DE2343291A1

DE2343291A1 - 2-carboxy-4-oxo-4h,10h-(2)-benzopyranoeckige klammer auf 4,3-g eckige klammer zu -(1)-benzopyrane und ihre salze

Info

Publication number: DE2343291A1
Application number: DE19732343291
Authority: DE
Inventors: John Dr Devlin; Kurt Dr Freter; Patrick Brian Dr Stewart
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-08-29
Filing date: 1973-08-28
Publication date: 1974-03-14
Also published as: CS179427B2; DE2343291B2; DD109870A5; IL43096A0; AT320645B; RO63037A; AU464515B2; NO138567C; NL7311799A; HU166366B; IL43096A; DK131569B; IE38317B1; DE2343291C3; ES418271A1; DK131569C; CH581657A5; JPS4956999A; BG21024A3; PL85433B1

Description

Case 1/463 We/mw

C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein

2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-

benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane und ihre Salze

Die Erfindung betrifft neue 2-Carboxy-4-oxo-4H_>10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen Formel

0
- C - OH

(D

und ihre Salze.

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In dieser Formel bedeuten:

R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

Rp, R, und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogenatom, die Nitro- oder die SOxH-Gruppe und

R, und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogeriatom, die Nitro- oder die SO^H-, Hydroxycarbonylmethoxy-, ß-Hydroxyäthoxy- oder ß-Aminoäthoxygruppe.

Die neuen Verbindungen können erhalten werden

a) durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Acetyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyrans der allgemeinen Formel

worin

die Reste R-, bis Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem Oxalsäureester. Die Reaktion verläuft vorzugsweise in einem basischen nicht wässrigen Medium, z.B. Natriumalkoholat. Die Reaktionskomponenten werden hierbei in einem nicht wässrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erwärmen in das basische Medium eingebracht.

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Das Reaktionsgemisch wird sodann einige Zeit unter Rückfluß erhitzt und das entstandene rohe Kondensationsprodukt nach dem Abkühlen in Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure, unter Rückfluß erhitzt.

^durch Behandlung eines entsprechend substituierten 6H-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäthers der allgemeinen Formel

CH - COOH

worin

die Reste R-, bis R,- die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure.

Bei dieser Umsetzung wird der Pyranylfumarsäureäther (III) in einer starken Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet.

Gegebenenfalls können die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt werden. Hierzu wird die Säure in Wasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Die resultierende Lösung des Salzes wird vorzugsweise gefriergetrocknet, da sich beim Eindampfen das Endprodukt unter Umständen zersetzt.

0 9 8 1 1/1216

tf 23Λ3291

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise herstellen

a) durch Fries¹sehe Verschiebung des aus dem Phenol(l) durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid erhaltenen Esters (2) in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder.

b) durch direkte Acetylierung des Phenols (l) mit Essigsäure/ Bortrifluorid gemäß folgendem Schema

CH₃CO₂H-Br₃-C₆H₆

Die Phenole (l) ihrerseits erhält man für R-, = Wasserstoff durch Reduktion mittels Diboran-Bortrifluorid oder für R-, = Alkyl durch Grignardalkylierung der entsprechenden Lactone der allgemeinen Formel

(3)

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die nach dem von W.R.H. Hurtley (J. Chem. Soc.1929, S.1870) beschriebenen Verfahren aus der entsprechend substituierten o-Brombenzoesäure mit einem geeigneten Resorcin-Derivat hergestellt werden können.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung des Phenols (l) mit Dimethylacetylendicarbonsäure im basischen Medium.

Nach dem oben angegebenen Verfahren kann man beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, erhalten:

2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran, 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-]4,3-gl-(1)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-8-fluor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-8-chlor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-7-chlor-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-7,8-dimethoxy-lO,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-7,9-dimethoxy-lO,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-10,10-di-n-butyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-7-brom-8-methoxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

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~ ⁶ " 2343791

2-Carboxy-4-oxo-5,10,10-trimethyl-AH,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-8-nitro-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

2-Carboxy-4-oxo-8-sulfo-lO,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran.

