DE2407631A1 - Neue 2-carboxy-4-oxo-4h,6h- eckige klammer auf 2 eckige klammer zu -benzopyranoeckige klammer auf 3,4-f eckige klammer zu eckige klammer auf 1 eckige klammer zu -benzopyrane sowie ihre ester und salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 2-carboxy-4-oxo-4h,6h- eckige klammer auf 2 eckige klammer zu -benzopyranoeckige klammer auf 3,4-f eckige klammer zu eckige klammer auf 1 eckige klammer zu -benzopyrane sowie ihre ester und salze und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Case 1/503 We/mw
C. H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein
Neue 2-Carboxy-4-oxo-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]-benzopyrane
sowie ihre Ester und Salze iind Verfahren zu ihrer Herstellung
Die nachstehend beschriebene Erfindung umfaßt neue 2-Carboxy-4-oxo-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyrane
der allgemeinen Formel
COOR,
(I)
sowie ihre Ester und Salze.
509835/0969
-Z-
dieser Formel bedeuten: £-4 U /bo
ein Wasserstoff- oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe;
ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Hydroxyäthoxy-, Nitro- oder SO,H-Gruppe;
ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methoxygruppe;
ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Methoxygruppe;
ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe
und
ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder eine geradkettige
oder verzweigte Propyl-, Butyl-,Amyl-, Hexyl-,
Heptyl- oder Octylgruppe.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden gemäß folgendem Schema durch
(ID
COOH
Hoocr
(D
(III)
509835/0969
— "*) —
2A07631
a) Ringschluß eines o-Hydroxyacetophenons II mit einem Oxalsäureester
oder
b) Ringschluß eines Fumarsäureäthers III.
Verfahren a) verläuft vorzugsweise in einem basischen, wasserfreien
Medium, z.B. Natriumalkoholat. Die Reaktionskomponenten
werden hierbei in einem nicht wässrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen
in das basische Medium eingebracht.
Das Reaktionsgemisch wird sodann einige Zeit unter Rückfluß erhitzt und das entstandene rohe Kondensationsprodukt nach dem
Abkühlen auf Zimmertemperatur angesäuert, die Lösung extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in einem Gemisch
aus beispielsweise Essigsäure und einer konzentrierten Mineralsäure erhitzt.
Bei Verfahren b) wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III im allgemeinen nicht isoliert. Man erhält sie durch
Umsetzung eines 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyrans der Formel
(IV)
(die Reste R-^ bis R,- haben die oben angegebene Bedeutung) mit
einem Acetylendicarbonsäureester in stark basischem Medium. Hierbei wird die Verbindung der Formel IV entweder in einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Dimethylformamid oder einem niederen
Alkohol gelöst oder aber ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in
einem Überschuß an Acetylendicarbonsäureester, verwendet
509835/0969
-L-
und eine stark basische Verbindung, z.B. eine quaternäre organische
Base, zugefügt. In den meisten Fällen ist ein Erhitzen des Reaktionsgemisches vorteilhaft.
Nach dem Abkühlen wird das gebildete Zwischenprodukt der Formel III unter vorzugsweise wasserfreien Bedingungen mit einem
geeigneten RingSchlußmittel wie konzentrierte Schwefelsäure,
Chlorsulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure (PPA)
behandelt und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise zum Endprodukt aufgearbeitet. Oft genügt auch bereits das Erhitzen in
einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, um den Ringschluß
herbeizuführen.
Wünscht man das Zwischenprodukt III zu isolieren, wird, wie oben beschrieben, das durch Umsetzung des 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyrans
mit einem Acetylendicarbonsäureester gebildete Reaktionsgemisch nach Behandlung mit Alkali und Ansäuern filtriert und
der Rückstand in üblicher Weise gewaschen und umkristallisiert.
Gegebenenfalls können die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen
Formel I in ihre Salze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
-carbonate oder -bicarbonate oder Ammoniak; ferner niedrig molekulare Mono-, Di- oder Trialkylamine oder
-alkanolamine, z.B. Triäthylamin oder Triäthanolamin oder auch heterocyclische Amine wie Piperidin oder Pyridin.
Zur überführung in das Salz wird die Säure in Wasser gelöst beziehungsweise suspendiert und die gewünschte Base so lange
zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Die resultierende Lösung des Salzes wird vorteilhafterweise gefriergetrocknet,
da sich beim Eindampfen das Endprodukt unter Umständen zersetzen kann.
Man kann ferner bei den nach einem der angegebenen Verfahren erhaltenen Endprodukte nach üblichen Verfahren eine vorhandene
Äthergruppe spalten, einen Ester in die freie Säure oder auch eine freie Säure in einen Ester überführen; auch ist es möglich,
für R2 - Nitro oder SO5H, diese Gruppe nachträglich in ein
Endprodukt der allgemeinen Formel I mit freier 8-Stellung einzuführen.
