 Liter-Anteilen an gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat extrahiert
Die getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingeengt wobei ein Rückstand aus im wesentlichen reinem l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol e^Jjalten wird. Umkristallisation des Produktes aus 500 ml siedendem Hexan ergibt 79 g 1 -Methyl^-formyl-S-nitroimidazol, Fp. 90 bis 94° C.
4.1 -Methyl-S-nitroimidazol^-hydroxamoylchlorid
15^ g l-Methyl^-formyl-S-nitroimidazol werden in 300 ml Äthanol gelöst und auf 8O0C erhitzt. Das Gemisch wird zu einer heißen Lösung aus 7,65 g NH2OH · HCl in 30 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt.Nach Filtration und Kristallisation wird ein gelbes, kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von -251 bis 252° C (Zersetzung) erhalten. Dieses Oxim Zwischenprodukt wird in 50 ml Dimethylformamid bei 00C gelöst Eine Lösung aus 13,1 g NOCl in 200 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 00C und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Es wird abgeschreckt, indem es in 2500 ml kaltes Wasser gegossen wird, und der Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet. Eine Probe wird aus Äthylacetat umkristallisieit und unter Vakuum getrocknet Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 185 bis 186°C und wird als l-Methyl-5-nitroimidazoI-2-hydroxamoylchlorid identifiziert
B) l-Methyl-2-(3a,4A6,7,7a-hexahydro-U-benz-
isoxazol-3-yl)-5-nitroimidazol
Das vorstehend hergestellte Hydroxamoylchlorid und Cyclohexen werden in Toluol 14 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird gekühlt und mittels einer Silicagel-Dünnschicht-Chromatographiekolonne unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel gereinigt Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingeengt und ergeben ein kristallines Material, das aus Hexan umkristallisiert wird. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 119bis 121°C

Claims (2)

21 OO 242 Patentansprüche:
1. l-Methyl-2-(3a,4,5.6,7,7a-hexahydro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazoL
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxamoylchlorid der Formel:
O,N
DE2100242A 1970-01-07 1971-01-05 1-Methyl-2-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-nitroimidazol, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Veterinärarzneimittel Expired DE2100242C2 (de)

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