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"Neue Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidinone, deren Salze
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und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft
Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidinone und deren Derivate der allgemeinen
Formel I
sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen und anorganischen Basen
mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
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In der Formel I bedeuten R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest oder R1 und R2 zusammen einen
ankondensierten Benzolring.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomeren Formen
existieren. Das Wasserstoffatom kann dem Stickstoff in l-Stellung oder dem Stickstoffatom
in 3-Stellung zugeordnet werden.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach folgenden
Verfahren hergestellt: 1. Umsetzung eines Diamino-pyrido-[1,2-a]-pyrimidinons der
allgemeinen Formel II
mit salpetriger Säure.
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R1 und R2 besitzen obige Bedeutung.
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anstelle von salpetriger Säure kann selbstverständlich auch ein Derivat
davon verwendet werden, zum 3eispiel Natriumnitrit, Methylnitrit, Isoamylnitrit
oder Stickoxid.
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Die Reaktion wird bevorzugt in wässrigen Säuren durchgeführt.
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Art und Konzentration der Säure sowie eventuelle Zusätze von Lösungsvermittlern
und die Reaktionstemperatur sind weitgehend variabel. Es ist deshalb auch möglich,
die Verbindung der Formel II als Diamin oder als Salz einzusetzen.
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Die Verbindung der Formel II wird im allgemeinen durch Reduktion
des entsprechenden Nitroso-amino-pyrido-[1,2-a]-pyrimidinons hergestellt.
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2. Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel III
wobei R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest
darstellt.
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Die Reaktion kann unter üblichen Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel
mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden.
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Am günstigsten erwies sich die Verwendung von Polyphosphorsäure unter
Zusatz von Phosphoroxychlorid.
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Die Ausgangsstoffe der Formel Ins können nach üblichen Verfahren gewonnen
werden oder bilden sich intermediär bei der Umsetzung von a-Halogenpyridinen mit
Amino-triazol-derivaten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein acides Wasserstoffatom.
Die nach den Verfahren 1 und 2 erhaltenen Produkte können anschließend gewünschtenfalls
in Salze mit organischen oder anorganischen Basen umgewandelt werden. Aus primär
anfallenden Salzen können gewünschtenfalls die aciden Verbindungen der Formel I
freigesetzt werden.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar
oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Herzorzuheben
ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung allergischer
Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen,
atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthmaprophylaxe,
sind die Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer
und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.
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Für die Anwendung werden erfindungsgemäße Verbindungen in üblicher
Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet,
z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung;
zu Aerosolen für die pulmonale Gabe, zu sterilen isotonischen wäßrigen Lösungen
für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays
für die lokale Applikation.
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Die Enzeldosis hängt von der Indikation, z.B. von der Beschaffen heit
des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro Körpergewicht
bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 - 500 Mg, bei der intravenösen Anwendung etwa
0,2 - 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 - 50 mg.
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Nachstehend sind Beispiele für pharmazeitische Präparate mit erfindungsgemäßen
WirkstY£en angegeben:
Tabletten Zusammensetzung: a) lH-Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-l0-on-Triäthanolaminsalz
0,100 g Stearinsäure 0,010 g Traubenzucker 1,890 g 2,000 g b) Wirkstoff gemäß der
Erfindung 0,200 g Stearinsäure 0,020 g Traubenzucker 1,780 g 2,000 g Die Bestandteile
werden in üblicher weise zu Tabletten der vorstehenden angegebenen Zusammensetzung
verarbeitet.
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Salben Zusammensetzung: g/l00 g Salbe Wirkstoff gemäß der Erfindung
2,000 Rauchende Salzsäure 0,011 Natriumpyrosulfat 0,050 Gemisch aus gleichen Teilen
Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000 weiße Vaseline 5,000 künstliches Bergamotteöl
0,075 destilliertes Wasser ad 100,000 Die Bestandteile werden in üblicher Weise
zu einer Salbe verarbeitet.
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Inhalationsaerosol Zusammensetzung: Triäthanolaminsalz von lH-Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d-pyrimidin-l0-on
1,00 Teile
SoJalecithin 0,20 Teile Treibgasmischung (Frigen 11,12
u. 114) ad 100,00 Teile Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit
Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5
ng Wirkstoff abgegeben wird.
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Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen
mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
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Ampullen (Iniektionslösungen) Triäthanolaminsalz von lH-6-Methyl-pyrido
[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on 10,00 Gew.-Teile Natriumpyrosulfit 1,00
Gew.-Teile Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,50 Gew.-Teile Natriumchlorid
8,50 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,00 Gew.-Teile Der Wirkstoff
und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der
notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird
filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt
werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
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Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
auch in mikronisierter Form (Teilchengröße im wesentlichen etwa 2 - 6 pm), gegebenenfalls
unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln
gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation.