509835/0969
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise
erhalten
a) durch Kondensation einer gegebenenfalls substituierten o-Brombenzoesäure mit einem 2,6-Dihydroxyacetophenon;
b) durch Acetylierung des entsprechend substituierten 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyrans
der Formel IV, z.B. mittels Bortrifluorid;
c) durch Fries'sehe Verschiebung des aus dem durch Umsetzung mit
Essigsäureanhydrid erhaltenen Esters der Formel IV in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kann man herstellen
durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyrans mit einem Acetylendicarbonsäureester.
Das 3-Hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran selbst erhält man für FL = Wasserstoff durch Reduktion mittels Diboran-Bortrifluorid
oder für R-, = Alkyl durch Grignardalkylierung der entsprechenden Lactone der Formel
(V)
die nach dem von W.R.H. Hurtley (J. Chem. Soc. 1929, S. 1870)
beschriebenen Verfahren aus der entsprechend substituierten o-Brombenzöesäure mit einem geeigneten Resorcin-Derivat hergestellt
werden können.
509835/0969
Nach dem oben angegebenen Verfahren kann man beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Salze,
erhalten:
2-Carboxy-4-oxo-6, S-dimethyl-ll-methoxy-A-H, 6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-Denzapyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]~benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-hydroxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-hydroxyäthoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6,12-trimethyl-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f ]-[1]-benzopyranf
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-fluor-4H,6H-[2 ] -benzopyrano-[3»4-f]-[l]-bdnzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-di-n-propyl-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l3-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]-benzopyran,
2-Äthoxycarbonyl-4,6-dioxo-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6,ll-trimethyl-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l
J-benzopyran., 2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8,9,ll-trimethoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-9-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[1]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-n-Butyloxycarbonyl-4-oxo-8-sulfo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
509835/0969
[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[1]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-sulfo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,-6-dimethyl-8-nitro-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]-benzopyran,
2-Carboxy-4-oxo-6,6,12-trimethyl-8-sulfo-4H,6H-£2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
2~n-0ctyloxycarbonyl-4-oxo-6,6-dimethyl-8-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3f4-f]-[l]-benzopyran.
Die neuen Verbindungen, insbesondere das 2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-ll-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[1]-benzopyran
besitzt hervorragende antiallergische Eigenschaften und ist hierbei dem bekannten l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
eindeutig überlegen. Insbesondere tritt die Hemmwirkung
auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein als bei der bekannten Verbindung.
Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei
wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1:3, 1:9»
1:27 usw.) von Eialbumin/ß.Pertussis-Antiserum sensibilisiert.
Einen Tag später erhalten die Kontrolltiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i.V.. Durch Messung der Größe der Blaufärbung
wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen i.v. zusammen mit der
Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml Lösung, von 0,25 % Evansblau in steriler Salzlösung.
25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Oberfläche
der Haut mm ausgemessen.
Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung,
bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist.
509835/0969
" 8 " 2A07631
Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Maß für die Hemmung allergischer
Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Albumin. Die folgende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen
Verbindung 2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-ll-methoxy-4H,6H-[ 2 ] benzopyrano-[3j4-f]-[l]-benzopyran
gegenüber dem l,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan:
Verbindung
%-Reduktion des PCA-Titers
0,5 mg
1,0 mg
5,0 mg
10,0 mg(i.v.)
1,3-bis-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxyprop
an
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-11-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-fj-[l]-benzopyran,
Na-SaIz
20
60
89
83
92
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher bei der Behandlund
von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Krankheiten
eingesetzt werden.
Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen,
Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder
Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische
Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen
oder Aerosole in Frage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren,
Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können. Die pharmazeutischen
Zubereitungen sollen im allgemeinen 5 - 50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50 - 500 mg pro
Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
509835/0989
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-ll-methoxy-4Ht6H-r2]-benzQ-pyrano-F5.4-fl-fll-benzopyran
Eine Suspension von 223,7 g (0,75 Mol) l-Methoxy-3-hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einer Mischung von 220 g Äthyloxalat und 800 ml Äthanol wird bei 400C auf
einmal in eine Lösung von 69 g (3 Mol) Natrium in 2,3 1 wasserfreiem Äthanol eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, auf 25°C abgekühlt, in 3 1 Wasser eingegossen,
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit 0,5 1 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
weitgehend vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand 1 Stunde in einer Mischung von 1,57 1 Essigsäure und 0,63 1 konzentrierter
Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wird in 5 1 kaltes Wasser eingerührt, dreimal mit 1 1 Chloroform
extrahiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zur Trockne gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
erhält man 220 g (83 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 226 - 2290C
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 431 g (1,68 Mol) l-Methoxy-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und
151 g (2,52 Mol) Essigsäure in 4 1 Benzol unter Rühren bei Zimmertemperatur mit Bortrifluorid-Gas gesättigt. Die Temperatur