Die neuen Verbindungen, insbesondere das 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-[4,3-g]-(l)-benzopyran besitzt hervorragende antiallergische Eigenschaften und ist hierbei dem bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan eindeutig überlegen. Insbesondere tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.

Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1:3, 1:9, 1:27 usw.) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhalten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i.v. Durch Messung der Größe der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen i.v. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25 % Evansblau in steriler Salzlösung. 25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren

2
Oberfläche der Haut in mm ausgemessen.

Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Maß für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Albumin.

Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen Verbindung 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran gegenüber-dem l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan:

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Verbindung

^-Reduktion des PCA-Titers 0,5 mg' 1,0 mg 5,0 mg ;10,0 mg(i.v.)

1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy) -2-hydroxypropan

2-Carboxy-4-oxo-10.10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-gJ-(l)· benzopyran

20

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher bei der Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Krankheiten eingesetzt werden.

Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerosole infrage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 - 50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 - 500 mg pro Dosis für die orale Anwendung betragen.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

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-⁸- 23A3291

Beispiel 1

2-Carboxy-4-oxo-4H,IQH-(2)-benzopyrano-[4,3-gl-(l)-benzopyrane

Eine Suspension von 3,8 g (= 0,016 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom Fp. 128 - 130 C in einem Gemisch aus ^»3 g (0,029 Mol) Diäthyloxalat und 60 ml Äthanol wird auf einmal in eine Lösung von 3,3 g (0,145 Mol) Natrium in 60 ml Äthanol bei einer Temperatur von 55^ eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt und auf 15°C abgekühl", Das feste rohe Kondensationsprodukt wird filtriert, getroü.iiet und in einem Gemisch aus 53 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.

Das Rohprodukt wird durch Lösen in gesättigter wässriger Natriurabicarbonatlösung und Ausfällen mit 2-n wässriger Salzsäure gereinigt und anschließend noch zweimal aus wässrigem Dimethylsulfoxyd kristallisiert. Man erhält 2,6 g = 56 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 309 - 3H⁰C.

Beispiel 2

2-Carboxy-4-oxo-10₁10-dimethyl-4H,IQH-(2)-benzopyrano-Γ4,3- g ] -(l)-benzopyran

a) In eine Lösung von 6,4 g (0,278 Mol) Natrium in 250 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 50⁰C eine Suspension, bestehend aus 8,3 g (0,031 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom Fp. 108 - 109°C in einer Mischung von 8,3 g (0,057 Mol) Diäthyloxalat und 150 ml Äthanol eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt.

Das feste rohe Kondensationsprodukt wird filtriert, getrocknet und in einer Mischung von 110 ml Essigsäure und 40 ml konz. Salzsäure 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die unlösliche gelbe feste Masse von der Lösung befreit. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylsulfoxyd erhält man 4,6 g = 46 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 247 - 250⁰C (Zers.).

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b) Ein Gemisch aus 2,2 g (0,01 Mol) 3-Hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und 1,4 g (0,01 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester werden unter Erwärmen auf einem Dampfbad mit 4 Tropfen Benzyl trimethylammoniuinhydroxyd (Triton B) behandelt. Das sich bildende rotbraune Öl wird weitere 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und danach mit einer Lösung von 1,1 g (0,027 Mol) Natriumhydroxyd in 6 ml V/asser und 3)2 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 40 Minuten auf 80⁰C erhitzt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 2 η Phosphorsäure auf Pu 7,5 gebracht und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der wässrige Anteil wird auf p_H 4 angesäuert und viermal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden in üblicher Weise über das Diäthanolaminsalz gereinigt (Ausbeute: 2,2 g = 48 % d.Th. vom Fp. 170 - 175°C).