In jede Kapsel werden z.B. etwa 2 - 40 mg Wirkstoff und 0 - 40 mg Lactose eingefüllt.
Beispiel
1 Herstellunz von lH-Prrido- r [1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d ]pyrimidin-10-on
73 g (= 0,415 Mol) 2,3-Diamin-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on werden mit 0,5 1 wasser
und 75 g (= 1,245 Mol) Eisessig auf 400C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 28,6
g (= 0,415 Mol) Natriumnitrit in 10 bis 15 Minuten in Portionen zugegeben. Die entstehende
Suspension wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit wasser nachgewaschen.
Zur Reinigung wird der Niederschlag in 1,5 1 0,7 normaler Natronlauge gelöst, mit
Aktivkohle gerührt, diese abgesaugt und das Filtrat mit Salzsäure konz. auf pH 1
eingestellt. Den dabei auskristallisierten Niederschlag saugt man ab, wäscht mit
Wasser nach und trocknet bei 1200C.
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Die Ausbeute ist 61,4 g mikrokristallines lH-Pyrido-[1,2-a]-v-trjazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on,
das sind 72,9 % der Theorie.
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Die Substanz schmiltz unter Zersetzung ab 3090C.
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Herstellung des Triathanolaminsalzes 61,4 g (= 0,328 Mol) 1H-Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on
und 105 g (= 0,7 Mol) Triäthanolamin werden in 1 1 Alkohol unter Wasserzusatz klar
gelöst. Die Lösung wird über Nacht unter Aktivkohlezusatz bei Raumtemperatur geruhrt,
dann die Kohle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird mit 0,15 1 Wasser und 0,25 1 Alkohol aufgenommen.
Bei Zusatz von 4 1 Äther fällt ein Öl aus. Der Uberstand wird abdekantiert und verworfen,
das Öl mehrmals mit frischem Äther digeriert.
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Dabei kristallisiert das Öl in 1 bis 2 Tagen vollstandig durch.
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Man saugt ab und wäscht mit Äther nach.
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Die Ausbeute beträgt 80,6 g Kristalle, das sind 73,7 % der
Theorie.
Fp: 111 - 1l70C, ab 1600 Zersetzung.
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Beispiel 2 Herstelllwna von 1H --5-Methyl-pyridol-[1,2-a]-v-triazolo-
[4,5-d]- zu. 5-dlpxrimidin-10-on Triäthanolaminsalz
3,1 g (= 16,3mMol) 2,3-Diamino-9-methyl-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on werden in
50 ml Wasser und 10 ml Eisessig auf 50 -600C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird
in 10 Minuten eine Lösung von 1,35 g (= 20 mMol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft.
Der auskristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, (Fp: ab
2830C Zersetzung), und mit 0,2 1 Äthanol urd etwas Wasser unter Zusatz von 3 g (=
20 mMol) Triäthanolamin heiß gelöst. Man setzt Aktivkohle zu, saugt heiß davon ab
und versetzt das Filtrat in der Kälte mit Äther. Dabei kristallisiert nach kurzer
Zeit das Triäthanolaminsalz von 1H-5-Methyl-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-l0-on
aus. Man saugt ab und wäscht mit Äther nach.
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Die Ausbeute beträgt 1,5 g weiße Kristalle, das sind 26,3 % der Theorie.
Fp: 118 - 1200C.
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Beispiel 3 Herstellung von 1H-6-Methyl-pyrido-[1.2-a]-v-triazolo-C
4, 5-d l-p'rrimidin-l0-on Triäthanolaminsalz
180 g (= 0,947 Mol) 2,3-Diamin-8-methyl-pyrido-tl,2-a]-pyrimidin-4son werden in
3 1 Wasser und 0,78 1 Eisessig auf 500C erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft man
in 1 Stunde eine Lösung von 82,9 g (= 1,2 Mol) Natriumnitrit zu, saugt die ausgefallenen
Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Wasser nach.
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Den Niederschlag löst man mit 4 1 Wasser und 575 ml Natronlauge 2n,
versetzt mit Aktivkohle, rUhrt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht
mit Wasser nach. Zum Filtrat tropft man Salzsäure konz.,bis sich pH 1 eingestellt
hat.
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Dabei fällt mikrokristallines 1H-6-Methyl-Pyrido-(1,2-a]-vtriazolo-[4,5-d)-pyrimidin-10-on
aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und erhält 134,4 g.Fp = 2680C Zersetzung.
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Diese 134,4 g (= 0,736 Mol) werden zusammen mit 209 g (= 1,4 Mol)
Triäthanolamin in 5 1 Alkohol und 0,5 1 Wasser in der Siedehitze gelöst, mit 100
g Aktivkohle gerührt, heiß abgesaugt und mit 1 1 Alkohol gewaschen. Aus dem Filtrat
kristallisiert in der Kälte rasch das Hydrat des Triäthanolaminsalzea von 1H-6-Methyl-pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on
aus. Man setzt 4 1 Äther zu, saugt ab und wäscht mft 3 1 Alkohol-Äther 1:4 nach.