steigt dabei auf 340C an, die Kristalle lösen sich auf. Nach
5 Tagen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 5 1 Wasser gegossen, die 400 g Natriumhydroxyd enthalten.
Die benzolische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 6 kg Kieselsäure mit
Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten
Fraktionen enthalten das l-Methoxy-3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran,
das aus Benzol/Leichtbenzin umkristallisiert wird.
Ausbeute: 210 g (42 % d.Th.) Fp.:89 -9O0C
Ausbeute: 210 g (42 % d.Th.) Fp.:89 -9O0C
509835/0969
Zur Herstellung des Äthanolaminsalzes werden 249 g (0,706 Mol)
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-ll-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran
bei etwa 500C in 2,5 1 Chloroform und 1 1 Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 15°C abgekühlt und
innerhalb von 30 Minuten 43,5 g(0,71 Mol) Äthanolamin zugetropft. Danach wird die Lösung auf etwa 1 1 eingeengt, 2 1 Äther zugegeben
und die sich abscheidenden Kristalle dreimal mit insgesamt 5 1 Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 278 g (95 % d.Th.)
des Äthanolaminsalzes vom Fp. 1§8 - 199°C
2-Carboxy-4-oxo-6t6-dimethvl-8-methoxv-4H,6H-r2]-benzopvrano-[3t4-f]-[l]-benzopvran
Eine Suspension von 7,1 g (0,024 Mol) 3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 7,3 g (0,05 Mol) Diäthyloxalat und 150 ml Äthanol wird auf einmal zu einer gerührten Lösung, bestehend aus 4,6 g (0,2 Mol)
Natrium in 150 ml Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt,
das rohe Kondensationsprodukt abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und 1 Stunde in einem Gemisch aus 40 ml Essigsäure
und 16 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Niederschlag abfiltriert und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält 5,05 g (60-96 d.Th.) der Titelverbindung
vom Fp. 250 - 251°C.
Analog den Angaben in Beispiel 1 wird das Äthanolaminsalz vom Fp. 199 - 201°C hergestellt.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten: Einer Suspension von 104 g (0,45 Mol) 2-Brom-5-methoxy-benzoesäure
und 45 g (0,3 Mol) 2,6-Dihydroxyacetophenol in 300 ml Wasser werden unter Rühren 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxyd zugefügt.
Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Erhitzen nach Zugabe von 30 ml einer 10%igen Kupfer-II-sulfat-Lösung
weitere 15 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert,
getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
509835/09S9
Man erhält 22,5 g (26,6 %) J-Hydroxy-^acetyl-o-oxo-S-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 197 - 199°C Eine Aufschlämmung, bestehend aus 27,4 g (0,1 Mol) dieser Verbindung
in 500 ml Benzol, wird zu einer Lösung von 0,5 Mol Methylmagnesiumjodid in 200 ml Äther zugegeben.
Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 1 kg Eis, das 50 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält,
eingegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das FiItrat
10 Minuten lang mit Bortrifluorid behandelt, in 250 ml einer 2 η Natriumhydroxydlösung gegossen und mit 4 η Salzsäure angesäuert.
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselsäure chromatographiert (Eluierungsmittel Benzol). Man erhält 7,1 g
(24,7 % d.Th.) 3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-8-methoxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 103 - 1040C.
6,6-dimethyl-8-hydroxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-
[3i4-f]-il]-benzopyran
2,5 g (0,007 Mol) des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran
werden 4 Stunden in 50 ml Jodwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
mit 200 ml Wasser verdünnt. Die sich abscheidenden gelben Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 250 mg (10,5 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 256 - 258°C.
Das analog Beispiel 1 hergestellte Äthanolaminsalz schmilzt bei 200 - 202°C.
50 9 8 35/0969
2-Carboxy-4-oxo-616,12-trimethyl-4H, 6H- [ 2 3 -benzopyrane)- [ 3»4-f ] -[l]-benzopyran
Eine Suspension aus 4,5-g (0,016 MoI) 2-Methyl-3-hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 4,4 g (0,03 Mol) Diäthyloxalat und 100 ml Äthanol wird bei
500C auf einmal in eine Lösung von 3,7 g (0,16 Mol) Natrium in
100 ml Äthanol eingerührt. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt
abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und danach in eine Mischung aus 40 ml Eisessig und 16 ml konzentrierter
Salzsäure 1 Stunde erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und der Filterinhalt aus Methanol/
Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,5 g (47,2 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 245 - 2460C.