1,6 g des aus dem Diäthanolaminsalz durch Ansäuern erhaltenen 6,ö-Dimethyl-oH-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther wird in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 300 g Eis gegossen und filtriert. Das unlösliche Rohprodukt wird in 2 η Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit 2 η Phosphorsäure auf ρ_Η 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Sodann wird die wässrige Lösung mit 2 η Phosphorsäure auf p_H 4,5 gebracht und dreimal mit 50 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9:1 extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus wässrigem Dimethylsulfoxyd umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Fp. 247 - 250⁰C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 748 mg = 51 % d.Th.

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- IO -

23A3791

Beispiel 3

2-Carboxy-4-oxo-lQ ₁10-di-n-butyl-4H, IQH- (2)-benzopyrane)- ," U , 3-g "j-(l)-benzopyran

Eine Lösung von 5_f5 g (0,016 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-di-nbutyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran (Öl) und 4,2 g (0,028 Mol) Diäthyloxalat in 50 ml Äthanol wird auf einmal in eine Lösung von 3 »2 g (0,14 Mol) Natrium in 75 ml Äthanol bei einer Temperatur von 43°C eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten -.".er Rückfluß erhitzt und dann auf 5°C gekühlt.

Das feste Reaktionsprodukt wird isoliert, getrocknet und danach in einer Mischung aus 43 ml Essigsäure und 17,5 ml konzentrierter Salzsäure 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Acpcuhlen des Reakt-ionsgemisches und zweimaligem Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässrigem Dimethylsulfoxyd erhält man λ,Z g = 35 % d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 230 - 232⁰C (sintern ab 225°C).

Beispiel 4

2-Carboxv-4-oxo-8-methoxy-lu,I0-dimethyl-4H,lQH-(2)-benzopyranor4.3-g]-(l)-benzopyran

Eine Lösung von 3OG mg (0,001 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran (Öl) und 0,27 g (0,0-3 Mo"., Diäthyloxalat in 4 ml Äthanol wird aufeinmal zu einer gerührten Lösung von 0,21 g (0,009 Mol) Natrium in 6 ml Äthanol bei 50°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Pückflu3 erhitzt und anschließend auf 10⁰C abgekühlt. Das feste X^ndensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und in einem Gemiscn aus 2,3 al Essigsäure und 0,83 ml konzentrierter Salzsäure 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, die unlöslichen gelben Kristalle abfiltriert und aus Methanol urnkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 170 mg = 48 % d. Th. mit einem Schmeizintervall von 230 bis 274⁰C.

(^C20^Hlo°6^{; berechnet: c} 68,18 % gefunden: C 67,96 %

H 4,56 % H 4,74 %)

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Beispiel 5

2-Carboxv-4-oxo-6-chlor-10_>10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g.-(l)-benzopyran

In eine Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 55 ml Äthanol wird bei 45°C eine Suspension aus 3,3 g (0,011 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxyo,6-dimethyl-8-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom Fp. 204 - 205⁰C in einer Mischung von 3,0 g (0,0205 Mol) Diäthyloxalat und 45 ml Äthanol aufeinmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und sodann auf 8⁰C abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und anschließend 45 Minuten in einem Gemisch aus 32 ml Essigsäure und 11,5 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,1 g = 54 % d. Th. vom Fp. 304 - 306°C.

Beispiel 6

2-Carboxy-4-oxo-7-chlor-10.10-dimethvl-4H_<10H-(2)-benzopvrano-[4,3-K]-(l)-t)enzopvran

In eine Lösung von 550 mg (0,024 Mol) Natrium in Äthanol wird bei 45⁰C eine Suspension, bestehend aus 730 mg (0,024 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,ö-dimethyl-g-chlor-oH-dibenzo-[b,d]-pyran vom Fp. 172 - 175°C in einer Mischung aus 670 mg (0,0046 Mol) Diäthyloxalat und 8 ml Äthanol aufeinmal eingerührt. Dar Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt una sodann auf 10 C abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert und anschließend in einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und die unlöslichen hellbraunen Kristalle isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylsulfoxyd erhält man die Titelverbindung vom Fp. 290 - 292°C in einer Ausbeute von 390 mg = 46 % d. Th..

