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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Pyridyl- und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren der allgemeinen Formel
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in der
A für =CH-oder =N-,
R, a) für Wasserstoff, niederes Alkoxy, einen ankondensierten Benzolring oder b) für-CO-Rg, Tetrazol-5-yl, Cyan in 4-oder 5-Stellung,
R2 a) für-CO-R3, Tetrazol-5-yl oder Cyan in 4-oder 5-Stellung oder, falls R, eine der unter b) angegebenen Bedeutungen hat, auch b) für Wasserstoff, niederes Alkoxy oder einen ankondensierten Benzolring, R3 für die Hydroxy-, Amino-, Tetrazol-5-yl-aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der A, R, und R2 die obige Bedeutung haben, mit basischen Stoffen behandelt und gegebenenfalls anschliessend in innere Salze überführt.
Zur Ringöffnung können als basische Stoffe insbesondere Alkalien dienen, z. B. Natronlauge, Kalilauge, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, etwa den in der DE-OS 2557425. 8 beschriebenen Verfahren.
Als niedere Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen sind solche Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, wobei die Kohlenwasserstoffgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und die entsprechenden Alkoxygruppen, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten R, und R2 vorzugsweise Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-ylrest oder die Carboxylgruppe. R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Soweit Salze mit basischen Komponenten vorliegen, dienen als solche vor allem Alkali-
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Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen ver-
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arbeitet, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung ; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe ; zu sterilen isotonischen wässerigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z. B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 bis 500 pg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2 bis 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 bis 50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5 bis 25 mg angewendet.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen angegeben :
Tabletten
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> a) <SEP> 4- <SEP> (2-Pyridylamino)-isophthalsäuredinatrium <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Stearinsäure <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Traubenzucker <SEP> 1, <SEP> 890 <SEP> g
<tb> 2, <SEP> 000 <SEP> g <SEP>
<tb> b) <SEP> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Stearinsäure <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> g
<tb> Traubenzucker <SEP> 1, <SEP> 780 <SEP> g
<tb> 2, <SEP> 000 <SEP> g <SEP>
<tb>
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setzung verarbeitet.
Salben
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<tb>
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> g/100 <SEP> g <SEP> Salbe
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> hergestellt <SEP> 2,000
<tb> Rauchende <SEP> Salzsäure <SEP> 0, <SEP> 011 <SEP>
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP>
<tb> Gemisch <SEP> aus <SEP> gleichen <SEP> Teilen <SEP> Cetylalkohol
<tb> und <SEP> Stearylalkohol <SEP> 20,000
<tb> weisse <SEP> Vaseline <SEP> 5, <SEP> 000
<tb> künstliches <SEP> Bergamotteöl <SEP> 0,075
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,000
<tb>
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> 4- <SEP> (2-Pyridylamino)-isophthalsäuredikalium <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> Teil
<tb> Sojalecithin <SEP> 0,20 <SEP> Teile
<tb> Treibgasmischung <SEP> (Frigen <SEP> 11,12 <SEP> und <SEP> 114) <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> Teile
<tb>
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt ; der einzelne
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Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung :
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<tb>
<tb> N- <SEP> (2-Pyridyl)-aminoisophthalsäuredinatrium <SEP> 10,0 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 1,0 <SEP> Gew.-Teil
<tb> Dinatriumsalz <SEP> der <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure <SEP> 0,5 <SEP> Gew.-Teile
<tb> Natriumchlorid <SEP> 8,5 <SEP> Gew.-Teile
<tb> doppelt <SEP> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 1000, <SEP> 0 <SEP> Gew.-Teile <SEP>
<tb>
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengrösse im wesentlichen etwa 2 bis 6 pm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z. B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Herstellungsverfahren.
Die UV-Spektren wurden mit einem Spektralphotometer DMR 21 der Firma Zeiss, Oberkochen, aufgenommen. Jeweils 10 bis 20 mg der Substanz wurden genau eingewogen und-bei den mit * gekennzeichneten Substanzen nach Anlösen mit 10 ml Dimethylsulfoxyd in 0,01 n Natronlauge gelöst bzw. damit verdünnt. Ausgewählt wurden die langwelligen Absorptionsbanden. Es wurden die Absorptionen im Maximum als À max [nm] mit den dazugehörigen molaren logarithmischen Extinktionskoeffizienten log e angegeben.
Beispiel 1 : 4- (2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium
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5,24 g ll-H-ll-oxo-pyrido [2, I-b] chinazolin-2-carbons urenatrium werden mit 20 ml 1 n Natronlauge 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Es entsteht eine klare gelbe Lösung. Danach wird das Wasser mit Chloroform azeotrop abgeschleppt. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und im Vakuum bei 60 C getrocknet.
Analyse : Cis HsN20.. Na2x2 H O berechnet : C 46, 15% H 3, 55%' N 8,28% HO 10,65% gefunden : C 46,04% H 3, 34% N 8, 15% H, O 11, 16% UV-Spektrum : max 288 nm 328 nm log c 4,18 4,30
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Beispiel 2 : 2- (2-Pyridylamino)-5- (lH-tetrazol-5-yl)-benzoesäuredinatrium
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8 g ll-H-ll-oxopyrido [2,1-b]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-chinazolin werden 2 h mit 60, 6 ml 1 n
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Analyse: C13H8N5O2Na2 x 3 HaO berechnet : C 41, 05% H 3,68% N 22, 10% gefunden : C 41, 98% H 3, 54% N 22, 18%
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