Das analog Beispiel 1 hergestellte Äthanolaminsalz schmilzt bei
219 - 2200C.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 29,0 g (0,103 Mol) 2-Methyl-3-acetoxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran und
29 g (0,22 Mol) Aluminiumchlorid in 250 ml Nitrobenzol 2 Stunden bei plus 5 C gerührt; nach Zersetzung des Aluminiumchlorids mit
Eiswasser wird das Lösungsmittel durch Dampfdestillation entfernt,
der Rückstand mit Äther extrahiert und die Extrakte getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Umkristallisieren
aus Äther erhält man 4,5 g (15,3 % d.Th.) 2-Methyl-3-hydroxy-4-acetyl-6,ö-dimethyl-oH-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 123 - 1250C.
2-Carboxy-4-oxo-6,6,-dimethyl-8-fluor-4H,6H-[2]-benzopyrano-'3,4-fj-[l]-benzopyran
Zu einer gerührten Lösung von 1,6 g (0,07 Mol) Natrium in 50 ml Äthanol wird eine Suspension, bestehend aus 2,2 g (0,008 Mol)
3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-8-fluor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
509835/0969
in einem Gemisch aus 2,05 g (0,014 Mol) Diäthyloxalat und 50 ml Äthanol, auf einmal zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet
und 1 Stunde in einer Mischung aus 12 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert
und die abgeschiedenen Kristalle aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g (45 % d.Th.) der Titelverbindung vom
Fp. 2680C (Zersetzung).
Der Schmelzpunkt des analog Beispiel 1 hergestellten Äthanolaminsalzes
liegt bei 203 - 2050C.
Die Ausgangsverbindung vom Fp. 156 - 158°C kann analog der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aus 2-Brom-5-fluor-Benzoesäure
und 2,6-Dihydroxyacetophenon über das 3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-8-fluor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 223 - 225°C erhalten werden.
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-12-*chlor-4Ht6H-[2]-benzopyranof3,4-f ]-l~l1-benzopyran
Zu einer Lösung von 18 g (0,07 Mol) 2-Chlor-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
und 11,4 g ( 0,08 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 30 ml Dioxan wird 1 ml einer
40%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Wasser zugegeben
und die Lösung 30 Minuten auf 800C erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden 50 ml einer 5 η Natriumhydroxydlösung
zugegeben und eine weitere Stunde erhitzt. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das
sich bildende Öl mit Äther extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingeengt und langsam bei Zimmertemperatur konzentrierter
Schwefelsäure zugefügt. Nach eintägigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen,
filtriert und die abgeschiedene feste Masse aus Methanol um kristallisiert. Man erhält das Endprodukt in einer Ausbeute von
5,8 g (25 % d.Th.).
Schmelzpunkt des analog Beispiel 1 erhaltenen Äthanolaminsalzes:
164 - 166OC.
509835/0969
2-Carbaxv~4~oxo-6,6-dimethyl-4Ht6H-r2]-benzop.vrano-r3,4-f Ι-ΓΐΙ-benzopyran
Eine Suspension von 600 mg (2,25 mMol) 3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 600 mg (4,1 mMol) Diäthyloxalat und 12 ml Äthanol wird bei 500C auf
einmal zu einer gerührten Lösung von 460 mg (20 mMol) Natrium in 25 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt isoliert, getrocknet und 1 Stunde unter
Rückfluß in einem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 4 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Endprodukt
isoliert und aus Chloroform/Methanol umkristallisiert. Ausbeute; 200 mg (35 % d.Th.) vom Fp. 217 - 218 0C1
Die Ausgangsverbindung kann analog der in Beispiel 2 beschriebenen
Arbeitsweise aus o-Brombenzoesäure und 2,6-Dihydroxyacetophenon über das 3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 205 - 2060C erhalten werden.
2-Carboxy-4-oxo-6,6-di-n-propyl-4H,6H-[2]-benzopyrano-[5,4-f]-Fl]-benzopyran
Zu einer gerührten Lösung von 3,7 g (0,16 Mol) Natrium in 100 ml Äthanol wird bei einer Temperatur von 50°C auf einmal mit einer
Lösung von 5,0 g (0,016 Mol) 3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-di-n-propyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 4,4 g (0,03 Mol) Diäthyloxalat und 100 ml Äthanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und in 500 ml 5 ml konzentrierter Salzsäure enthaltendes Wasser geworfen. Das Gemisch
wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird 1 Stunde in einer Mischung aus 40 ml
Essigsäure und 16 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt, abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert,
getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,4 g (41 % d.Th.) vom
Fp. 227 - 2290C.