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Beispiel j

2-Carboxv-4-oxo-7.8-dlmethoxy-10,10--dlmethyl-4H«IQH-(2^benzopyrane- [ 4.5-g T- (1)-benzopyran

In eine Lösung von 200 mg (8,7 mMol) Natrium in 4 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 4O⁰C eine Guspension, bestehend aus 270 mg (0,62 mMol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-8,9-dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 230 mg (1,63 mMol) Diäthyloxalat eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Das rohe unlösliche Kondensationsprodukt (400 mg) wird isoliert, getrocknet und sodann unter Rückfluß 1 Stunde in einer Mischung von 2,2 ml Essigsäure und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt, pas Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das unlösliche Rohprodukt isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 180 mg (= 58 % d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 294 - 295⁰C

Beispiel 8

2-Carboxy-4-oxo-7-brom-e-methoxy-10.1Q-dimethyl-4H.10H-(2)-benzüpyrario-[4.3-fi]-(l)-benzopyran

"ine .'uspension aus 3/-"' g (0,003 Hol) 2-Acetyl-3-hydrrxy-6,6-dimethyl-0-methoxy-9-brora-10H-dibenzo-(b,d)-pyran in 2,2 g (C,015 Hol) Diathyloxalat enthaltendem Äthanol wird bei 75°C in eine Lösung von 1,6 g (0,07 Mol) natrium in Äthanol eingegossen. Das Reaktionsgeraisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert und J: Stunden in einer Mischung aus J 7,5 ml Essigsaure una i<4 ;nl konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das unlösliche Rohprodukt (2,3 g, 67 % d. Th.) isoliert und als Gemisch aus der Titelverbindung und dem entsprechenden Äthylester identifiziert. Dieses Geraisch wird in 100 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml einer 10 %igen wässrigen Äthanolarainlösung 10 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt.

4 0 9 8 11/12 16 ^3AD

Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 6 η Salzsäure.angesäuert. Nach Umkristallisieren aus Dimethylsulfoxyd erhält man 1,4 g (41 % d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 312 - 316°C.

Beispiel 9

2-Carboxy-4-oxo-8-fluor-10.10-dimethyl-4H.10H-(2)--benzopvrano-[4,3-g1-(1)-benzopyran

Zu einer Lösung von 9,6 g (0,41 Mol) natrium in 200 ml Äthanol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 75°C eine Suspension bestehend aus 13,5 g (0,047 Mol) 2-Acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-S-fluor-6H-dibenzo~(b,d)-pyran in 12,5 g (C,0860 Mol) Diäthyloxalat enthaltendem Äthanol (100 ml) aufeinmal eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dam. abgekühlt. Das rohe feste Kondensationsprodukt wird isoliert, getrocknet und danach 30 Minuten unter Rückfluß in einem Gemisch aus 103 ml Essigsäure und 41 ml Salzsäure erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ebgekühlt, die unlösliche feste Masse (0,0 g) isoliert und mit Wasser gewaschen. Aus der Mutterlauge erhält man durch Stehenlassen eine zusätzliche Menge (2,0 g) des Rohproduktes. Die vereinigten Rohprodukte (10 g) werden 5 Minuten bei Zimmertemperatur mit 1,8 £ (0,03 Mol) ethanolamin in 100 ml V/asser gerührt. Es wird vom Unlöslichen abfiltriert, die wässrige Äthanolaminlösung angesäuert und das ausfallende unlösliche Rohprodukt gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (62,5 *> d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 297 - 300⁰C.

