DE2142526A1 - Neue Benzopyranverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

dr. "W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl-ing. G. Dannenberg ■DR.V.SCHMIED-KOWARZIK · DR.P.WEINHOLD · DR. D.GUDEL

. ' ' 6 FRANKFURT AM MAIN BA 40777/70

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

PISONS LIMITED
Harvest House
Felixstowe, Suffolk ,
England

Neue Benzopyranverbindungen' und Verfahren zu deren Herstellung

2098107197t

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf .

neue,, Verbindungen der allgemeinen For>mel 0

, (D COOH

^R8

■ worin R₅ Wasserstoff, Hydroxy oder die Gruppe-ORg¹ bedeutet, wobei Rr¹ eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine -OH-Gruppe oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen,

substituiert sauerstoffhaltigen heterocyclischen Ring/ist, und R₅' zusammen mit allfälligen Substituenten daran 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,

R- Wasserstoff, Alkyl"mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, ; R₇ Wasserstoff oder nied.Alkoxy-nied.alkoxy darstellt, R₀ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

; O

l oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

vorausgesetzt, daß
■ i) R₈ nicht Propyl ist, wenn R₅ Hydroxy-propoxy ist,

ii) Rg nicht Äthyl ist, wenn R₅ But-3-enoxy ist, j iii) zwei oder drei der Substituenten R_c, R_c, R, und R₀ von \ Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen daß, wenn j a) R_c ^f eine geradkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit

j O

5-bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

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oder b) R- Phenyl ist,'

keine, eine oder zwei der Gruppen R-, R₇ und R von Wasserstoff verschieden sind,

iv) R_c und R₀ beide nur Äthyl oder sek.Butyl sind, wenn Rj. von Wasserstoff verschieden ist, - . ■ -

v) R_ Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wenn R_n b ι

nied.Alkoxy-nied.alkoxy ist und ■ vi) mindestens eine Gruppe R_ und R- zwei oder mehr Kohlen-

O O-

stoffatome enthält, wenn R₅ Wasserstoff oder Hydroxy ist, und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten besteht darin, daß .'■ - ■

a) eine Verbindung der Formel

, (II)

worin R_c» R_c» R-, und R die obige Bedeutung haben und- die obigen

O D / ö

1 Voraussetzungen erfüllt sind, sowie A und A Paare der Gruppen

i) -COCH₂COCOR" und -OM oder

ii) -H und -0-C(COOM)=CH-COOM sind, wobei R" die Gruppe -OM darstellt oder eine Gruppe, die zu dieser hydrolysierbar ist, und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist,

cyclisiert und, wenn notwendig oder gewünscht, die Gruppe R" hydrolysiert wird, b) eine Verbindung der Formel

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, (III)

worin R₅, R-, R_? und R» die obige Bedeutung haben und die obigen "

Voraussetzungen erfüllt sind, sowi« D -

eine Gruppe ist, die zu einer -COOH-Gruppe hydroIysierbar oder oxydierbar ist, vorausgesetzt, daß, wenn D eine zu einer -COOH-Gruppe oxydierbare Gruppe ist, keine der Gruppen R₅, R_ , R₇ und Rg eine von einer tert.Butylgruppe verschiedene Alkylgruppe darstellt, selektiv hydrolysiert oder oxydiert wird, c) eine Verbindung der Formel

, (IV)

COOH

oder ein,Ester hievon, worin R₅, R_ß, R₇ und R_ die obige Bedeutung habe rvünd die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, selektiv dehydriert wird,.

eine Verbindung der Formel

, CIa)

COOH

8
oder ein Ester hievon, worin R- und R₀ die obige Bedeutung haben

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„ ₅ ■ ' , 2Η2526-

und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind,

R₅ Wasserstoff oder die oben definierte Gruppe -ORf.¹ ist, R_? ^x die gleiche Bedeutung wie die oben definierte Gruppe

R₇ hat, und -

eine der Gruppen R* und R* "OR₅ ¹ oder nied.Alkoxynied.alkoxy bedeutet,

dadurch hergestellt wird, daß eine entsprechende Verbindung der Formel

(V)

COOH

^R8

oder ein Ester hievon, worin R- und R die obige Bedeutung haben

b 8 _f

und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, R₁-^ Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, R₇^ Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxy-nied.alkoxy oder nied. ' abspaltbare

Alkoxy, substituiert durch eine leixht/Gruppe, ist, und

eine der Gruppen R_g ^y und R_? ^y Hydroxy, Hydroxy-nied.alkoxy oder nied.Alkoxy, substituiert durch eine leicht abspaltbare Gruppe, darstellt,

wenn R_c^ eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Alkylenoxyd oder einer Verbindung der Formel

R₅ ¹ - X ,(XIV) .

worin R_c ^r die obige Bedeutung hat j und X eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt,
wenn R₇ eine Hydroxy-nied.alkoxygruppe ist, einem niederen Alkan,

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substituiert durch eine leicht /Qruppe, oder, wenn R₇^ eine nied.

abspaltbare Alkoxygruppe, substituiert durch eine leicht/Gruppe ist, einem

niederen Alkanol, oder wenn R₇^ Hydroxy ist, nied.Alkoxy-nied.

abspaltbare alkan, substituiert durch eine leidit/ Gruppe, umgesetzt wird;

e) eine Verbindung der Formel

OH

(Ib)

8
oder ein Ester hievon, worin die obigen Voraussetzungen erfüllt

R_c und R₀ die gleiche Bedeutung wie R- und R_Q haben,

D O OO

ausgenommen daß mindestens eine Gruppe R oder R_Q eine Gruppe R₁₁ darstellt und R₁₁ eineAllylgruppe oder eine durch Alkyl in der dem Benzolring benachbarten Stellung substituierte Allylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, dadurch hergestellt wird, daß eine Verbindung der Formel

(XII) COOH
■ f
pder ein Ester hievon, worin die obigen Voraussetzungen erfüllt

R--¹ eine Allylgruppe oder eine alkylsubstituierte Allylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und

R_ß* und R₈ die gleiche Bedeutung wie R_ und R_g haben, ausgenommen daß mindestens eine Gruppe R_ß oder R_ß Wasserstoff bedeutet,

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erhöhter Temperatur ausgesetzt wird, f) eine Verbindung der Formel

GOOH

(If)

oder ein Ester hievon, worin R_^.-^-und R- die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, dadurch hergestellt wird, daß in einer Verbindung der Formel

,9 '

(XIII)

COOH

oder einem Ester hievon, worin

die obige Bedeutung

haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, und

9 9

R Alkyl, Aralkyl oder Acyl bedeutet, die Gruppe R durch ein

Wasserstoffatom ersetzt wird, oder g) eine Verbindung der Formel

(Ig)

COOH

oder ein Ester hievon, worin R„ die obige Bedeutung hat und die obigen Voraussetznngen erfüllt sind, und

geändert gemäß ^ ^cje 209810/1977

feingegangen cm ·*->*--

R,

'^& und R_o ^& die gleiche Bedeutung wie R_c, R' und

O O D O

R₀ haben, ausgenommen daß mindestens eine Gruppe R_c^, R^

ö Oi)

und R₀** eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, 8

dadurch hergestellt wird, daß eine entsprechende Verbindung der Formel

(XV)

COOH

oder ein Ester hievon, worin R₇ die obige Bedeutung hat und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, und

R ^h, Rg^h und R₅ ^|h die gleiche Bedeutung wie Rg, R_Q und R₅ ¹ haben, \ ausgenommen . daß wenigstens eine Gruppe R_ , R_ und Rc¹ eine Alkeny!gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder erwünscht hydriert und, wenn notwendig/, der Ester der Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert und/oder die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon übergeführt wird.

Die Cyclisierung des Verfahrens a) i) kann durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Es wird jedoch vorgezogen, die·Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure, z.B. Salzsäure, und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol, durchzuführen. Die Reaktion kann bei etwa 20 bis 150⁰C durchgeführt werden. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise eine Estergruppe, z.B. kann R" eine niedere Alkoxygruppe sein.

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. ₉ 2H2526

Die Cyclisierung des Verfahrens a) ii) kann dadurch durchgeführt werden, daß die geeignete Verbindung der Formel II mit einem Cyclisxerungsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, Wie z.B. Chlorsulfon-, Polyphosphor- oder Schwefelsäure, behandelt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt und kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 100⁰C erfolgen. Andererseits kann die Cyclisierung dadurch erreicht werden, daß die freien Carboxygruppen der Verbindung der Formel II

werden in Acylhalagenidgruppen umgewandelt/und das erhaltene Acylhalogenid

einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unterworfen wird.

Beim Verfahren b) kann die Gruppe D beispielsweise eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder eine Nitrilgruppe sein, die zu einer -COOH-Gru-ppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse ' kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z.B. unter milden basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, beispielsweise einer Mischung von. wässerigem Dioxan und Salzsäure oder Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur von etwa 25 bis 120 C in Abhängigkeit von den verwendeten Verbindungen durchgeführt werden. Andererseits kann die Gruppe D eine Alkyl-, ζ.Β* eine niedere Alkyl-, wie Methyl-, eine Aralkenyl, z.B. Styryl-, eine Acyl-, z.B. eine niedere Alkanoyl-, wie Acetyl-, oder eine Aldehyd-, z.B. Formylgruppe, sein. Die Oxydation kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, die das Molekül.sonst nicht modifizieren,

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2U2526

durchgeführt werden, beispielsweise kann eine Alkylgruppe un1a? Verwendung von Selendioxyd, z.B. unter Rückfluß in wässerigem-Dioxan; oder Chromsäure, z.B. unter Rückfluß in wässeriger Essigsäure, oxydiert werden. Aralkenylgruppen können unter Anwendung beispielsweise von neutralem oder alkalischem Kaliumpermanganat in wässerigem Äthanol und Acylgruppen beispielsweise unter Anwendung von Chromsäure oder einem wässerigen Hypochlorit, z.B. Natriumhypochlorit, oxydiert werden. Aldehydgruppen können unter Anwendung von beispielsweise Chromsäure oder Silberoxyd oxydiert werden.

Beim Verfahren c) kann die Dehydrierung durch Oxydation unter Anwendung eines milden Oxydationsmittels, z.B. Selendioxyd, Palladiummohr oder Chloranil, Bleitetraacetat oder Triphenylmethylperchlorat, durchgeführt werden. Andererseits kann die Dehydrierung indirekt durch Halogenierung und nachfolgende Dehydrohalogenierung, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromidperbromid durchgeführt werden, wobei das 3-Bromderivat erhalten wird, das nachfolgend dehydrobromiert wird.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Xylol oder Eisessig, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 25 bis 150⁰C, durchgeführt werden.

Beim Verfahren d) kann die Gruppe X beispielsweise eine Halogenid-, z.B. eine Bromid- oder Jodid-",-oder eine Alkyl- oder Arylsulfonat-, z.B. eine Methansulfonatgruppe sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. einem niederen Alkanol, einem Keton, wie Aceton oder Isobutylmethylketon, oder Dimethylformamid, durchgeführt

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werden. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z.B. Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls auch in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. Kaliumjodid, durchgeführt werden; zweckmäßigerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 25 bis 150 C durchgeführt. Andererseits kann das Verfahren d) unter Verwendung der Verbindung der Formel V (oder vorzugsweise eines Esters hievon) in Form eines.Thalliumsalzes der reaktiven Hydroxygruppe durchgeführt werden. Wenn ein Thalliumsalz verwendet wird, kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt und das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.