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Das analog Beispiel 1 hergestellte Athanolaminsalz oesitzt einen
Fp. von 180 - 182°C.
Die Ausgangsverbindung erhält man auf folgendem Weg: Zu einer Lösung von 0,3 Mol Propylmagnesiumjodid in 150 ml Äther
wird eine Suspension von 16,6 g (0,065 Mol) 3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
(hergestellt analog Beispiel 7) in 300 ml Benzol auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
3 Stunden erhitzt und anschließend durch Zugabe von 500 ml Wasser, das 25 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, zersetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
in 100 ml trockenem Benzol gelöst, 15 Minuten lang mit Bortrifluorid behandelt und in eine 2 η Natriumhydroxydlösung gegossen.
Nach Ansäuern mit 2 η Salzsäure wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, getrocknet und der Extrakt eingeengt. Nach
Chromatograpie an Kieselsäure erhält man 5,0 g (= 23,5 % d.Th.)
3-Hydroxy-4-acetyl-6,6-di-propyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran vom Fp. 83 - 83,50C
2-Carboxv-4-oxo-12-chlor-4Ht 6H~r2i-benzopyrano-r 3.4-f]-Γΐ1-benzopyran
7,0 g 2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther werden bei Zimmertemperatur langsam konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt.
Nach 90 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Lösung, in Eiswasser gegossen, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und
aus kochendem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 2,5g der Titelverbindung vom Fp. 268 - 2700C.
Das analog Beispiel 1 hergestellte Athanolaminsalz schmilzt bei 210 - 2110C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Äther kann auf folgendem Weg erhalten werden:
Zu einer Lösung von 9,8 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
und 9,0 g (0,06 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethyl-
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ester in 20 ml Dioxan werden 0,85 ml einer 40%igen Lösung von
Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Wasser zugefügt. Die Lösung wird 10 Minuten auf 750C erhitzt, abgekühlt,mit 45 ml einer
5 η Natriumhydroxydlösung versetzt und eine weitere Stunde
erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Essigsäure und Chloroform (1:9) umkristallisiert. Man erhält
die Titelverbindung vom Fp. 242 - 2430C in einer Ausbeute
von 10,5 g (99 % d.Th.).
2-n-Butyloxycarbonyl-4-oxo-8-sulfo-12-chlor-4H,6H-Γ 2]-benzo-
-r3i4-f]-fl]-benzopyran
Eine Lösung von 7,0 g (0,022 Mol) 2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyranyl-(3)-fumarsäureäther
(vgl. Beispiel 9) wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur in konzentrierter Schwefelsäure gerührt.
Das dunkle Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und der unlösliche Niederschlag, der zur Hauptsache aus 2-Carboxy-4-oxo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran
besteht, abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit h-Butanol extrahiert und die erhaltene Lösung zur Trockne verdampft. Nach
Zusatz von Äther erhält man 2,5 g (23,8 % d.Th.) der Titelverbindung
vom Fp. 95 - 970C. (enthält 3 Mol Kristallwasser).
2-n-Butyloxycarbonyl-4-oxo-6,6-dimethyl-8-sulfo-12-chlor-4H, 6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[l]-benzopyran
Eine Lösung von 18 g (0,069 Mol> 2-Chlor-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
(vgl. Beispiel 6) und 11,4 g (0,8 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 30 ml Dioxan wird mit 1 ml
einer Lösung von 40%igem Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in
Wasser versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf 800C erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden ihr 50 ml einer 5 η Natriumhydroxydlösung
zugegeben und eine weitere Stunde erhitzt. Danach wird
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das Gemisch abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, in Äther extrahiert, getrocknet, die Lösung eingeengt und anschließend
in konzentrierte Schwefelsäure eingegossen. Nach eintägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Eiswasser
gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit n-Butanol extrahiert, das Lösungsmittel zur
Trockne verdampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (10 % d.Th.) der Titelverbindung vom
Fp. 241 - 243°C (mit 1/2 Mol Kristallwasser).
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-chlor-4Ht6H-[2]-benzopyrano-[3»4-f]-[1]-benzopyran
In eine gerührte Lösung von 6,0 g (0,25 Mol) Natrium in 100 ml
Äthanol wird bei 500C eine Suspension, bestehend aus 8,0 g
(0,028 Mol) 3-Hydroxy-4-aeetyl-8-chlor-6,6-dImethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 7,6 g (0,052 Mol) Diäthyloxalat und 125 ml Äthanol, eingegossen. Die Mischung wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt
abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und.in einer Mischung aus 70 ml Essigsäure und 26 ml Salzsäure
erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt, der Niederschlag abgekühlt und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert.