Die Ausbeute beträgt 207 g voran Fp 103 - 109°C. Das wasserfreie Triäthanolaminsalz
erhä1t, wenn man die 207 g im Vakuumtrockenschrank bei BOOC über Phns~ phor-Dxyd
bis zur Gewichtskonstanz trocknet.
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Die Ausbeute an 1H-6-Methyl-pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d)-pyrimidin-10-on
Triäthanolaminsalz beträgt 195,9 g, das sind 59 , der Theorie. Fp = 127 - 133°C,
ab 1670 Zersetzung.
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Beispiel 4 Herstellung von 1H-7-Methyl-pyrido-[1,2-a]-v-triazolor4,5-dl-pyrimidin-l0-o
Triäthanolaminsalz
In 0,3 1 Wasser und 70 ml Eisessig werden bei 400C 19 g (= 0,1 Mol) 2,3-Diamino-7-methyl-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-4-on
gelöst. In 15 Minuten tropft man eine Lösung von 9,2 g (= 0,140 Mol) Natriumnitrit
in 160 ml Wasser zu. Den dabei gebildeten Niederschlag saugt man ab, nimmt ihn -
zusammen mit 29,8 g (= 0,2 Mol) Triäthanolamin - mit 0,8 1 Alkohol und 50 ml Wasser
auf, setzt Aktivkohle zu, saugt heiß ab und wäscht mit Alkohol. In der Kälte wird
das Filtrat mit Äther versetzt. Man läßt mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen,
saugt die gebildeten Kristalle ab und wäscht mit Alkohol-Äther 1 : 3 nach.
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Die Ausbeute beträgt 25,9 g an 1H-7-Methyl-pyrido-(1,2-a]-vtriazolo-
[4,5-d)-pyrimidin-10-on Triäthanolaminsalz, das sind 74 % der Theorie. Fp = 152
- 156°C, ab 1740 Zersetzung.
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Beispiel 5 Herstellung von lH-Isochinolino-[2,1-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-12-on-Triathanolnminsalz
Man löst 13 g (= 0,0575 Mol) 2,3-Diamino-isochinolino-[2,1-a]-pyrimidin-4-on bei
800C in 0,3 1 Wasser und 0,15 1 Eisessig.
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In 10 Minuten wird bei 70 - 800C eine Lösung von 6,2 g (= 0,09 Mol)
Natriumnitrit in 100 ml Wasser zugetropft. Den heiß (60 - 700C) abgesaugten Niederschlag
nimmt man mit 120 ml Wasser, 50 ml 2n Natronlauge und reichlich Aktivkohle auf,
rührt bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht mit Wasser nach.
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Das Filtrat wird mit Salzsäure konz. auf pH 1 eingestellt. Man saugt
heiß ab und wäscht den Niederschlag von 10,6 g, Isochinolino-[2,1-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-12-on
(ab 3080 Zersetzung) mit Wasser nach. Diese 10,6 g (= 0,045 Mol) löst man zusammen
mit 13,4 g (= 0,09 Mol) Triäthanolamin in der Siedehitze mit 0,2 1 Alkohol und 50
ml Wasser, setzt Aktivkohle zu und saugt heiß ab. In der Kälte wird das Filtrat
mit 0,2 1 Äther verdünnt. Nach 6-stündigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man ab
und wäscht mit Alkohol-Äther 1 : 4 nach.
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Die Ausbeute beträgt 11,05 g an Isochinolino-[2,1-a]-v-triazolo-[4,
5-d]-pyrimidin-12-on-Triäthanolaminsalz; das sind 49,7 % der Theorie. Fp = 171 -
1750C.
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Beispiel 6 Herstellung von 1 H-Pyrido-[1.2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on
Zu 255 mg (1 mMol) 4-(Pyridyl-2-amino) -lH-v-triazolo-5-carbonsäuremethylester-Chlorhydrat
gibt man 1 g Polyphosphorsäure und 5 ml Phosphoroxychlorid, erhitzt 2 Stunden zum
Rückfluß und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand gießt man auf
Eiswasser und saugt den dabei anfallenden Niederschlag nach 3 Stunden ab. Der Niederschlag
wird zur Reinigung in 10 ml in Natronlauge gelöst, mit Aktivkohle verrührt, und
das Filtrat mit Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Nach 2 Stunden Stehen wird der auskristallisierte
Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
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Die Ausbeute beträgt 70 mg 1H-Pyrido-[1,2-a]-v-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-10-on,
das sind 37,4 96 der Theorie.
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Fp = 3080C Zersetzung.