Beim Verfahren e) kann die Reaktion unter den für eine Claisen-Umlagerung üblichen Bedingungen durchgeführt werden, z.B. bei einer Temperatur von etwa 170 bis 250 C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Tetrahydronaphthalxn oder einem Dialkylanilin.

9 Beim Verfahren f) kann der Ersatz der Gruppe -R durch

9 ein Wasserstoffatom durchgeführt werden, wenn R eine Alkyl-, z.B. eine niedere Alkyl-, wie Äthyl-, oder eine Äralkyl-, z.B. Benzylgruppe ist, durch Verwendung einer Säure, z.B. HCl in Äthanol, wässeriger HBr oder HBr in Eisessig. Wenn R eine Acyl-, z.B. eine niedere Alkanoyl-,. wie Acetylgruppe, ist, kann die Reaktion unter milden alkalischen Bedingungen durchgeführt werden,

und wenn R eine Aralkyl-, z.B. eine Benzylgruppe, ist, kann die Reaktion durch Hydrierung durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur erfolgen.

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₁₂ . 21A2526

Beim Verfahren g) kann die Hydrierung unter Anwendung katalytischer Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 80⁰C, vorzugsweise bei geringfügig höherem Druck als Atmosphärendruck, durchgeführt werden. .

Bei den Verfahren c), d), e), f) und g) kann der Ester

beispielsweise ein niederer Allylester sein.

1 2 Die Verbindungen der Formel II, worin A und A das Paar

der Gruppen -COCH-COCOR" und -OM darstellen, können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

^R5

COCH₃

, (VII)

worin R_, R-, R_, R und M die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, mit einer Verbindung der Formel

R¹CZ- CZR" , (VIII) worin R" die obige Bedeutung hat,

R¹ eine Gruppe darstellt, die mit einem Wasserstoffatom in der -COCH₃~Gruppe der Verbindung der Formel VII reaktiv ist, z.B. eine Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- (z.B. eine Arylsulfonylaminogruppe) oder substituierte Alkylaminogruppe,

jede Gruppe Z ein Carbonylsauerstoffatom ist oder eine Gruppe Z zwei Halogenatome und die andere ein Carbonylsauerstoff-

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2U2526

atom darstellt,

umgesetzt, und, wenn notwendig, die erhaltene Verbindung zu einer 'Verbindung der Formel II hydrolysiert wird. Die bevorzugten Verbindungen der Formel VIII sind Dialkyloxalate, z.B. Diäthyloxalat.

1 2 Die Verbindung der Formel II, worin A und A das Paar

der Gruppen -H und -0-C(COOM)=CH-COOM darstellen, kann dadurch •hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

, (ix)

worin R₅, R_g, R₇ und R_Q die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind,

mit einem Dialkylacetylendicarboxylat in an sich bekannter Weise umgesetzt und nachfolgend, wenn notwendig, hydrolysiert wird.

Die Verbindungen der Formel III können auf analoge Weise, wie in Verfahren a) i) beschrieben, unter Anwendung eines Ausgangsmaterials der Formel

COCH₂COB

OM

worin R₅, R-, R₇, Rg, M und D die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.

2Q9 8107 19/??

Die Verbindungen der Formel X können aus bekannten Verbindungen auf analoge Weise, wie für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel II beschrieben, hergestellt werden.

Andererseits können die Verbindungen der Formel III, beispielsweise im Falle des Säurehalogenids, des Amids und des Nitrils, aus Verbindungen der Formel I unter Anwendung üblicher Verfahren, z.B. Umsetzen eines Esters der Verbindung I mit Ammoniak zur
Herstellung des Amids, nachfolgende Dehydratisierung des Amids
zur Bildung des Nitrils, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Cyclisierung eher Verbindung der Formel ·

^R8

worin R_c , R_c, R_, R₀ und M die obige Bedeutung haben und die

O O / O

obigen Voraussetzungen erfüllt sind, durch Behandeln der Ver.-i_ bindung der Formel XI mit einer Base in einem Lösungsmittel.^
das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, hergestellt
werden.

Die Verbindungen der Formel XI können durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel VII mit Glyoxalsäure oder einem Ester hievon hergestellt werden. Andererseits können die Verbindungen der Formel XI durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit Maleinsäureanhydrid in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure, z.B. AlCIo, und Zersetzen des erhaltenen Komplexes

mit verdünnter Säure hergestellt werden.

" ORfGiNAL INSPECTED

209 81 Q/197 7

COCH=CH-COOM

, (XI)

Die Verbindungen der Formel IV können auch durch selektive Hydrierung einer entsprechendervVerbindung der Formel I ^Hergestellt werden:—■—- '

Die Verbindungen der Formeln V, XII, XIII und XV können · '"* aus bekannten Verbindungen durch Verfahren, analog Verfahren a), hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln VII, VIII, IX und XIV

sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Anwendung üblicher Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte dafür können aus deren Reaktionsmischungen unter Anwendung üblicher

Verfahren isoliert werden. ,

Pharmazeutisch verwendbare Derivate von Verbindungen der Formel I sind z.B. pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind z.B. Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium-, Kalium-und Lithium-) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Kalzium oder Magnesium) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit niederen Alkylaminen, wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, z.B. hydroxysubstituierten Alkylaminen oder mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, z.B. Piperidin

einfache oder Morpholin. Geeignete Ester sind z.B./niedere Alkylester, Ester, die von basische Gruppen enthaltenden^Alkoholen stammen, z.B. di-niedialkylaminosubstituierte Alkanole, und Acyloxyalkylester, z.B. ein nied.Acyl-nied.alkylester oder ein Bisester, der von einer Dihydroxyverbindung stammt, z.B. ein Di(hydroxy-nied. alkyl)-äther..Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der basischen Ester, z.B. das Hydrochlorid, können ebenfalls verwendet verden.

gemäß Eingabe

&£$ 209810/1977

-■ 16 -

Die Ester können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Veresterung, Umesterung oder Reaktion der Säure oder eines Salzes hievon mit

leicht ■einer geeigneten Verbindung, die eine/abspaltbare Gruppe enthält,

hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate sind wegen ihrer pharmakologischen Aktivität bei Tieren wertvoll. Insbesondere sind sie verwendbar, da sie die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen Ambozeptoren hemmen, die aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und spezifischen Antigenen, z.B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel A) resultieren. Bei Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Individuen resultieren, durch vorhergehende Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. So dienen die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma. Die neuen Verbindungen sind auch zur Behandlung von sogenanntem "intrinsischen" Asthma geeignet (bei welchem keine Sensibilität auf extrinsisches Antigen demonstriert werden kann). Die neuen Verbindungen können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für Krankheit verantwortlich sind, beispielsweise Heufieber, ι Urticaria und bestimmten anderen allergischen Hautkrankheiten, wertvoll sein. "

. Für die oberwähnten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der erwünschten Behandlung. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die

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Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, siehe den in Beispiel A beschriebenen Versuch. Bei Menschen beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 1 mg bis 3500 mg, die in Einzeldosen 1- bis 6-mal pro '

einer
Tag oder in/Form mit·ununterbrochener Freisetzung verabreicht :

wird. So enthalten Dosiseinheiten, die zur Verabreichung geeignet sind (durch Inhalation oder ösophageal) etwa 0,17 bis 600 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel, Trägerstoff oder Adjuvans.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate (insbesondere die Salze_r z.B. die Alkälimetallsalze hievon) haben den Vorteil, daß sie leichter absorbiert werden und aktiver sind, wenn sie ösophageal verabreicht werden, als Verbindungen ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel I. . '^:

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R_c 3-Methyl-n-butoxy, Hydroxy oder Tetrahydrofurfuryloxy, R₀ Allyl, Äthyl oder Propyl, R_c Wasserstoff, Allyl oder Äthyl

O D

und R„ Wasserstoff bedeuten. Es ist erwünscht, daß in den Verbindungen der Formel I R₅, R_g, R₇ und R„ miteinander H bis 15 Kohlenstoffatome enthalten.

Gemäß einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungs-

-en gemäßen Verfahrens werden Verbindung/der Formel

(Ip)

COOH

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hergestellt, worin R^ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Hydroxypropoxygruppe oder eine 3-Methyl-n-butoxygruppe darstellt,·

R P Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

R P Wasserstoff oder eine nied.Alkoxy-nied.alkoxygruppe bedeutet,

Rg Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe (von einer n-Propylgruppe verschieden) mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei R^ eine Alkenylgruppe ist, wenn R^ eine Hydroxypropoxygruppe ist,

zwei oder drei der Gruppen R^, R_ß, R„ und R von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen wenn R_q eine 3-Methyl-nbutoxygruppe ist, und die Voraussetzungen iv), v) und v) mit bezug auf die Verbindungen der Tormel I erfüllt sind.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel

(Iq) COOH

hergestellt, worin/R^ Wasserstoff, eine Hydroxy-, eine Hydroxy*-- pro poxy-, eine ve£>zweigtke£tige Alkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlerf-¹ Stoffatomen oder eine Tetrahydrofurfuryloxygruppe,

Rg^ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R₇^ Wasserstoff oder eine nied.Alkoxy-nied.Alkoxygruppe, R₀^- Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit

20981071977

- f

- 19 -

2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₀^- eine Alkenylgruppe

ist, wenn R_^· eine Hydroxy-propoxygruppe bedeutet, zwei oder drei der Gruppen R₁-^₅ R_c^> ^rt^ ^und R₀^ ^von

ο b - / ο

daß 5 π Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen/wenn R,.⁴ eine verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, eine, zwei oder drei der Gruppen R₁-S R_K » R₇ und R₀" von Wasser-

.0 D / O

stoff verschieden sein können, und . -

nur .

R_^ und R₀^ beide/Äthyl sind, wenn. R_c ^q Hydroxy ist, und b ο ο

die Voraussetzungen iii), iv), v) und vi), die bezüglich der Verbindungen der Formel I gesetzt sind, erfüllt sind.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel

(Ir)

COOH

. V

hergestellt, worin R-¹* Wasserstoff, Hydroxy oder. -OR ^|Γ darstellt,

eine wobei R '^r 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und/gerad- oder verzweigtkettige, gesättig-te oder ungesättigte Kohlenwa'sserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine -OH-Gruppe oder durch einen 5.-. oder 6-gliedrigen, sauerstoffhaltigen heterocyclischen Ring substituiert ist,

R-¹" Wasserstoff ,-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder

Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R_? ^r Wasserstoff oder nied.Alkoxy-nied.alkoxy darstellt und

209810/-1977

R₀ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

vorausgesetzt, daß i) R_g Alkenyl darstellt, wenn R₁^ Hydroxy-propoxy ist,

ii) R»^r nicht Äthyl ist, wenn R_& ^r But-3-enoxy ist,

r r r r in) zwei oder drei der Gruppen R₁. , R_ , R„ und R„

daß, _r

von Wasserstoff verschieden sind, ausgenommen/wenn R_n.' eine

gerade Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 6 bis 8

r r

Kohlenstoffatomen ist, keine oder zwei der Gruppen R- , R₇ und von Wasserstoff verschieden sind,

nur

nur

iv) R- und R₀₁ beide/Äthyl oder beide/sek.Butyl sind, wenn R^ nicht Wasserstoff ist,

v) R ^r Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wenn R_? ^r nied.Alkoxy-nied.alkoxy ist, und

v) mindestens eine der Gruppen R_c ^r und R_o ^r zwei oder

O O

mehr Kohlenstoffatome enthält, wenn R ^r Wasserstoff oder Hydroxy

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von Verbindungen der Formel I, welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel

,(Ic)

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. 21 -

worin R₅, R_g, R- und R' die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen, erfüllt sind, und E eine Carbonsäuregruppe (oder ein Ester oder ein anderes Salz hievon), eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Amidgruppe darstellt, mit einer Verbindung, die ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält und imstande ist, die Gruppe E in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Carbonsäuregruppe umzuwandeln, behandelt wird.