Man erhält 4,8 g (51 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 257 - 2580C.
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das Äthanolaminsalz vom Fp. 201 - 2020C-
Die Ausgangsverbindung vom Fp. 106 - 107°C kann analog der in
Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aus 2-Brom-5-chlor-Benzoesäure
und 2,6-Dihydroxyacetophenon über das 3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-8-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 215 - 216 C erhalten werden.
je f ς. §)
ι! -f
2-Äthoxycar"bonyl-4,6-dioxo-4H, 6H- [ 2 j-benzopyrano- Γ 314-f]-[1]-benzopyran
In eine gerührte Lösung von 1,3 g (0,05 Mol) Natrium in 30 ml
Äthanol wird bei 5O0C eine Suspension von 2,5 g (0,01 Mol)
3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-6H-dibenzo-[b,d]-pyran (Herstellung siehe Beispiel 7) in einem Gemisch aus 2,8 g (0,02 Mol)
Diäthyloxalat und 30 ml Äthanol eingegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur
abgekühlt, das Rohprodukt abfiltriert und in 100 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Der Niederschlag wird
abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (43»5 %) der Titelverbindung
vom Fp. 292 - 2940C (enthält 1/2 Mol Kristallwasser).
Zur Herstellung des Äthanolaminsalzes wird der nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Ester (500 mg = 0,0015 Mol)
in einer Mischung aus 20 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und die freie Säure vom Fp. 276 - 277°C isoliert (308 mg). Die Säure wird in 200 ml Acetonitril suspendiert;
nach Zugabe von 61 mg (0,001 Mol) Äthanolamin erhält man 280 mg (52 % d.Th.) des Äthanolaminsalzes vom Fp. 240 - 242°C.
2-Carboxy-4-oxo-6,6 ,ll-trimethyl-4H,6H-f2]-benzopyrano-[3»4-f]-[1]-benzopyran
Eine Lösung von 1,2 g (4,3 mMol) l-Methyl^-hydroxy^-acetyl-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
und 1,2 g (8,3 mMol) Diäthyloxalat in 10 ml Äthanol wird bei 400C in eine Lösung von
l»03 g (45 mMol) Natrium in 20 ml Äthanol eingegossen. Die
Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 100C abgekühlt
und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Das rohe Kondensationsprodukt wird zweimal in Je 15 ml Äther extrahiert, der Extrakt
getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der orange Rückstand
m λ^ ft. £* Λ f / O P ^ Ö
> ■) Ψ: ■-' 3 ύ ί h b © θ
wird 1 3/4 Stunden unter Rückfluß in 18,2 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Salzsäure (1,2:1) erhitzt, danach abgekühlt
und der erhaltene Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1,1 g (77 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 231 - 232°C.
2-Carboxv-4-oxo-6,6-dimethyl-8,9,ll~trimethoxy-4Ht6H-Γ 2ibenzopyrano- [ 3»4-f ] - [ 1-] -benzopyran
Eine Lösung, bestehend aus 800 mg (2,22 mMol) 1,8,9-Trimethoxy-4-acetyl-3-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
und 627 mg (4,3 mMol) Diäthyloxalat in 22 ml Äthanol, wird bei einer Temperatur von 4ü°C in eine Lösung von 510 mg (22 mMol) Natrium
in 11 ml Äthanol angerührt. Die Mischung wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt abfiltriert
und in einem Gemisch aus 6 ml Essigsäure und 4 ml konzentrierter Salzsäure 65 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Gemisch mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und dreimal mit je 10 ml eines Gemisches aus Benzol/Tetrahydrofuran
(1:1) extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methanol
dreimal umkristallisiert. Man erhält 170 mg (19 % d.Th.) der Titelverbindung als Hemihydrat vom Fp. 263 - 264°C.
^-Carboxy^-oxo-o.o-dimethyl-S-sulf 0-12-ChIOr^H, 6H-r2i-benzopyrano- r3.4-f]-["l] -benzopyran
1,0 g (2 mMol) 2-n-Butyloxycarbonyl-4-oxo-6,6-dimethyl-8-sulfo-12-chlor-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran
(Herstellung vergleiche Beispiel 11) werden 1 Stunde in einer Mischung aus 12 ml Essigsäure und 5 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,5 g
(53 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 257 - 259°C (mit 2 Molen Kristallwasser).
