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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8- (Tetrazol-5-ylcarbamoyl} - chinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R' Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro oder Halogen, N'Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Ri in 1- oder 2-Stellung des Tetrazolringes steht, und n 0, 1 oder 2 be-
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ein Kohlenstoffatom des Ringes gebunden.
In der obigen Formel bedeutet der Kreis im Tetrazolring ein Paar Doppelbindungen, die gemeinsam mit den angegebenen Bindungen alle Valenzen der vier Ring-Stickstoffatome bis auf eine absättigen. Diese verbleibende Stickstoff-Valenz wird durch R abgesättigt.
Diese Darstellung trägt auch dem Umstand Rechnung, dass in Verbindungen, in denen der Tetrazolring unsubstituiert ist, das Wasserstoffatom R, in tautomerer Form entweder am N'-oder am Na-Atom vorliegt, d. h. :
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Demgemäss liegt die Herstellung beider tautomerer Formen im Rahmen der Erfindung. Der Einfachheit halber wird dieses H-Atom im folgenden bloss als am N'-Atom befindlich dargestellt.
Eine solche Tautomerie tritt bei den Verbindungen, in denen der Tetrazolring durch eine Alkylgruppe substituiert ist, nicht auf (der Substituent bleibt in einer einzigen Stellung).
Derzeit bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind jene, in denen n = 0 ist (d. h. die 2-, 3-und 4-Stellung der Chinolineinheit ist unsubstituiert) und R2 für Wasserstoff steht. Eine andere bevorzugte Unterklasse besteht aus Verbindungen, in denen eines der TetrazolStickstoffatome durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, substituiert ist. Wenn ein Alkyl- oder Alkoxysubstituent an irgend einer Stelle des Moleküls vorhanden ist, enthält er vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Die Verbindungen der Formel (I), worin R2 Chlor, Jod, Methyl oder Nitro ist, bilden eine bevorzugte Unterklasse, ebenso wie jene Verbindungen, worin RI Methyl ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8-Carboxychinolin der allgemeinen Formel
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worin R', Rund n wie oben definiert sind, aktiviert und mit einem Aminotetrazol der allgemeinen Formel
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worin R3 wie oben definiert ist, umsetzt, wobei die Aktivierung von (II) zur Zusatz von (III) oder im Gemisch von (II) und (III) erfolgen kann, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
Die Aktivierung der 8-Carboxygruppe erfolgt bevorzugt nach Methoden, wie sie in der Peptidchemie zur Überführung einer Carbonsäuregruppe in eine N-substituierte Carboxamidgruppe angewendet werden. Eine bevorzugte Methode zur Carboxyl-Aktivierung ist die Umsetzung der Carbonsäure-
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N'-Carbonyldiimidazol.aktivierten Addukts, Reaktion mit Äthylchlorformiat, n-Butylchlorformiat u. dgl. zur Bildung eines gemischten Anhydrids, Reaktion mit p-Nitrophenoxybenzylchlorid zur Bildung eines p-Nitrophenoxybenzylesters.
Das Aktivierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, kann einem Gemisch der beiden Reaktanten zugesetzt werden, oder das 8-Carboxychinolin kann vor dem Zusatz des Aminotetrazols mit dem Aktivierungsmittel umgesetzt werden. Das aktivierte 8-Carboxychinolin-Zwischenprodukt wird dann mit
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Basen wie Pyridin oder Triäthylamin oder einem Alkalimetallcarbonat oder-bicarbonat umgesetzt. Reaktionen in wässerigen Medien können ein Colösungsmittel erfordern, damit die Reaktion stattfindet. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 25 bis 200oC. Die bei einer speziellen Reaktion angewendete Temperatur hängt gewöhnlich von dem verwendeten Lösungsmittel ab und ist häufig die Rückflusstemperatur des Gemisches.
8- (N-Alkyl-tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinoline der Formel (I) werden aus bekannten in 1- oder 2-Stellung durch Alkyl substituierten 5-Amino-tetrazolen erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die Salze werden durch Umsetzung mit der organischen oder anorganischen Base in einem nichtreaktiven Lösungsmittel hergestellt, z. B. mit Natriumhydroxyd oder Dimethylaminoäthanol.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen gewöhnlich aus einer erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung und einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Natur der Zusammensetzung und des Trägers oder Verdünnungsmittels hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab, die z. B. oral oder durch Inhalation (oral oder nasal), parenteral (z. B. durch intradermale oder intravenöse Injektion) oder durch topische Anwendung erfolgen kann. Die Mittel können in gebräuchlicher Weise mit herkömmlichen Ingredienzien formuliert werden, z. B. kann man sie in Form von Lösungen, Suspensionen, Sirups, trockenen Pulvern, Tabletten oder, für topische Anwendung, als Cremes, Lotionen oder Pasten zubereiten.
Die Zusammensetzungen bestehen im allgemeinen aus einem kleineren Anteil des Wirkstoffs und einem Hauptanteil des Trägers oder Verdünnungsmittels.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von sogenannten"intrinsischem"Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit gegen ein extrinsisches Antigen nachweisbar ist) oder von irgend einem Zustand, bei dem unspezifische Faktoren die Freisetzung von allergischen Mediatoren auslösen, und von andern Zuständen, bei denen Antigen-Antikörper-
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und antiimmune Erkrankungen. Die Behandlung kann wiederholte Gaben des Medikaments in regelmässigen Abständen erfordern. Die Menge des Medikaments und die Häufigkeit der Verabreichung hängt von vielen Faktoren ab, und es kann kein allgemein gültiger Dosierungsbereich oder ein Behandlungsschema angegeben werden.
Als allgemeine Richtlinie kann jedoch gelten, dass im Falle die Verbindungen durch Inhalation einem an akutem allergischem Asthma Leidenden verabreicht werden, gute Ergebnisse erzielt werden können, wenn Dosierungen von 0, 1 bis 20 mg/kg angewen-
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8-chinolincarbonsäure in 20 ml N. N-Dimethylformamid wird mit 2, 8 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung werden 2 ml Äthylchlorformiat zugetropft. Die Mischung wird 1 h gerührt und dann mit 2 g (0, 020 Mol) 5-Aminotetrazol-monohydrat in 10 ml N, N-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung wird ungefähr 16 h bei 20 C gerührt und dann eingedampft, wonach der Rückstand mit Wasser gewaschen wird.
Der Rückstand wird zweimal aus Essigsäure rekristallisiert und ergibt 2, 4-Dimethyl-8- (IH-tetrazol-5-ylcarbamoyl) -chinolin, Fp. 300 bis 305 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 8-(Tetrazol-5-ylcarbamoyl)-chinolinderivaten der allgemeinen Formel
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worin R'Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro oder Halogen, R'Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R in l-oder 2-Stellung des Tetrazolringes steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8-Carboxychinolin der allgemeinen Formel
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worin R, R und n wie oben definiert sind, aktiviert und mit einem Aminotetrazol der allgemeinen Formel
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worin R'wie oben definiert ist, umsetzt, wobei die Aktivierung von (II) vor Zusatz von (III) oder im Gemisch von (II) und (III)
erfolgen kann, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.