Verbindungen, die imstande sind, die Gruppe E in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Carbonsäuregruppe umzuwandeln, sind z.B. Verbindungen, wie Basen und Ionenaustauscher-

harze, die pharmazeutisch verwendbare Kationen, z.B. Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Ammonium- und geeignete stickstoffhaltige organische. Kationen, enthalten. Im allgemeinen wird es vorge-' zogen, das pharmazeutisch verwendbare Salz dadurch zu bilden, daß die freie Säure der Formel I mit einer·geeigneten Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonaten wässeriger Lösung oder durch ein metathetisches Verfahren behandelt wird. Wenn eine stark basische Verbindung ' verwendet wird, muß dafür gesorgt wenden, z.B. indem die Temperatur ausreichend niedrig gehalten wird, daß die Verbindung der Formel I nicht hydrolysiert oder andersartig abgebaut wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz icann aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B.. durch Gefriertrocknen, gewonnen werden.

20 9 8 TO/197 7

-. 22 -

Erfindungsgemäß werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen vorgesehen, die (vorzugsweise eine geringe Menge) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten. Beispiele geeigneter Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien sind im Falle von Tabletten und Dragees: Lactose Stärke, Talk oder Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose;- für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse; für Inhalationszusammensetzungen: grobkörnige Lactose. Zur Verwendung in Inhalationszusammensetzungen hat die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch verwendbare Derivat hievon vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,01 bis 10 Mikron. Die Zusammensetzungen können auch -geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, löslichmachende Stoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen in einer Form hergestellt . werden, die den Wirkstoff ununterbrochen freisetzt. Vorgezogen werden Verbindungen, die ösophageal genommen werden und deren, -. Inhalt im Magen-Darm-Trakt freigesetzt wird. ;jv-;--->-.- -:·'.;

. Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht. Die Molgewichte-, wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer RMU -6 Masse- ·"- ' Spektrometers erhalten. Die NMR-Werte wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxyd bestimmt, wenn nicht anders angegeben; die Infrarotspektren wurden für Kaliumbromidscheiben bestimmt.

209810/197 7

2H2526

Beispiel 1: 8-Allyl-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäure

a) 3-Allyl-2-hydroxy-6-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon

Eine Mischung von 58 Teilen 3-Allyl-2,6-dihydroxy-acetophenon, 2 2,5 Teilen Propylenoxyd und 0,2 5 Teilen einer 40 %igen wässerigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 70 Teilen Dioxan wurde in einem verschlossenen Gefäß 20 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das Gefäß geöffnet. Das Dioxan wurde abgedampft und das verbleibende Öl destilliert, wobei 33 Teile 3~Allyl-2-hydroxy-6-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon erhalten wurden, Kp. 158-168°C/0,5-1,0 mm Hg, Fp. 4-9-51°C.

Analyse: -

Berechnet für C₁₁₊H₁₈O₄: C 67,2, H 7,20 % gefunden: C 67,1, H 7,20 %.

b) 8-Allyl-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-hemihydrat

Eine Lösung von 50 Teilen 3-Allyl-2-hydroxy-6-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon in 75 Teilen Diäthyloxalat wurde einer gerührten Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt durch Lösen von 18,5 Teilen Natrium in 320 Teilen Äthanol, zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und auf einem Dampfbad 3 1/2 Stunden lang erhitzt, dann wurde der Großteil des Äthanols abgedampft und der Rückstand mit 1000 Teilen Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit konz.Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit 2 50 Teilen Chloroform extrahiert. Bei Eindampfen des Chloroformextraktes verblieb ein

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Rückstand, der 30 Minuten lang mit 320 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure am Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand mit 60 Teilen Äther gerührt, wobei ein fester Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, in Bicarbonatlösung gelöst und nach Ansäuern wieder ausgefällt wurde. Das Rohprodukt wurde getrocknet und dann in einer Äther-Petroläthermischung (9:1) (Kp. 40-60°C) gelöst, aus der durch vorsichtiges Eindampfen 7,4 Teile 8-Allyl-5-(2-hydroxypropoxy)-H-oxo-HH-l-benzopyran-^-carbonsäure-hemihydrat erhalten wurden, Fp. 75 - 80°C.
Analyse:

Berechnet für ^c ₁₆H₁₆Og.1/2H₂O: C 61,3, H 5,43 % gefunden:. C 60,9, H 5,46 %,

Massespektroskopie - Molekulargewicht gefunden: 304

"berechnet fürC,-H. _c0_ : 304.

16 16 6

c) 8-Ally1-5-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz

Eine Lösung von 1,7 Teilen 8-Allyl-5-(2-hydrcxypropoxy)-4-oxo-4H-l-benz"opyran-2-carbonsäure-hemihydrat und 0,42 Teilen Natriumbicarbonat in 25 Teilen Wasser wurde hergestellt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei 1,8 Teile 8-Allyl-5-(2-hydroxy-

wurden, propoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz erhalten/

Be i s ρ .i e 1 2ί 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure
a) 6 ,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine Mischung von 5 Teilen 2,4-Di-tert.butylphenol, 3,55 Teilen Acetylendicarbonsäure-dimethy!ester und vier

209810/197 7

Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde 20 Minuten lang auf einem Dampfbad-erhitzt. Der gebildete 2,4-Di-tert.butylphenoxyfumarsäure-dimethylester wurde hydrolysiert, indem er mit 2,8 Teilen Natriumhydroxyd in 15 Vol.Teilen Wasser und 8 Vol.Teilen Methanol erhitzt wurde. Die Hydrolyse war beendet, als eine Schicht erhalten wurde. Das Methanol wurde abgedampft und die Lösung abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die rohe 2,4-Di-tert.butylphenoxyfumarsäure wurde als Öl freigesetzt und in Äther extrahiert. Diese Säure wurde durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung, die gut mit Äther gewaschen wurde, gereinigt. Durch Ansäuern der Natriumbicarbonatlösung wurde die gereinigte Fumarsäure erhalten, die wiederum in Äther extrahiert wurde. Die getrockneten Ätherextrakte wurden eingedampft, v.'obei die. Fumarsäure als ein öl erhalten wurde.

Die Di-tert.butylphenoxyfumarsäure wurde cyclisiert, indem vorsichtig 11 Vol.Teile Chlorsulfonsäure bei 5°C zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten und dann in Wasser gegössen.· Das Produkt, das sich verfestigte, wurde gut mit Petroläther (Kp. 40-60 C) gewaschen, dann aus wässerigem Äthanol kristallisiert, wobei 2,8 Teile 6,S-Di-tert.butyl-^-oxo-UH-l-benzopyran-^-carbonsaure erhalten wurden, Fp. 230 - 232°C.
Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₂O₁₊: C 71,5, H 7,33 % ■ gefunden: C 71,4, H 7,42 %.

b) 6,8-Di-tert.butyl-4~oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäurenatriumsalz _. , .,

Zu 5,5 Teilen 6,.8-PiM:ert.butyl-4-oxo-WI-i-benzopyran-

2 0 88f0/1S77

2H2526

-. 26 -

2-carbonsäure wurden 1,4 Teile Natriumbicarbonat in 150 Vol.Teilen Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt, bis sich fast die gesamte Säure gelöst hatte. Die neutrale Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, .wobei. 5 Teile 6 ,8-Di-tert .butyl-4--oxo-^lfH-l-benzopyran-2-carbonsäurenatriumsalz erhalten wurden.

Beispiel 3: a) 6 ,8-Di-tert. butyl-U-oxo-'+H-l-benzöpyran-2-carbonsäure-piperidinsalz

Eine Lösung von 5,0 Teilen 6 ,8-Di-tert .buty 1-4-oxo-tiH-lbenzopyran-2-carbonsäure in 1,7 Teilen Piperidin und 50 Teilen Wasser wurde filtriert und gefriergetrocknet. Das erhaltene blaßgelbe Pulver wurde mit heißem Petroläther (Kp. 60-80 C) gewaschen, wobei 5,6 Teile 6 ,8-Di-tert .butyl-4--oxo-¹lH-l-benzopyran-2-carbonsäure-pi'peridinsalz als farbloses Pulver erhalten wurden, Fp. 191 - 194°C (Zers.).

Analyse: . ~

Berechnet für C₂₃H₃₃NO₄: C 71,29, H .8,58, H 3,61 % gefunden: C 71,5,■ H 8,65, H 3,57 %. V, .

Spektralbestimmung: :-

NMR zeigte das 3-Proton des Benzopyranringes als ein :■,:s^ Singlett bei 3,23 Γ und breite Signale bei 7,05 T und 8,60*:=.?. wurden den Piperidinringprotonen zugeschrieben (Lösungsmittel: Deuteriumöxyd). ■ ' '

b) 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-cärbönsä.ur&-· ■ : _ ν

äthylaminsalz '

5,0 Teile 6 ,8-Di-tert.butyl-U-oxo-UH-l-benzopyran-2-carbonsäure wurden einer Mischung von 1,5 Teilen 70 %igem

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„.. 2142528

wässerigen Äthylamin und 50 Teilen Wasser zugesetzt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet und der erhaltene Feststoff mit Äther gewaschen, wobei 5,3 Teile 6,8-Di-tert.buty1-1-oxo-UH-1-benzopyran-2-carbonsäure-äthylamin-. salz als farbloses Pulver erhalten wurden, Fp. 205 - 2O6°C (Zers.).
Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₉NO^: C 69,13, H 8,41, N 4,03 % gefunden: C 69,2, H 8,7 2, N 3,74 %.

Spektralbestimmung:

Das 3-Proton des Benzopyranringes ergab ein NMR-Singlett bei 3,20c" und die N-Äthylgruppe ergab ein Quartett bei 7,00T und ein Triplett bei etwa 8,8Of (Lösungsmittel:Deuteriumoxyd).

Bei s piel 4: e-Allyl-S-hydroxy^-oxo^H-l-benzopyran-2-carbonsäure

a) 2-Allyloxy-6-hydroxyacetophenon

Eine Mischung von 15,2 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 12,1 Teilen Allylbromid und 13,8 Teilen Kaliumcarbonat in 100 Teilen Aceton wurde gerührt und 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten.Das Aceton wurde abgedampft und Wasser, verdünnte Salzsäure und Äther wurden zugesetzt.

Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde destilliert und die bei 128 - 132°C bei 0,15 mm Hg siedende Fraktion wurde gesammelt. Dieses Öl verfestigte sich bei Abkühlung, jedoch zeigte sich bei Dünnschichtchromatographie, daß es eine Mischung des Produktes und des Ausgangsmaterials war.