Beispiel 10

2-Carboxy-4-oxo-5.10.10-trimethvl-4H. IQH- ( 2) -benzopyrano- ί 4.3-g". -(1) -benzopyran

Eine Lösung aus 1,41 g (0,005 Mol) l,6,6-Trimethyl-2~acetyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-(b,d)-pyran und.1,4 g (0,009 Mol) üiathyloxalat in 20 ml Äthanol wird unter Rühren und bei einer Temperatur von 45°C in eine Lösung von 1,15 g (0,05 Mol) Natrium in 40 ml Äthanol eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 5°C gekühlt. Das rohe Kondensations-

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produkt (i'atriiimsali-) wird als unlösliche feste Kasse isoliert (0,15 g).

Die verbleibende alkoholische Lösung wird mit überschüssiger 2 η Salzsäure (60 ml) angesäuert und dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden dreimal mit je 20 ml Nasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält das rohe Kondensationsprodukt der freien phenolischen Form als gelbes öl (!,') f,").

Die Kondensationsprodukte (!,'atriumsal:'., 0,15 g und freie pheriolische Form, 1,9 g) werden getrennt mit einem Gemisch aus Essigsäure/Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf 10⁰C abgekühlt. Die unlöslichen Rohprodukte werden vereinige und dreimal mit Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,03 g (65 :- d.Ih) der Titelverbindung vom Fp. 281 - 285⁰C.

Beispiel H

2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10.10-dimethyl-AH,IQH-(2)-benzopyrano-Γ 4.3~g1-(1)-benzopyran

Eine Suspension von 5 g(0,0176 Mol) 2-Acetyl-3,8-dihydroxy-10,10-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran in 30 ml Äthanol und ^»7 g (0,032 Mol) Diäthyloxalat wird bei 75°C zu einer Lösung

von U g (0,17 Mol) Natrium in 70 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 12 C gekühlt. Das rohe Kondensationsprodukt wird abgetrennt, getrocknet und in einem Gemisch aus 38,6 ml Essigsäure und 15,7 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird gekühlt und das unlösliche Rohprodukt (2,15 g) als Gemisch der Titelverbindung und des entsprechenden Äthylesters identifiziert. Dieses Gemisch wird mit 100 ml wässriger 2 η Natriumcarbonatlösung Iu Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird durch Filtrieren von 1,0 g des unlöslichen Esters befreit und sodann mit 6 r: Salzsäure angesäuert. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylsuifoxyd erhält man 1,15 g (20 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 305 - 308°C.

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Beispiel 12

2-Carboxv-4-oxo-8-acetoxy-10_t10-dimethyl-4H_t10H-(2)-benzopyrano· f ^ 13-g j-(1)-benzopyran

500 mg (0,0015 Hol; s. Beispiel 12) 2-Carboxy-4-oxo-8-hydroxy-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g J-(1)-benzopyran und 1 g (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid, das 5 % Schwefelsäure enthält, werden 10 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 10 ml Äther aufgeschlemmt.

Der Miederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als blaßgelbe kristalline Masse vom Fp.>340°C (Zersetzung >260°C).

Ausbeute: 340 mg = 65 >^!ό d. Th..

Trotz Undefinierten Schmelzpunktes war die Titelverbindung analytisch und spektroskopisch rein. (^cpl^Hl6°7' ^berectinet:

C: 66,31; H: 4,24; gefunden: C: 65,99; H: 4,08).

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i 4_t5-gJ-(l)-benzopyran

Eine Suspension von 5 g (0,0155 Mol;s. Beispiel 2) 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,1OH-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(1)-benzopyran in 100 ml Eisessig werden über 1 Stunde tropfenweise mit 20 ml rauchender Salpetersäure (Dichte 1,60) versetzt; die Temperatur wird dabei unter plus 3O⁰C gehalten. Ilach beendeter Zugabe wird die Temperatur auf plus 40 C erhöht und 24 Stunden beibehalten. Die abgeschiedenen gelben Kristalle werden mit heißem Äthanol gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,5 g = 45 ^cj d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 293 - 300⁰C.