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2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-8-nitro-12-chlor-4H,6H-r2]-benzopyrano-[3.4-f j-Γ1]-benzopyran
1»6 g (4,5 inMol) a-[2]-benzopyrane-[3,4-f]-[l]-benzopyran
(Herstellung siehe Beispiel 6) werden 24 Stunden lang in einer Mischung aus 35 ml
Essigsäure und 5 ml rauchender Salpetersäure gerührt. Der sich abscheidende gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus
Methanol/Aceton ümkristallisiert. Man erhält 1,5 g (83,3 % d.Th.)
der Titelverbindung vom Fp. 278 - 279°C
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise kann das Äthanolaminsalz vom Fp. 216 - 2180C erhalten werden.
2-Carboxy-4-oxo-6,6,12-trimethyl-8-sulfo-4H,6H-Γ 2]-benzopyrano-
[3i4-f]-[l]-benzopyran
Zu einer Lösung von 17 g (0,07 Mol) 2,6,6-Trimethyl-3-hydroxy-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
und 14,2 g (0,1 Mol) Acetylendicarbonsäuredimethylester in 40 ml Dioxan wird eine Lösung von 40 %
BenzyltrimethyIammoniumhydroxyd in Wasser zugegeben. Die Lösung
wird 30 Minuten lang auf 800C erhitzt,- nach dem Abkühlen mit
50 ml 5 η Natriumhydroxydlösung versetzt und nochmals für 1 Stunde auf 800C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und konzentriert
und das so erhaltene öl langsam bei Zimmertemperatur zu 150 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Nach eintägigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Eiswasser gegossen, die sich abscheidende feste Masse abfiltriert und 3 Stunden
in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Anschließend wird die Mischung zur Trockne
eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält rötliche Kristalle vom Fp. 264 - 2660C.(Hemihydrat).
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2-n-0ctyloxycarbonyl-4-oxo-6t6-dimethyl-8-chlor-4H,6H-r2]-benzopyrano-[3.4-f]-[1]-benzopyran
1,2 g (3,4 mMol) Z-
[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran (Herstellung siehe Beispiel
12) werden 15 Minuten lang in 30 ml n-Öctanol erhitzt, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Nach 30 Minuten wird
das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und der sich bildende Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Äther
erhält man 1,5 g (95 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 111 - 113°C.
2-Carboxy-4-oxo-616-dimethyl-9-chlor-4H.6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f3-[l]-benzopyran
Eine Suspension aus 5,5 g (0,018 Mol) 3-Hydroxy-4-acetyl-9-chlor-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
in einem Gemisch aus 4,4 g (0,03 Mol) Diäthyloxalat und 100 ml Äthanol wird schnell in eine
Lösung von 3,0 g (0,13 Mol) Natrium in 100 ml Äthanol bei einer Temperatur von 500C eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, das rohe Kondensationsprodukt abfiltriert, mit Äther gewaschen,
getrocknet und sodann in einem Gemisch aus 40 ml Essigsäure und 16 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Nach beendeter Reaktion
wird das Gemisch abgekühlt und der unlösliche Niederschlag aus Methanol/Chloroform kristallisiert. Man erhält 3,0 g (46 % d.Th.)
der Titelverbindung vom Fp. 262 - 264°CV
Das gemäß Beispiel 1 erhältliche Äthanolaminsalz besitzt einen 1 Schmelzpunkt von 195 - 1970C.
Die Ausgangsverbindung vom Fp. 125 - 128°C kann analog der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aus 2-Brom-4-Chlor-Benzoesäure
und 2,6-Dihydroxyacetophenon über das 3-Hydroxy-4-acetyl-6-oxo-9-chlor-6H-dibenzo-[b,d]-pyran
vom Fp. 22? - 230°C erhalten werden.
S Q 3 8 3 5 / O 9 ?· S
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung:
a) 2-Carboxy-4-oxc—6,6-dimethyl-ll-methoxy-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-
benzopyran, Äthanolaminsalz 0,100 g
Stearinsäure Ο,οΙΟ g
Traubenzucker 1,890 g
2,000 g
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung - 0,200 g Stearinsäure 0,020 g
Traubenzucker 1,780 g
2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend
angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
Zusammensetzung: g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung 2,000
Rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
und Stearylalkohol 20,000
weiße Vaseline 5,000
künstliches Bergamotteöl 0,075
destilliertes Wasser ad 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
503835/0969
Inhalationsaerosol
Zusammensetzung:
Zusammensetzung:
2-Carboxy-4-oxo-6, G-dimethyl-ll-methoxy^H, 6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyran,
Äthanolaminsalz 1,00 Teile
Sojalecithin 0,20 Teile
Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und 114) ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosaolbehälter mit
Dosierventil abgefüllt, der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 bis 20 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für
die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zube- " reitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen (In.jektionslösungen)
Zusammensetzung:
Zusammensetzung:
2-Carboxy-4-oxo-6,6-dimethyl-ll-methoxy-4H,6K-
[2]-benzopyrane-[3,4-f]-[IJ-benzopyran,
Äthanolaminsalz 50,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra-
essigsäure 0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile
doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden
Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert
und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
509835/0969
Claims (6)
1. Neue 2~Carboxy-4-oxo-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-
benzopyrane der allgemeinen Formel
COOR6 (D
worin
R, ein Wasserstoff- oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom
oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-,
Hydroxy-, Methoxy-, Hydroxyäthoxy-, Nitro- oder SO3H-Gruppe,
R^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die
Methoxygruppe,
R/ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Methoxygruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe
und
Rg ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder eine
geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Amyl-,
Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe bedeuten sowie ihre
Salze.