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- . 28 -

Die Mischung wurde auf Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromate» graph ie rt. Bei Abdampfen des Äthers würde ein gelber Feststoff erhalten, der aus Petroläther (Kp. 40 bis 60°C) kristallisierte, wobei 10,0 Teile 2-Allyloxy-6-hydroxyacetophenon als gelbe Nadeln erhalten wurden, Fp.

45,5 - 46,5^QC.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₂O₃: C 68,73, H 6,29 %

gefunden:. C 68,4, H 5,95 %.

b) 5-Allyloxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester

Zu einer gerührten Lösung von 1,2 Teilen Natrium in 3 5 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von 3,85 Teilen "2-Allyloxy-6~ hydroxyacetophenon und 10 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen Diäthyläther zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, . 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann in 500 Teile Diäthyläther gegossen.

Das Produkt wurde dann dreimal in je 120 ml Wasser extrahiert und die wässerige Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert und dreimal in je 80 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein rotes öl verblieb. Dieses öl würde in 30 Teilen Äthanol gelöst, einige Tropfen konz. Salzsäure wurden zugesetzt und die Lösung 5 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Bei Abkühlen kristallisierten 2,7 Teile eines Feststoffes aus, Fp. 95 - 97°C, der sich bei Dünnschichtchromatographie als eine Mischung von Säure und Ester erwies. Dieser Feststoff wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und filtriert, wobei 2,5 Teile

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S-Aliyloxy-^-oxo-HH-l-benzopyran^-carbonsäure-äthylester erhalten wurden, Fp. 122 - 12 3°C, der auf einem Dünnschicht- - chromatogramm ein Fleck war. Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₄O₅: C 65,7, H 5,15 % gefunden: C 65,5, H 5,10 %.

c) 6-Allyl-5-hydroxy-¹!-oxo-UH-l-benzopyran^-carbonsäure-ätnyl'-ester -

3,44 Teile S-Allyloxy-H-oxo-HH-l-benzopyran^-carbönsäureäthylester wurden 1 1/2 Stunden lang auf 200°C erhitzt. Bei Abkühlen verfestigte sich"die Masse und wurde dann in Äther ge- . löst und auf Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Die ätherische Lösung wurde konzentriert, wobei 2,5 Teile e-Allyl-S-hydroxy-H-oxo-HH-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester als gelbe Platten kristallisierten, Fp. 99 - 100⁰C.
Analyse":

Berechnet für C₁₅H₁₄O₅: C 65,69, H 5,15 % gefunden: C 65,5, -H 5,25 %.

d) e-Allyl-ö-hydroxy-ii-oxo-iiH-l-benzopyran-S-carbonsäure

Eine Suspension von 2,0 Teilen 6-Allyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester in wässeriger Natriumbicarbonatlösung wurde gerührt und auf■ "IQO⁰C erhitzt, bis die Lösung vollständig war. Die Lösung wurde mit Kohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angeäuert, wobei ein gelber Niederschlag erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde

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aus Äthanol kristallisiert, wobei 0,81 Teile 6-Ally1-5-hydroxy-· 4-oxo-4H-l-benzopyrän-2-carbonsäure als gelbe Nadeln erhalten

wurden, Fp. 222- 224°C,

Analyse:

Berechnet für C₁₃H₁₀O₅: C 63,4, H 4,09 %

gefunden: . C 63,7, H 4,16 %.

e) 6-Allyl-5-hydroxy^-oxo-^H-l-benzopyran-^-carbonsäurenatriumsalz

Eine Lösung von 0,7 Teilen e-Allyl-S-hydroxy-^-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure und Q,24 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet, wobei 0,7 Teile e-Allyl-S-hydroxy^-oxo^H-l-benzopyran^-carbonsäure-natriurnsalz als gelber Feststoff erhalten wurden.

Beispiel 5: 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

a) 3 ,5-Di-tert.butyl-2-hydroxyacetophenon

Eine Mischung aus 20,6 Teilen 2_s4-Di-tert.buty!phenol, 19,2 Teilen Ess'igsäureanhydrid und 80 Teilen Bortrifluorid: Essigsäurekomplex wurde 2 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Nach-._:. Gießen in eiskalte verdünnte Salzsäure wurde die Mischung mit Äther extrahiert, der mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Durch Zusetzen von 40 %iger Natriumhydroxydlösung wurde die Ausfällung von Natrium-2,4-di~ tert.butylphenat bewirkt. Der Äther wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen öl eingedampft. Durch Destillieren unter vermindertem Druck wurde eine blaßgelbe Flüssigkeit erhalten, Kp_Q ^₅ 100 C,

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die zu "einer Verbindung mit einem Fp. von 45 - 46°C kristallisierte.
Analyse:

Berechnet für C₁₅H₂₄O₂: C 77,37, H 9,74· % gefunden: C 77 ,7 , H 10 ,0■ %.

b) 6, 8-Di-tert.butyl^-oxo^H-l-benzopyran^-carbonsäureäthylester

Eine Lösung von Natriumäthoxyd, hergestellt aus 0,46 Teilen Natrium und 25 Teilen Äthanol, wurde unter Rühren zu einer Mischung von 1,24 Teilen 3,5-Di-tert.butyl-2-hydroxyacetophenon und 1,35 Teilen Diäthyloxalat, gelöst in 50 Teilen Diäthylather, "zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform

-schicht
extrahiert. Die Chloroform/wurde mit Wasser gewaschen und zu einem roten Öl eingedampft. Das Öl wurde 10 Minuten lang mit Äthanol, das IjO Teil konz. Salzsäure enthielt, gekocht. Bei Abkühlung lagerte die Lösung Kristalle ab, die gesammelt wurden, wobei 1,3 Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester erhalten wurden, Fp. 130 - 131,5 C. Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅O₄: σ 72,7, H 7,93% gefunden: . C 73,0, H 8,01 %.

c) 6 ,8-Di-tert .butyl^-oxo^H-l-benzopyran^-carbonsäurenatriumsalz

Zu einer abgekühlten Lösung von 1,02 Teilen 6,8-Ditert ,butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester in 100 Teilen Äthanol wurden 3,1 Teile N Natriumhydroxydlösung

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zugesetzt. Nachdem die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel abgedampft und der verbleibende Feststoff mit Äther zerrieben und abfiltriert, wobei 0,93 Teile 6 ,8-Di-tert .butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz erhalten wurden.

Beispiel 6: 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure

a) 8-Allyl-5-C3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthy!ester

Eine Lösung von 53 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure in 750 Teilen Äthanol,. enthaltend 2,0 Teile konz. Schwefelsäure, wurde 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert und eine Lösung des verbleibenden Öls in Chloform wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen wurde die Chloformlösung eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Dieses öl wurde in Diäthylather gelöst. Bei Stehenlassen kristallisierten 45 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthy!ester als gelbe Nadeln, Fp. 104 - 106⁰C.
Analyse:

Berechnet für ^₂0^Ε2Η°ί'' ° ⁶⁹»⁷⁵> H ⁷ ,02 %

gefunden:' C 69,70, H 7,22 %..

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 344 durch Massespektrometrie NMR (CDClg-Lösung) zeigte die Äthylesterprotonen als· ein

Quartett und Triplett bei 5,63 ^ und 8,62T,

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b) 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure . . -

Eine Suspension von 12,05 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyln-butoxy)— 4-ÖXO-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester in . 225 Teilen Äthanol wurde mit 0,2 Teilen 5 %igem Palladium/ Kohle-Katalysator behandelt und bei einem Druck von 4 atm. hydriert. Nach 30 Minuten hörte die Wasserstoffaufnähme "auf und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Volumen des Filtrats wurde vermindert und dann wurde Wasser zugesetzt. Bei Stehenlassen kristallisierten 10,2 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H~l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester als gelbe Nadeln, Fp. 64,5 - 65 C. Dieses Material wurde mit einer heißen wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, das etwas Äthanol enthielt, 2 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit Diäthylather gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde gesammelt und aus wässerigem Äthanol kristallisiert, wobei 7,2 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure als gelbe Nadeln erhalten Wurden, Fp. 166 - 167 C. Analyse:

Berechnet für C₁₈H O₅: C 67,90, H 6,97 % gefunden: C 67,50, H 6,97 %.

•Spektralbestimmung:
Molgewicht = 318 durch Massespektrometrie.

Infrarot zeigte die Säurecarbonylabsorption bei 1740 cm"

¹ —1

und die Benzopyranringcarbonylabsorption bei 1640 cm .

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- - 34 -

NMR zeigte das 3-Proton des Benzopyranringes als ein Singlett bei .3,M- 't . -

c) 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz

Eine Mischung von 4,77 Teilen 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-H-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäureund 1,26 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 100 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet. Der hygroskopische Feststoff wurtle aus Äthanol kristallisiert, wobei 3,3 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-e-n-propyl-^-oxo-mi-l-benzopyran^-carbonsäure-natriumsalz als ein weißer Feststoff erhalten wurden. · Spektralbestimmung:

Infrarot zeigte das Carboxylation als eine breite Absorption bei etwa 1620 cm"¹.

NMR zeigte das 3-Proton des Benzopyranringes als ein Singlett bei 3,48 T.

Beispiel 7: 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure :. , .

a) 2-Hydroxy-4-(3-methyl-n-butoxy)-propiophenon

Eine Mischung von 116 Teilen 2,4-Dihydroxypropiophenon, 151 Teilen Isoamylbromid und 140 Teilen Kaliumcarbonat in ._-.._r-_ 300 Teilen Aceton wurde gerührt und 3 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und. das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das;erhaltene öl'wurde in 500 Teilen Äther und 200 Teilen 2N Salzsäure. ge-_ löst. Die Ätherlösung wurde mit 100 Teilen 2N Salzsäure, sechs-

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mal mit: 50 Teilen 5 %iger wässeriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene farblose' Öl kristallisierte schnell, wobei 108 Teile 2-Hydroxy-4-(2-methyl-n-butoxy)-propiophenon

als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 43,5 - 44,0⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₀O₃: C 71,16, H 8,53 %

gefunden: C 70,79, H 8,42 %.

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 236 durch Massespektrometrxe.

NMR zeigte nur ein Hydroxylproton bei -2,55-c in Tetrachlorkohlenstoff, was charakteristisch für ein phenolisch gebundenes Wasserstoffatom ist.
b) 5-(3-Methyl-n-butoxy)-2-propylphenol

100 Teile Zinkwolle, 10 Teile Quecksilberchlorid, 5 Teile konz. Salzsäure und 150 Teile Wasser wurden -5 Minuten lang miteinander geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde dekantiert und das amalgamierte Zink mit 150 Teilen Wasser und 200 Teilen konz. Salzsäure bedeckt. Eine Lösung von 47,2 Teilen 2-Iiydroxy-4-(3-methyl-n-butoxy)-propiophenon in 200 Teilen Dioxan wurde zugesetzt und die Mischung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, abgekühlt und viermal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und fünfmal mit 500 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur

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Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde ,das sich verfestigte und 43,7 Teile 5-(3-Methyl-n-butox.y)-2-propylphenol als farblosen kristallinen Feststoff ergab,

Fp. 40 - 4O,5°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₂O₂ϊ C 75,63, H 9,97 %

gefunden: C 75,94, H 9,78 %.

