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Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen Triazolidinen der Formel I :
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worin R einen oc-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest
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bedeutet, worin Ri, R2 und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedrigmolekulare Alkoxy-aryloxygruppe oder Acylgruppe, R4 und Rs Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle,
dass R-Rg Alkyl- oder Alkoxygruppen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, R4 und Rs für Wasserstoff steht, und ihren Salzen durch Ringschlussreaktion aus Hydrazinopyridinen oder entsprechenden Derivaten, indem man Hydrazinopyridine der Formel Il :
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und 4-HydrazAnilin-N, N-dicarbonsäure, 2, 3- oder 4-Chlor-anilin-N, N-diearbonsäure, 2, 3- oder 4-Methyl-anilin-N, N-dicarbonsäure, 2-Äthyl-anilin-N, N-dicarbonsäure,
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N-dicarbonsäure,4-n- Butyl-anilin-N, N-dicarbonsäure.
4-Isopropyl-anilin-N, N-dicarbonsäure, 2, 4-Dimethyl-anilin-N, N-dicarbonsäure,
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4, 6-Trimethyl-aniIin-N,2, 3- oder 4-Methoxy-anilin-N, N-dicarbonsäure, 2, 3- oder 4-Äthoxy-anilin-N, N-dicarbonsäure,
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Anwesenheit eines alkalischen Mittels vorteilhaft ist. Im allgemeinen sind erhöhte Temperaturen erforderlich, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Als alkalische Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalialkoholate, -amide, -hydride, -hydroxyde oder -carbonate, die in katalytischen, stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewendet werden können. Geeignete Lösungsbzw. Verdünnungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Äthanol.
Die Reaktionsprodukte fallen in Form von Salzen an oder können durch Lösen in wässerigem Alkali in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Durch Neutralisieren erhält man die gewünschten Triazolidine, die erforderlichenfalls nach den üblichen Methoden, z. B. durch Umkristallisieren, gereinigt werden können.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 1-Pyridyl-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidine besitzen saure und basische Eigenschaften. Sie lassen sich deshalb mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren in Salze überführen. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben vor allem die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, da sie in den meisten Fällen wasserlöslich sind, in Lösung einen physiologischen pH-Wert aufweisen und als solche kristalline, gut zu handhabende Verbindungen darstellen.
Die Alkalisalze erhält man z. B. beim Eindampfen wässeriger oder alkoholischer Lösungen von äquimolaren Mengen des Triazolidins und Alkalien oder durch Ausfällen der Salze aus alkoholischer Lösung mit Äther oder ändern Stoffen. Als Alkalien kommen z. B. in Betracht : Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, Ammoniak sowie organische Basen, wie Äthanolamin, Dioder Triäthanolamin. Die Säureadditionssalze erhält man nach grundsätzlich gleichen Methoden. Als Säuren sind z. B. starke, physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren geeignet,
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie zeigen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, sind jedoch auch analgetisch und blutdrucksenkend wirksam.
In der folgenden Tabelle werden die im Aerosiltest an der Rattenpfote erhaltenen Prüfungsergebnisse
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(2-Pyridyl)-4- (4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-salicylat (I), Dimethylaminophenyl-dimethyl-pyrazolon (II) und 1, 2-Diphenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo- -pyrazolidin-Na (III) gegenübergestellt,
Da die antiphlogistische Wirksamkeit bekanntlich in einer geringeren Schwellungszunahme der mit
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Aerosil @ behandelten Rattenpfote zum Ausdruck kommt, geht aus den Prüfwerten eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen IV und V Über die bekannten Antiphlogistica I und II hervor.
Die Tabelle zeigt weiterhin, dass die bekannte Verbindung III, die das bisher wirksamste Antiphlogisticum darstellt, und die neuen Verbindungen IV und V hinsichtlich ihrer Wirkungsstärke etwa vergleichbar sind, obwohl auch hier aus den nach 3 bzw. 6 h gemessenen Schwellungswerten noch eine etwas bessere Wirksamkeit der Verbindungen IV und V gegenüber der bekannten Verbindung III abzulesen ist. Entscheidend für die Überlegenheit der erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen IV und V über die bekannte Verbindung III ist jedoch ihre wesentlich bessere Verträglichkeit. Du. an der Maus ermittelte LDso der bekannten Verbindung liegt bei 130 mg/kg, im Vergleich zu 400 mg/kg bzw. 290 mg/kg für die neuen Verbindungen IV bzw. V.
Aus der Tabelle geht hervor, dass zur Erzielung eines etwa gleich starken antiphlogistischen Effektes bei Verwendung der Verbindungen III, IV und V von den Verfahrenserzeugnissen IV bzw. V nur etwa 1/2 bzw. 2/3 der LDgangewendet werden muss, während die erforder - liche Dosis bei dem bekannten 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Na (III) über der LDso liegt. Der sich hieraus ergebende grössere therapeutische Index der Verfahrensprodukte stellt einen wesentlichen Fortschritt in der Therapie mit Antiphlogistica dar.
Tabelle
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<tb>
<tb> Präparat <SEP> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote <SEP> in <SEP> % <SEP> ! <SEP>
<tb> (LD <SEP> ; <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mg/kg) <SEP> sc <SEP> ; <SEP> mg/kg <SEP> nach
<tb> 3 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylamino-phenyldimethylpyrazolon <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> III <SEP> 1, <SEP> 2-Diphenyl-4-n-
<tb> -butyl-3, <SEP> 5-dioxo-pyrazolidin-Na <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> IV <SEP> l- <SEP> (2-Pyridyl)-4- <SEP> (4-chlor- <SEP>
<tb> -2, <SEP> 5-dimethoxyphenyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-1, <SEP> 2,4-triazolidin-Na <SEP> 400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)
-4- <SEP> (2-meth- <SEP>
<tb> oxy-4-phenylmercapto-
<tb> -phenyl)-3, <SEP> 5-dioxo-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolidin-Na <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch ! 1blicher HUfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro, Verabreichungsein- heit beträgt 20-500 mg. beträgt 20-500 mg.
Beispiel :1-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin.
11 g 2-Hydrazino-pyridin, 28 g 4-Äthoxy-anilin-N, N-dicarbonsäure-diäthylester, llg Natriummethylat und 300 ml Xylol werden in einer Apparatur mit absteigendem Kühler unter Rühren langsam auf 1300C erhitzt. Bei zirka 1000C beginnt Alkohol überzudestillieren und die Reaktionsmischung verwandelt sich in einen dicken Brei. Nach etwa 30 min ist die Alkoholabspaltung beendet. Man rührt dann noch 30 min bei 1300C nach, kühlt ab, saugt das feste Reaktionsprodukt ab, löst es in Wasser, reinigt die Lösung durch Ausschütteln mit Äther, Filtrieren mit Kohle und stellt mit 2n-Salzsäure auf PH 6 ein, wobei das gewünschte Triazolidin ausfällt. Es wird aus siedendem Alkohol/Wasser umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 16 g. Der Schmelzpunkt des 1-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidins liegt bei 1940C.