2. 2-Carboxy-4-oxo-6,e-dimethyl-ll-methoxy^H, öH-
-C^^-f ]-[l]-benzopyran und dessen Salze.
509835/0969
3. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carboxy-4-oxo-4H,6H-[2]-benzopyrano-[3,4-f]-[l]-benzopyrane
der allgemeinen Formel
COOR6 (I)
worin
R, ein Wasserstoff- oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methyl-,
• Hydroxy-, Methoxy-, Hydroxyäthoxy-, Nitro- oder SO,H-Gruppe,
R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methoxygruppe,
R/ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Methoxygruppe,
R- ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe
und
Rg ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder eine
geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe bedeuten sowie deren
Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
5Q9835/0969
(ID
worin die Reste R1 bis R5 die oben angeführte Bedeutung
besitzen, in einem vorzugsweise wasserfreien basischen Medium mit einem Oxalsäureester umsetzt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin die Reste R-, bis R1- die oben angeführte Bedeutung
besitzen, unter vorzugsweise wasserfreien Bedingungen mit einem geeigneten Ringschlußmittel behandelt und gegebenenfalls
das so erhaltene Endprodukt in üblicher Weise in ein Salz überführt und/oder nach an sich bekannten Verfahren eine
in einer Verbindung der allgemeinen Formel I etwa vorhandene Äthergruppe spaltet, einen Ester in eine freie Säure oder
auch eine freie Säure in einen Ester überführt und/oder, falls Rp eine Nitro- oder SOJEi-Gruppe bedeutet, diese nachträglich
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit freier 8-Stellung einführt.
1D-. C- 0
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Ringschlußmittel konzentrierte Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure verwendet
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel erhitzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer für
therapeutische Zwecke geeigneten Dosierung.
6. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindüngen
gemäE Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen
pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Tinkturen, Pudern, Salben und
Aerosolen, formuliert.
spruch 4 als Mittel zur Bek^mpfjin^_jp©33r-^3Xergischem Asthma,
atopischer Dermatitiden
509835/0969
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742407631 DE2407631A1 (de) | 1974-02-18 | 1974-02-18 | Neue 2-carboxy-4-oxo-4h,6h- eckige klammer auf 2 eckige klammer zu -benzopyranoeckige klammer auf 3,4-f eckige klammer zu eckige klammer auf 1 eckige klammer zu -benzopyrane sowie ihre ester und salze und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT43975A AT339298B (de) | 1974-02-18 | 1975-01-21 | Verfahren zur herstellung neuer 2-carboxy-4-oxo-4h,6h-(2)-benzopyrano-(3,4-f)-(1)-benzopyrane sowie ihrer salze |
| ES434463A ES434463A1 (es) | 1974-02-18 | 1975-02-05 | Procedimiento para la preparacion de nuevos 2-carboxi-4-oxo-4h, 6h-(2)-benzopirano-(3, 4-f)-(1)-benzopiranos. |
| US05/548,033 US3987186A (en) | 1974-02-18 | 1975-02-07 | 2-carboxy-4-oxo-4h,6h-(2)-benzopyrano-(3,4-f)-(1)-benzopyrans and esters and salts thereof |
| GB6652/75A GB1492865A (en) | 1974-02-18 | 1975-02-17 | Benzopyrano-benzopyran derivatives |
| BE153447A BE825642A (fr) | 1974-02-18 | 1975-02-17 | Nouveaux |
| JP50019660A JPS50116500A (de) | 1974-02-18 | 1975-02-17 | |
| NL7501862A NL7501862A (nl) | 1974-02-18 | 1975-02-17 | Nieuwe 2-carboxy-4-oxo-4h,6h-(2)-benzopyrano- -(3,4-f)-(1)-benzopyranen alsmede esters en zouten daarvan en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
| FR7505005A FR2261006B1 (de) | 1974-02-18 | 1975-02-18 | |
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