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 222 durch Massespektrometrie.

NMR zeigte die Anwesenheit der Propylgruppe und das phenolische Hydroxyproton erschien nun bei 4,05T.

Das Infrarot-Spektrum zeigte eine intensive breite OH-Bindungs-Spitze bei 3420 cm"¹ und zwei getrennte Spitzen bei 1620 und 1595 cm für die aromatische C=C-Bindung. c) 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

1) 22,2 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-2-propylphenol wurden in 14,2 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat gelöst, worauf 0,25 Teile Benzyltrimethylammoniumhydroxyd zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf 100 C erhitzt, worauf 45 Teile einer 25 %igen wässerigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurden und das Erhitzen auf 100 C weitere 2 1/2 Stunden lang fortgesetzt wurde. Die erhaltene homogene Lösung wurde abgekühlt und mit 20 % V/V Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1, angesäuert. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde viermal mit 200 Teilen Äther extrahiert und letzterer mit 2N Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene

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gelbe öl verfestigte sich rasch, wobei 30,9 Teile eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus Athylacetat/Petroläther (Kp, 60 - 80⁰C) wurden 23,9 Teile 1-[2-Propyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-phenoxy]-äthylen-1,2-dicarbonsäure erhalten.

2) 10 Teile 1-^-Propyl-S-O-methyl-n-butoxyO-phenoxyJ-äthylen-1,2-dicarbonsäure wurden in 92 Teilen konz. Schwefelsäure gelöst und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde durch Glaswolle in gerührtes Eiswasser filtriert und der erhaltene gelbbraune Sirup wurde mit Äthylacetat extrahiert. Letzterer wurde mit 2N Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein braunes öl erhalten wurde, das aus Athylacetat/Petroläther (Kp. 60-80⁰C) kristallisierte. Die gelben Kristalle wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 1,24 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure erhalten wurden, Fp. i66-167°C. Spektralbestimmung:

Dieses Produkt erwies sich als, identisch mit dem Produkt gemäß Beispiel 6.

Beis piel 8: 6,8-Di-n-propyl-*4-oxo-¹4H-l-benzopyran-2-carbonsäure
a) 6,8-Di-n-propyl-4-oxo-^lfH-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine Lösung von 6,2 Teilen eja-Diallyl-^-oxo-UH-l-benzopyran-2-carbonsäure in 100 Teilen Äthanol wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang bei einem Druck von 4 5 psi in Anwesenheit von 5 % Palladium-auf-Kohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert

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und eingedampft und ergab 6,1 Teile 6,8-Di-n-propyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure, Fp. 183 - 184°C nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 - 80°C).
Analyse:

Berechnet für C₁₆H₁₈O₄: C 70,05, H 6,61 % . .

gefunden: C 70,0, H 6,75 %.

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 274 durch Massespektrometrie.

IR Säurecarbonylabsorption trat bei 1725 cm und Benzopyran·

— 1
carbonylabsorption bei 1620 cm auf.

Das NMR-Spektrum enthielt ein Singlett bei 2,7T wegen des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel: Deuterochloroform). b) 6 ,S-Di-n-propyl^-oxo^H-l-benzopyran^-earbonsäure-natriumsalz

Eine Mischung von 4,7 Teilen 6,8-Di-n-propyl^-oxo-^H-i
l-benzopyran-2-carbonsäure und 1,37 Teilen Natriumbicarbonat

j wurde in 50 Teilen Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wurde

gefriergetrocknet, wobei 4,5 Teile 6,8-Dl-n-propyl-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz erhalten wurden. Spektralbestimmung:

IR Carbonylabsorption trat bei 1620 cm" auf.

Das NMR-Spektrum zeigte ein Singlett bei 3,3T wegen des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel: Deuteriumoxyd).

Beispiel 9: 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

a) Äthyl-S-hydroxy-^-oxo^H-l-benzopyrän^-carboxylat-thallium-

^8Άΐζ 209810/1977

Eine frisch hergestellte Lösung aus 164,8 Teilen Thallium äthoxyd in 500 Teilen Chloroform wurde schnell einer gerührten Lösung von 160 Teilen 5-Hydroxy-4-oxo-4H-;l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester in 2000 Teilen Chloroform zugesetzt. Weitere 1000 Teile Chloroform wurdender Mischung zugesetzt und dann 20 Minuten lang gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit-Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei 303 Teile Äthyl-S-hydroxy-U-oxo-IH-l-benzopyran-^-carboxylat-thalliumsalz, Fp. > 300⁰C, erhalten wurden, b) 5-(3-Methyl-n-butoxy)-^li-oxo-^tiH-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine gerührte Mischung von 21,87 Teilen Äthyl-5-hydroxy-4-oxo-HH-l-benzopyran-2-carboxylat-thalliumsalz und 99 Teilen l-Jod-3-methy!butan wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde der Reaktionsmischung Chloroform zugesetzt und die unlöslichen Thalliumsalze abfiltriert. Das Chloroformfiltrat wurde mit kalia? N Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und die flüchtigen Bestandteile abgedampft. Dem erhaltenen öligen Rückstand wurde eine Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung 2 Stunden lang bei 100 C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht abgetrennt. Der wässerige Extrakt wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,16 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-öxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure, Fp. 181 - 183 C (nach Kristallisation aus Äthylacetat/Petrolather), erhalten wurden.

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Spektralbestimmung:

Molgewicht = 27 6 durch Massespektroskopie.

^c<i cHic⁰!:¹ berechnet 276.
Io Ib ο

Beispiel. 10: 5~(3-Methyl-n-butoxy)-M--oxo-^|4H-l-benzo;-pyran-2-carbonsäure

Eine Mischung von 23,4 Teilen 5-Hydroxy-4--oxo-4H~lbenzopyran-2-carbonsäure-äthylester, 19,8 Teilen 1-Jod-3-methyI-butan, 11,6 5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 Teilen. Aceton wurde 13 Tage lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und die flüchtigen Bestandteile des Filtrates abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Chloroform gelöst wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit kalter N Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in einer Natriumbicarbonatlösung 2 Stunden lang bei 100 C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht abgetrennt. Der wässerige Extrakt wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Chloroforms wurden 8,79 Teile 5-(3-Methyl-n-bu₁toxy)-4-oxo-HH-l-benzopyran-2-carbonsäure, Fp. 181 - 183°C (nach Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther), erhalten,
Spektralbestimmung:

Molgewicht = 276 durch Massespektroskopie.

C„ ,H₁-O,:. berechnet 276.
Io Ib ο

B,e is pi e 1 11: 5-(3-Methyl-n-butoxy)-U-oxo-UH-l-benzopyran-2-carbonsäure

209810/1977

_ m _ 2H2526

Eine Mischung von 23,4 Teilen 5-Hydroxy-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäure-äthylester, 39,6 Teilen l-Jod-3-methylbutan, 11,6 5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 Teilen Isobutylmethylketon wurde 6 Tage lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und .die flüchtigen Bestandteile des Filtrates wurden abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Chloroform gelöst wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit kalter N Natriumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und eingedampft,-

Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Natriumbicarbonatlösung 4 Stunden lang bei 100 C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung" mit Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht abgetrennt. Der wässerige Extrakt wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Chloroforms wurden 7,05 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure, Fp. 179 - 180⁰C (nach Kristallisation aus Äthylacetät-Petroläther), erhalten.

Beispiel 12: 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

a) 6 ,8-Di-tert.bütyl-2 ,3-dihydro-4-öxo-4H*-l-benzopyran-2-carbonsäure^-äthylester

Eine Lösung von 12,0 Teilen 6,8-Di-tert.bütyl-4-öxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester in 150 Teilen Äthanol wurde unter Verwendung von Raney-Niokel als Katalysator solange hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Äthanol abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf Silikagel chromato-

9810719V

graphiert wurde. Durch sorgfältige Eluierung mit einer Mischung von Chloroform und Petroläther (Kp. 60-80⁰C) (1:1) wurden 3,73 Teile 6,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-HH-lbenzopyran-2-carbonsäure-äthylester, Fp. 61 - 63°C, als'gelber Feststoff erhalten. ■ ■ -

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 332 durch Massespektroskopie C_0nH₀₀O: berechnet 332.

b) 6 ,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester

i) 2,4-Di-tert.butylphenöxyfumarsäure

Eine Mischung von 2060 Teilen 2,Ί-Di-tert.butylphenol, 1040 Vol.Teilen Acetylendicarbonsäure-dimethylester und 10 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine schnelle exotherme Reaktion auftrat. Die Mischung wurde auf Raumtemperalir abgekühlt und Äther wurde zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde mit N Natriumhydroxydlösung, Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen und dann wurde der Äther abgedampft. Der erhalte Rückstand wurde 3 Stunden lang mit 5000 Teilen 5N Natriumhydroxydlösung am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert.

Das Filtrat wurde unter vernindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in Äther extrahiert wurde. Der gerührte ätherische Extrakt wurde mit konz.Salzsäure angesäuert, mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. 5000 Teile Benzol wurden zugesetzt und das Lösungsmittel wurde aus der Mischung abdestilliert, bis eine Kopftemperatur von

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67 C erreicht War. 'Die erhaltene Lösung ergab bei Abkühlen auf Raumtemperatür 1429 Teile 2,4-Di-tert.butylphenoxyfumarsäure als gelben'Feststoff, Fp. 188°C (nach Umkristallisieren aus Benzol).

Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₄O₅: C 67,50, H 7,50 %

gefunden: C 67,48, H 7,53 %.

Spektralbestimmung: ■

Molgewicht = 320 durch Massespektroskopie Ii) 2,H-Di-tert.butylphenoxybernsteinsäure

3H00 Teile von 2 1/2 %.igem Natriumamalgam wurden während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 320 Teile 2,4-Di-tert. butylphenoxyfumarsäure in 2200 Teilen N Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden gerührt, worauf Wasser zugesetzt wurde, um den gebildeten weißen Feststoff zu lösen. Die Lösung wurde vom Quecksilber dekantiert, mit Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht abgetrennt.

Konz. Salzsäure wurde dem gerührten wässerigen Extrakt zugesetzt, bis die Lösung stark sauer war. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 231 Teile 2,4-Di-tert.butylphenoxybernsteinsäure, Fp. 177 - 181 C, erhalten wurden. Spektralbestimniung: .

Molgewicht = 322 durch Massespektroskopie ' C₁ _H__CO_C: berechnet 322. ". v-

iii) 6 ,8-Di-tert .butyl-2., 3-dihydro-H:-axo¥-AiirJL-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester ' -": ;. i.^njtv'' Us 7-;..-,.*^:,-..-.. .--..