Beispiel 14

2-Carboxy-4-oxo-8-sulfo-10_<10-dimethyi-4H,10H-(2)-benzo-pyrano-Γ 4,3-g J-(1)-benzopvran

Eine Lösung von 5 g (0,0155 Mol; s. Beispiel 2) 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-gJ-(l)-benzopyran in 92 g konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen und mit 50£äiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Diese Lösung wird mit 2 η Phosphorsäure auf Pu6 gestellt und zur Entfernung unumgesetzten Ausgangsmaterials mit Chloroform-Methanol (9:1) extrahiert. Die Lösung wird sodann mit 4 η Salzsäure auf p^l gebracht,das ausfallende Rohprodukt abgetrennt und aus Dimethylsulfoxyd/Essigsäure/Ather und danach aus Wasser umkristallisiert.

Man erhält 1,3 g = 21 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp.> 35O⁰C (Zersetzung > 290⁰C).

SAD OBiGiNAL 40981 1/1216

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Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:

Tabletten

Zusammensetzung:

a) 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H.10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-

(l)-benzopyran, Natriumsalz 0,100 g

Stearinsäure 0,010 g

Traubenzucker 1,890 g

2,000 g

b) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200 g Stearinsäure . 0,020 g Traubenzucker 1,780 μ

2,000 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vor stehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.

Salben

Zusammensetzung: . g/100 g Salbe

Wirkstoff gemäß der Erfindung 2,000

Rauchende Salzsäure 0,011

Natriumpyrosulfit 0,050

Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol

und Stearylalkohol 20,000

weiße Vaseline 5,000

künstliches Bergamotteöl 0,075

destilliertes Wasser ad 100,000

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

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Inhalationsaerosol

Zusammensetzung;

2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-

(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyran,

Natriumsalz 1,00 Teile

Sojalecithin 0,20 Teile

Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und 114) ad 100,00 Teile

Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mi^J Dosierventil abgefüllt der einzelne Hub wird so bemessen, da.i eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.

Ampullen (In_f1ektlonslösungen)

Zusammensetzung:

2-Carboxy-4-ojco-10,10-dimethyl-4H.10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l5-benzopyran, Natriumsalz 50,0 Gew.-Teile

Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil

Dinatriumsalz der Äthylendiamin-

tetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile

Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile

doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche

1. Neue 2-Carboxy-4-oxo-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]-(l)-benzopyrane der allgemeinen Formel

(I) ^R6

worin

R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

R₂, R, und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogenatom, die Nitro- oder die SO,H-Gruppe und

R-j und R/-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, ein Halogenatom, die Nitro- oder die SO,H-, Hydroxycarbonylmethoxy-, ß-Hydroxyäthoxy- oder ß-Aminoäthoxygruppe bedeuten und deren Salze.

2. 2-Carboxy-4-oxo-10,10-dimethyl-4H,10H-(2)-benzopyrano-[4,3-g]· (l)-benzopyran und dessen Salze.

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3. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carboxy-4-oxo-4H,iOH-(2)-benzopyrano-j_4,3-gJ-(1/--benzopyrane und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(H

worin

die Reste R-, bis Rg die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem nicht wässrigen basischen Medium mit Oxalsäurediäthyl ester umsetzt, oder daß man

b) einen SH-Dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther der allgemeinen Formel

C = CH - COOH

COOH (III)

«1 "l

worin

die Reste R^ bis Rg die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer starken Mineralsäure behandelt und gegebenenfalls das so erhaltene Endprodukt in üblicher Weise in ein Salz überführt.

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4. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer für therapeutische Zwecke geeigneten Dosierung.

5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet _t daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere Tabletten, Dragees Kapseln, Lösungen, Tinkturen, Pudern, Salben und Aerosolen, formuliert.

6. Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 4 als Mittel zur 3ekämpfung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselfieber, Ekzemen, atopischer Dermatitiden und anderer allergischer Krankheiten;

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