Eine Mischung von 50 Teilen 2,4:-Di-tert J

steinsäure und 100 Teilen konz. Schwefelsäure wur.de -3- Stunden

209810/1977 ;; ·

lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in Wasser gegossen, überschüssige Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt und die basische Lösung mit Äther extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit konz.Salzsäure angesäuert und das Produkt in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt ergab einen Rückstand, der verestert wurde, indem er 3 Stunden lang mit 200 Teilen einer 3 % V/V Lösung von Äthanol, die konz.Schwefelsäure enthielt, am Rückfluß gehalten wurde. Nach Abkühlen wurde Wasser zugesetzt und das veresterte Produkt in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abgedampft. Bei Chromatogra- " phieren des erhaltenen Rückstandes auf Silikagel, Eluieren mit einer 3 : 2 Mischung von Chloroform und Petroläther (Kp.40-60 C) wurde 1 Teil 6 ,8-Di-tert .butyl-2 , S-dihydro-'f-oxo-t+H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester als Halbfeststoff erhalten. Spektralbestimmung:

Molgewicht = 332 durch Massespektroskopie

^C20^H28°4^{: berecnnet 332}·
c) 6,8-Di-tert.butyl-U-oxo-IH-l-benzopyran^-carbonsäureäthylester

Eine Mischung von 3,32 Teilen 6 ,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester und 1,84 Teilen N-Bromsuccinimid wurde in 150 Teilen Tetrachlorkohlenstoff 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann mit Wasser gewaschen. Der Tetrachlorkohlenstoff extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

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Der erhaltene braune Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 40-60°C) kristallisiert, wobei 1,69· Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo- - 4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester erhalten wurden, Fp'. 130 - 131,5 C. Der Ester wurde unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 5 zum Natriumsalz hydrolysiert.

Beispiel 13:' 6,8-Di-tert.butyl-^-oxo-HH-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester

Eine Mischung von 3,32 Teilen 6,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-^tiH-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester und 3,33 Teilen Selendioxyd wurde·in 35 Teilen Xylol 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, Äther wurde zugesetzt und die unlöslichen anorganischen Produkte wurden abfiltriert. Durch Abdampfen der flüchtigen Bestandteile des Filtrates wurde ein brauner Rückstand erhalten, der aus Petroläther (Kp. 40 - 60°C) kristallisierte, wobei 1,54 Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester erhalten wurden, Fp. 130 - 131,5°C.

Beispiel 14: 6,8-Di-tert.butyl-H-oxo-^H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester

Eine Mischung von 3,32 Teilen 6,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester und 9,9 Teilen Bleitetraacetat wurde in 30 Teilen Eisessig 6 1/2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Weitere 9,9 Teile Bleitetraacetat wurden zugesetzt und weitere 3 1/4 Stunden lang am Rückfluß .ge-, halten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmisch.ung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung

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2H2526

und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers wurde ein öl erhalten, das auf Silikagel unter Verwendung einer 9 : 1 Mischung von Toluol und Äthanol zum Eluieren chromatographiert wurde. Es wurden 0,23 Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester erhalten, Fp. 130 - 131,5°C (nach Kristallisation aus Petroläther, Kp. 40-60 C).Dieses Produkt erwies sich durch Spektralanalyse als das gleiche wie gemäß Beispiel-13.

Beispiel 15: 6, 8-Di-tert. butyl^-oxo-^H-l-benzopyran^- carbonsäure'-äthylester

Eine Mischung von 3,32 Teilen 6,8-Di-tert.butyl-2,3-dihydro-4-oxo-^H-l-benzopyran-^ -carbonsäure-äthylester, 1,56 Teilen Triphenylmethylperchlorat und 30 Teilen Essxgsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen und die erhaltene Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das auf Silikagel unter Verwendung einer 1 : 1 Mischung von Chloroform und Petroläther (Kp. 40-60°C) zum Eluieren chromatographiert wurde. Es wurden 0,14 Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylester erhalten, Fp. 130 - 131,5 C (nach Kristallisation aus Petroläther, Kp. 40-60⁰C). Dieses Produkt erwies sich durch Spektralanalyse als das gleiche wie gemäß Beispiel 13.

Beispiel 16: 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine Mischung von 1,0 Teil 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-

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4H-l-benzopyran-2-carbonitril, 20 Teilen Dioxan und 20 Teilen verdünnter Salzsäure wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Dioxari wurde abgedampft und die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert und ergab na-ch Ansäuern 0,30 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure,Fp. 180 - 182°C. Der Fp., das IR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographieeigenschaften des Produktes waren identisch mit jenen der gemäß Beispiel 9 hergestellten Verbindung.

Beispiel 17: 6 ,e-Dipropyl^-oxö^H-l-benzopyran^-carbonsäure

Eine Mischung von 1,0 Teil 6,8-Dipropyl-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carboxamid, 20 Teilen Eisessig und 20 Teilen einer Lösung von Bromwasserstoff (45 % Gewicht/Volumen) in Eisessig wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wurde Wasser zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktion der organischen Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nachfolgende Ansäuerung der Bicarbonatschicht ergab 0,16 Teile 6,8-Dipropyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure, Fp. 183 184 C (Zers.). Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und die Dünnschichtchromatographieeigenschaften dieses Materials waren mit jenen der gestäß Beispiel 8 hergestellten Verbindung iden- _: tisch.

Beispiel 18: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-ⁱbutoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäure

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 Teilen 8-Allyl-5-

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2 U 25 26

(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonylchlorid in 50 Teilen Dichloräthan wurden 10 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50 C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde gründlich mit wässeriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Durch Ansäuern der Bicarbonatlösung mit konz.Salzsäure wurde ein gelber Niederschlag erhalten,'der aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei 2,6 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure erhalten wurden, Fp. 198 - 199°C.

Beispiel 19:. 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-hydroxylaminsalz

Eine alkalische Lösung von Hydroxylamin wurde hergestellt durch Mischen von 4 Teilen Natriumhydrogencarbonat mit 3,6 Teilen Hydroxylaminhydrochlorid in 100 Teilen Äthanol am Rückfluß; nach 15 Minuten wurde das ausgefällte Natriumchlorid abfi Giriert.

Zu einer gerührten Suspension von 5 Teilen 5-(3-Methyln-butoxy-4-oxo-^lfH-l-benzopyran-2-carbonsäure in 50 Teilen Äthanol am Rückfluß wurden 40 Teile des Hydroxylaminfiltrates zugesetzt. Die Mischung wurde gerühr-t und weitere 15 Minuten lang am Rückfluß gehalten, abkühlen gelassen und der weiße Feststoff abfiltriert, wobei 5 Teile 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-hydroxylaminsalz erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₉NO₆: C 58,24, H 6,19 , N 4,53 % gefunden: C 57,89, H"6,18, N 4,46 %.

2098 10/ 1977

Beispiel 20: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure-äthylaminsalz

Eine wässerige Lösung,- enthaltend 5 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-earbonsäure und 1,07 Teile Äthylamin (70 % V/V), wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei 5 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-äthylaminsalz-hemihydrat als blaßgelber Feststoff erhalten wurden, Fp. 135 -. 137°C. Analyse:

Berechnet für C_0nH₀ „NO,-.1/2 H₀O: C 64,90, H 7,57, N 3,79 % gefunden: C 64,35, H 7^34, N 3,48 %,

Beispiel 21; 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-piperidinsalz

Eine Lösung von 5 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure und 1,35 Teilen Piperidin in 50 Teilen Äthanol wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das in trockenem Benzol gelöst wurde. Die Benzollösung wurde zu einem öl eingedampft, das mit Petroläther (Kp. 40-60⁰C) zerrieben wurde, wobei 6 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-piperidinsalz als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 106 - 107⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₀₀H₀.N0_c: C 68,59, H 7,77, N 3,30 % gefunden: C 68,81, H 7,78, N 3,49 %,

Beispiel 22: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-'benzopyran-2-carbonsäure-kalziumsalz

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2U2526

Zu einer Lösung von 4,93 g 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz in 50 Teilen Wasser wurde eine gesättigte Lösung von 1,2 Teilen Kalziumnitrat in Wasser zugesetzt. Das erhaltene Kalziumsalz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-^llH-l-benzopyran-2-carbonsäure-kalziumsalz-monohydrat als weißer Feststoff erhalten wurden. Analyse:

Berechnet für C₃₆H₃₈CaO₁₀^H₂O: C 62,80, H 5,82 % gefunden: C 62,89, H 5,91 %.

Beispiel 23: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure -tris-(hydroxymethyI)-methylaminsalz

Eine Lösung von 5,66 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyl-nbutoxy)-4-oxo-4H-l-behzopyran-2-carbonsäure und 2,16 Teilen. tris-(Hydroxymeth'yl)-methylamin in 50 Teilen Äthanol wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das mit Äther zerrieben wurde, wobei 7,1 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz-hemihydrat als blaßgelber Feststoff erhalten wurden. Analyse: .

Berechnet für C₂₀H₃^Og.!/2H₃O: C 59,20, H 7,18, N 3,14 % gefunden: C 59,52, H 7,43, N 3,06 %.

Beispiel 24: 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-(ß-diäthylamino)-äthylester-hydrochlorid

Eine Mischung von 10 Teilen 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz und 8 Teilen (ß-Diäthyl-

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amino)—äirhyIchlorid wurde 1 Stunde lang in Benzol geschüttelt und weitere 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der anorganische Feststoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das 3 Stunden lang bei einem Druck von 15 mm auf 110 C erhitzt wurde, um restliches (ß-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Das Öl wurde dann in Diäthylather gelöst und zu dieser Lösung wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Dioxan/Diäthyläther kristallisiert, wobei 7,01 Teile 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-(3-diäthylamino)-äthylester-hydrochlorid-hemihydrat als weißer Feststoff erhalten wurden.

Analyse: .-._.■

Berechnet für C₀₁₁H₀-ClNO₁₁.1/2 H₀O: C 64,50, H 8,06, N 3,14 % gefunden: . C 6«*,91, H 8,23, N 3,09 %.

' Die Struktur wurde durch magnetische Kernresonanz und Massespektroskopxe bestätigt.

Beispiel 25: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäure-(ß-diäthylamino)-äthylester-hydrochlorid

Eine Mischung von 10,14 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyl-nbutoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz und 8,13 Teilen (ß-Diäthylamino)-äthylchlorid wurde 10 Stunden lang in Benzol- am Rückfluß erhitzt-. Das anorganische Material wurde dann abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft,
wobei ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde 3 Stunden lang bei

--■·· ':^^Xl'iAO " : O

15 mm Druck auf 1.10 C erhitzt, um letzte Spuren (ß-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Das restliche öl wurde ab-

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gekühlt und in Diäthyläther gelöst. Zu dieser Lösung wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und aus Dioxan/Diäthyläther kristallisiert, wobei 9,8 Teile. 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-H-oxo-UH-l-benzopyran-2-carbonsäure-(ß-diäthylamino)-äthylester-hydrochloridhemihydrat als weißer Feststoff erhalten, Fp. 125°C unscharf.
Analyse:

Berechnet für C₀₁₁H..XlNO₁-. 1/2 H₀O: C 61,95, H 7,60, N 3,01 % gefunden: C 61,67, H 7,50, N 3,02 L

Die Struktur wurde durch magnetische Kernresonanz und Massespektroskopie bestätigt.

Beispiel 26: 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 5,4 Teilen Chlormethylpivalat in 60 Teilen trockenem Aceton wurden 6 Teile 8-AlIyI-S-(3-methyln-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz und 0,1 Teile Natriumjodid zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und zu einem öl eingedampft, das in Diäthyläther gelöst wurde. Die ätherische Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das sich verfestigte, als es mit Petroläther (Kp.40-60⁰C) zerrieben wurde. Der Feststoff wurde abfLltriert und aus Petrol-

(Kp.60-8O⁰C)
äther/kristallisiert, wobei 4,5 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-nbutoxy)-4-oxo-4H~l-benzopyran-2-carbonsäure-pivaloyloxymethy1-ester erhalten wurden, Fp. 79 - 80⁰C.

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2H2528

Analyse: .

Berechnet für C₂₁₁H₃₀O₇: G 67,0, H 6,98 % gefunden: C 66,70, H 7,03 %.

Die Struktur wurde durch· magnetische Kernresonanz und Massespektroskopie bestätigt.

Beispiel 27: Bis-jjB-allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure3-2-oxapropan-l,3-diyl-ester

Zu einer Suspension von 3 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyln-butoxy)-H-oxo-HH-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz in 30 Teilen trockenem Aceton wurden 0,5 Teile 1,1-Dichlordimethyläther und 0,1 Teile Natriumiodid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem ö4.-eingedampft, das in Chloroform gelöst wurde. Die Chloroformlösung wurde filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl wurde mit Äther zu einem Feststoff zerrieben, der abfiltriert und aus Benzol/Petroläther (Kp. 40-60⁰C) kristallisiert wurde, wobei 1 Teil Bis-jjB-allyl-5-(3--methyl-n-butoxy)-4-oxo-UH-1-benzopyran-2-carbonsäure]-2-oxapropan-l,3-diylester erhalten wurde, Fp. 120 - 12l°C.
Analyse:

Berechnet für C₃₃H₄₂O₁₁: C 67,6, H 6,20 % . ' gefunden: C 67,20, H 6,18 %.

Die Struktur wurde durch magnetische Kernresonanz und MassespektreOskopie bestätigt.

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Beispiel 28: e-Allyl-S-tetrahydrofurfuryloxy-^-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid

Wasserfreier Ammoniak wurde durch eine gerührte Lösung von 38,4 Teilen 8-Allyl-5-tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäurearylester in 600 Teilen wasserfreiem Äthanol 3 Stunden lang bei 45 C geleitet. Die erhaltene dunkle, rotbraune Lösung wurde auf 0 C abgekühlt. Es bildete sich ein weißer kristalliner Feststoff, der gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde. 24,7 Teile e-Allyl-S-tetrahydrofurfuryloxy^- oxo-4H-l-benzopyran-2-earboxamid. wurden erhalten, Fp. 211,5-213,5°C. Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₉NO₅: C 65,64, H 5,82, N 4,25 % gefunden: C 65,70, H 5,84, N 4,25 %.

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 329 durch Massespektrometrie.

Das NMR-Spektrum zeigte das 3-Proton des Benzopyranringes als ein Singlett bei 2,10f und die austauschbaren Amidprotonen bei 2,2OT in Trifluoressigs.äure.

Das Infrarot-Spektrum zeigte Spitzen bei 3070 cm für das 3-Proton (Ci-H-Bindung) und 1715 und 1690 cm"¹ für die 4-Oxo- (C=0-Bindung) und Amid I-Bande (C=O-Bindung).

Beispiel 29: Die in Tabelle I gezeigten Carbonsäuren wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Verwendung des in der Tabelle angegebenen Beispieles hergestellt. Die Natriumsalze aller Säuren wurden durch das Verfahren gemäß Beispiel 1 c) hergestellt.

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TABELLE I

Verbindung	Her stell· ver fah	Fp. 0C	ELEMENTAR ANALYSE	H
	ren Be i$).		gefund.	5.79
5-(3-Methyl-n-butoxy)-if-oxo-HH-l-i benzopyran-2- carb ons äur e	l.b)	181-183	C	5.3
6, S-Diäthyl-ö-hydroxy-H-oxo-itfi-l- benzopyran-2-carbonsäure	l.b) & 4.d)	219-211	65.4	4.86
6,e-Diallyl-S-hydroxy-H-oxo-HH-l- benzopyran-2-carb on s äur e	l.b)	174-175	64.1	7.19
7- (2-Äthoxy äthoxy) -e-hexyl-U-oxo- 4H-l-benzopyran-2-carbonsäure	l.b)	128-129	66.6	5.61 5.46
8-Äthyl-5-tetrahydrofurfwryloxy-4- oxo-4H-l-benzopyran-2-:parbon- säure 8~Allyl-5-tetrahydrofurfuryloxy--4- oxo-4H-l-benzopyran-2-carbon- · säure	l.b) l.b)	220-222 186-187	66.1	6.75
8-Äthyl-5- (3-nBthyl-n-butoxy)-4- oxo-4H-l-benzopyran-2-\carbon- säure	l.b)	205-207	64.0 65.05	6.40
8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-U- oxo-4H-l-benzopyran-2- carbon säure	l.b)	198-199	66.8	6.89
6,8-DIaIIyI-S-(3-msthyl-n-butoxy>- U-oxo-HH-l-benzopyran-2-~carbon-' säure	l.b)	121.5- 123	68.00	5.27
6 ,e-Diallyl-U-oxo-i+H-l-benzopyran- 2"carbonsäure	l.b)	179-182	70.8	6.31
5-(3-ßthyl-n-butoxy)-4-oxo-UH-l- benzppyran-2-: carbon s äur e	l.b)	155-160	71.3	6.86
5-(3-Kthyl-n-hexyloxy)-4-OXO-4H- l°be^zopyran-2-- carbons äure	l.b)	146-148	66.35
67.55

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Verbindung	Her- stell- verf.	Fp. 0C	ELEMENTAR ANALYSE	C	H
	Beisp.		gefunden	66,35	6,2 6
			65,2	6,01
ö-n-Hexyloxy-H-oxo^H-l- benzopyran-2-carbonsäure	l.b)	156,5- 157,5	68,4	7,51
4-0xo-5-n-pentyloxy-4H-l- benzopyran-2-carbonsäure	l.b)	171-172	6 8,1	6,07
6 ,8-Diäthyl-5-(3-methyl-n- butoxy)-4-oxo-HH-1-benzopyran- 2-carbonsäure	l.b)	182,5- 183,5	66,03	6,55
6,8-Diallyl-5-tetrahydro- furfuryloxy-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-2-carbonsäure	l.b)'	155,5- 156,5	66,81	6,62
6,8-Diäthyl-5-tetrahydro- furfuryloxy-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-2-carbonsäure	l.b)	143,5- 144,5	72,3	3,78
6,8-Dimethyl-5-(3-methyl-n- butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran- 2-carbonsäure	l.b)	230
4-0xo-6-phenyl-4H-l-benzopyran- 2-carbonsäure	2	253- 254

Beispiel 30: Die in Tabelle II gezeigten Ester wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien durch das in der Tabelle gezeigte Verfahren hergestellt.

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TABELLE II

Verbindung	Her- stell- verf. Beiap.	Fp. 0C	ELEMENTAR ANALYSE	C	H
6, S-Diäthyl-ö-hydroxy-U-oxo-fH- 1-benzopyran-2-carbonsäure arylester 6, S-Diallyl-^-oxo-ilH-l-benzo- pyran-2-carbonsäure-äthyl- ester e-Allyl-S-tetrahydrofurfüryl- oxy-4-oxo-4H-l-benzopyran- 2-carbonsäure-äthylester 8-Ally 1-5 - (3-methy 1-n-but oxy)- 4-oxo-4H-l-benzopyran-2- carbonsäure-äthylester 5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo- •+H-l-benzopyran-2-carbonsäure- äthy!ester	5.b) 6.a) 5.b)& 6.a) 5.b)&. 6,a) 6.a)	8 2-84 65-66 115,5- 117 104- 106 61- 62 ,5	gefunden	6 6,09 72,59 67,08 69,7 66,8	6,25 6,28 6,22 7,22 6,5.9

Beispiel 31: Die in Tabelle III gezeigten Amide wurden aus den entsprechenden Äthylestern durch das Verfahren gemäß Beispiel 28 hergestellt.

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- 58 TABELLE III

Verbindung	Fp. 0C	ELEMENTAR ANALYSE	C	H	N
	■	gefunden	71,88	7,88	4,6
		6i+,6	6,24	H, 9
6,8-Di-tert.butyl~4-oxo-HH-l-benzo- pyran-2-carboxamid	255- 257	68,7	6,67	4,32
5-(3-Methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l- benzopyran-2-carboxamid	170- 171	71,10	6,00	5,01
8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4- oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamid.	191,5- 193	65,7	5,84	4,25
6, 8-Diallyl-Mr-oxo-4H-l-benzopyran- 2-carboxamid	199- 200
8-Ally1-5-tetrahydrofurfuryloxy- H-oxo-tH-l-benzopyran-2-carboxamid	211,5- 213,5

B e i s ρ ie 1 32: Die Herstellung der Acetophenon-Ausgangsmaterialien für viele der in den Tabellen I und II gezeigten Carbonsäuren und Äthylester ist entweder im nachstehenden im Detail angegeben öder in Tabelle IV angeführt.
a) 3-Äthy1-6-tetrahydrofurfuryloxy-2-hydroxyacetophenon

Eine Mischung von 75 Teilen 3-Äthyl-2,6-dihydroxyacetophenon, 80 Teilen Tetrahydrofurfurylmethansulfonat,
52 Teilen Kaliumcarbonat und 500 Teilen N,N·-Dimethylformamid wurde gerührt und auf einem Dampfbad 70 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde
mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des verbleibenden

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Öls in Diäthyläther wurde mit 5 %iger wässeriger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Petroläther (Kp. 40-60⁰C) wurde dem Rückstand zugesetzt und die Lösung von vorhandenem teerigen Matrial dekantiert. Durch Eindampfen der Petrolätherlösung wurden 21 Teile 3-Äthy1-6-tetrahydrofurfuryloxy-2-hydroxyacetophenon als ein orangefarbenes Öl erhalten, b) 3,5-Diallyl-2-hydroxyacetophenon

Eine Mischung von 57,5 Teilen 2-Allyloxy-3-allylacetophenon und 45 Teilen Ν,Ν-Diäthylanilin wurde in einem Sandbad 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 220 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zu überschüssiger verdünnter Salzsäure zugesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt, wobei ein rotes öl erhalten wurde, das bei Destillation unter Vakuum 54 Teile 3, S-Diallyl^-hydroxyacetophenon ergab, Kp. 100 - 120°C bei 1,2 mm Hg.

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-. 60 TABELLE IV

Verbindung	Herstell verfahren Beisp.	physikalische Eigen schaften, wenn gemessen
2-Hydroxy-6-(3-methy1-n-butoxy)- acetophenon	l.a)	gelbes öl
4-(2-Äthoxyäthoxy)-5-hexyl-2- hydroxyacetophenon	32.a)	blaßgelbes Öl
3 ,5-Diäthyl-2,6-dihydroxy- acetophenon	5.a)	Fp. 76-77°C
3,5-Diallyl-2,6-dihydroxy- acetophenon ·	32.b)	Fp. 55-56°C
S-Allyl-B-tetrahydrofurfuryl- oxy-2-hydroxyacetophenon	32.a)	blaßgelbes Öl
3-Äthyl-2-hydroxy-6-(3-methyl-> n-butoxy)-acetophenon	l.a)	braunes Öl
3-Allyl-2-hydroxy-6-(3-methyl- n-butoxy)-acetophenon	l.a)	gelbes öl
3 ,5-Diallyl-2-hydroxy-6-(3- methyl-n-butoxy)-acetophenon	l.a)	Kp.m7-15O°C bei 0,7 mm Hg
2-(2-Äthyl-n-butoxy)-6- hydroxyacetophenon	l.a)	braunes Öl
2-(2-Äthyl-n-hexyloxy)-6- hydroxyacetophenon	l.a)	gelbes öl
2-n-Hexyloxy-6-hydroxy acetophenon	l.a) e
2-Hydroxy-6-n-pentyloxy- acetophenon	- l.a)
3,5-Diäthyl-2-hydroxy-6-(3- methyl-n-butoxy)-acetophenon	l.a)	gelbes öl
3,5-Diallyl-2-tetrahydrofur- furyloxy-6-hydroxyacetophenon	32.a)
3,5-Diäthyl-2-tetrahydrofur- furyloxy-6-hydroxyacetophenon	32.a)	," .... .1

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2142528

- 61 Fortsetzung der Tabelle IV

2,6-Dihydroxy-3,5-dimethy1-acetophenon

S-Hydroxy-3,5-dimethyl-2-(3-methyl-n-butoxy)-acetophenon

5.a)

l.a)

Fp. 144-146,5 C

rotes öl

Beispiel 33: 8-AlIyI-O-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-2'-dimethylamino-prop-2'-yl-esterhydrochlorid

Zu einer Suspension von 6,76 Teilen 8-Allyl-5-(3-methyln-butoxy) ^-oxo^H-l-benzopyran- 2 -carbonsäure-natriumsalz in 200 Teilen trockenem Benzol wurden 5,42 Teile 2-Chlor-2-dimethylaminomethylprop^n zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem öl eingedampft, das in Diäthyläther gelöst wurde. Die ätherische Lösung wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das dann 6 Stunden lang im Vakuum auf 100°C erhitzt wurde.

Nach Lösen des Öls in Äther wurde ein Überschuß an ätherischer Chlorwasserstofflösung zugesetzt. Der erhaltene Feststoff, der 4 Teile 8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-OXO-4H-l-benzopyran-2-carbönsäure-2'-dimethylaminomethyl-prop-2'-ylester-hydrochlorid-hydrat enthielt, wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Benzol als weißer Feststoff filtriert, Fp. 183 - 184°C. ^:

Analyse:
Berechnet für C₂₁₄H₃₄ClNO₅^₂O: C 61,4, H 7,67, N 2,98 %

gefunden:

C 61,75, H 8,04, N 2,82 %,

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Die Struktur wurde durch magnetische Kernresonanz und Massenspektroskopie bestätigt.

Beispiel 34: 6,8-Di-tert.butyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine Lösung von 2,72 Teilen 6,8-Di-tert.butyl~2-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran und 4,44 Teilen Selendioxyd in einer Mischung von 60 Teilen Wasser und 2 50 Vol.Teilen Dioxan wurde unter sanftem Rückfluß 12 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und die Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft. Der so hergestellte Rückstand wurde in 250 Vol.Teilen Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung dreimal mit 100 Teilen einer Lösung, enthaltend 5 Teile Natriumbicarbonat in 100 Teilen Wasser, extrahiert. Die vereinigten wässerigen Waschflüssigkeiten wurden angesäuert mit konz. Salzsäure, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus wässerigem Äthanol kristallisierte. Es wurde 6,8 Di-tert.butyl-4-oxo-^H-l-benzopyran-2-carbonsäure erhalten, Fp. 230 - 2 32°C.

Beispiel 35: 6,e-Diäthyl-S-hydroxy-f-oxo-HH-l-benzopyran-2-carbonsäure

a) 3,5-Diäthyl-2-hydroxy-6-methoxyacetophenon

Eine Mischung von 43,2 Teilen 3,5-Diäthyl-2,6-dihydroxyacetophenon, 30 Teilen Methyljodid, 15,2 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 Teilen Aceton wurde 2 Tage lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und die flüchtigen Bestandteile des Filtrates abgedampft. Durch Chromatographieren des erhaltenen Rückstandes

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auf Silikagel, Eluieren mit *i : 1 und 2 : 1 Mischungen von Petroläther und Äther wurden 32 Teile 3,5-Diäthyl-2-hydroxy-6-methoxyacetophenon als Öl erhalten.
Spektralbestimmung:

Molgewicht = 222 durch Massespektroskopie.

C₄₀H₄₀O₀: berechnet 222.
b) 6,8-Diäthyl-5-methoxy-^|+-oxo-¹+H-l-benzopyran-2-carbonsäure Eine Lösung von 13,8 Teilen Natrium in 300 Teilen

Äthanol wurde zu einer gerührten Lösung von 32 Teilen

Vol. 3,5-Diäthyl-2-hydroxy-6-methoxyacetophenon und 99/Teilen Diäthyloxalat in 300 Teilen Äther zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden lang gerührt und dann in eine gerührte Mischung von 100 Teilen Chloroform, 300 Teilen Wasser und 60 Teilen konz.Salzsäure gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit einer 95 % V/V Lösung von Äthanol, enthaltend konz. Schwefelsäure, 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten wurde. Durch Abdampfen des Äthanols wurde ein Rückstand erhalten, der mit überschüssiger Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten wurde.. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms und Zerreiben des erhaltenen Rückstandes mit Petroläther wurden 17,6 Teile 6,8-Diäthyl-5-methoxy~4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure erhalten, Fp. 199 - 200°C (nach Kristallisation aus Chloroform/Petroläther).

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- 64 - '

Analyse:

Berechnet fur C₁₅H₁₆O₅: C 65,2, H 5,8 % gefunden: C 64,4, H 5,9 %

Spektralbestimmung:

Molgewicht = 27 6 durch Massespektroskopxe.

C-tcH. _c0_c: berechnet 27 6. c) 6 ,8-Diäthyl-5-hydroxy-^lt-oxo-¹4H-l-benzopyran-2-carbonsäure

Eine Mischung von 5 Teilen 6, 8-Diäthyl-5-methoxy-4-oxo-4H-l.-benzopyran-2-carhonsäure und 130 Vol.Teilen 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurde 7 Stunden lang am Rückfluß ge-

+ )
halten./Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und

dann mit Chloroform extrahiert. Bei Abdampfen des Chloroforms wurde ein Rückstand erhalten, der bei Zerreiben mit Petroläther 2 ,3 Teile 6,e-Diäthyl-S-hydroxy-U-oxo-HH-i-benzopyran^-carbonsäure, Fp. 218 - 22O°C (nach Kristallisation aus Äthanol) ergab.

Analyse:

Berechnet für C₁₁₁H₁₁₁O₅: C 64,1, H 5,3 %

gefunden: C 63,8, H 5,6 %.

Spektralbestimmung:

Molgewicht =26 2 durch Massespektroskopie ^C14^H14°5^{: berechnet 262}·

Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und überschüssige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.

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Beispiel A: Das im nachstehenden beschriebene Verfahren kann zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Hemmung der Freisetzung pharmakologischer Ambozeptoren der Anaphylaxie verwendet werden. ·

Bei diesem Versuch wurde die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung passiver kutaner anaphylaktischer Reaktionen bei Ratten bestimmt. Es wurde nachgewiesen, daß diese Form von Versuchen zuverlässige qualitative Indikationen über die Fähigkeit der zu prüfenden Verbindungen, Antikörper-Antigen-Reaktionen bei Menschen zu hemmen, gibt.

Bei dieser Versuchsmethode wurden Charles River France-Ratten, gezüchtet von der Firma Fisons, (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen Intervallen mit N-brasiliensis-Larven in zunehmenden Dosen von"etwa 2000 Larven pro Tier bis 12000 Larven pro Tier infiziert, um eine Infektion hervorzurufen. Nach 8 Wochen wurden die Ratten einer Herzpunktur unterzogen und 15 bis 20 ml Blut von jedem Tier entnommen. Die Blutproben wurden dann, mit

30 Minuten lang 3500 Umdrehungen pro Minute/zentrifugiert, um die Blutzellen aus dem Blutplasma zu entfernen. Das Serum wurde gesammelt und dazu verwendet, ein Serum, das N.brasiliensis-Antikörper enthielt, vorzusehen. Ein Probesensibilitätstest wurde durchgeführt, um die Mindestmenge an Serum zu bestimmen, die notwendig ist, um bei Kontrolltieren im nachstehend beschriebenen Test eine Hautstrieme mit einem Durchmesser von 2 cm zu erhalten. Es wurde gefunden, daß die optimale Sensibilität von Ratten mit einem Körpergewicht,von 100 bis 130g erhalten wird, wenn ein Serum verwendet wird, das mit 8 Teilen einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt ist. Diese verdünnte Lösung wird Antikörper-

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Serum A genannt.

Das Antigen, das mit dem Antikörper in Serum A reagieren soll, wird dadurch hergestellt, daß N-.brasiliensis-Würmer aus dem Darm der befallenen Ratten entfernt werden, das Homogenat zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit Kochsalzlösung verdünnt, um einen Proteingehalt von 1 mg/ml zu erhalten, und ist als Lösung B bekannt.

Charles-River-France-Ratten, gezüchtet von der Firma Fisons, mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ml Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Man ließ die Sensibilität 2t Stunden lang entwickeln und die Ratten wurden dann intravenös mit 1 ml/100 g Körpergewicht einer Mischung der Lösung B (0,2 5 ml), einer blauen Farbstofflösung (0,25 ml) (Evans Blue) und der Lösung der zu prüfenden Verbindung (0,5 ml mit variierenden Prozentsätzen ' an aktivem Material) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als zusätzliche intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor intravenöser Verabreichung der Lösung B und des blauen Farbstoffes verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Material in der zu testenden Lösung wurden fünf Ratten injiziert. Bei jedem. Versuch wurden fünf Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosierungen der zu prüfenden Verbindung wurden ausgewählt, um einen Bereich der Hemmwerte zu erhalten-.

30 Minuten nach Injizieren der Lösung B wurden die Ratten getötet und die Häute wurden entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt,

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indem die.Größe der charakteristischen blauen Striemen, die durch Verbreiten des blauen Farbstoffes von der Sensibilisierungsstelle aus hervorgerufen wurden, mit der Größe der Striemen in den Kontrolltieren verglichen wurde. Die Größe der Striemen wird mit 0 (keine gefundene Strieme, d.h. 100 %ige Hemmung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Strieme, d.h. keine Hemmung) bewertet und die prozentuelle Hemmung für jede Dosis wie folgt berechnet:

Hemmung =

(Kontrollgruppenbewertung - Bewertung der behandelten Gruppe) χ 100

Kontrollgruppenbewertung

Die prozentuellen Hemmungen für verschiedene Dosierungen wurden für jede Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus diesen Kurven kann die Dosis bestimmt werden, die notwendig ist, eine 50 %ige Hemmung der anäphylaktischen Reaktion zu erzielen (ID₅₀).

Die Verbindungen wurden auch auf obige Weise unter Anwendung intestinaler und gastrischer Verabreichung der Verbindung bewertet.

Beispiel B:

Tablette: Verbindung der Formel I, d.h.8-AlIyI-S-(3-methyln-butoxy)-U-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz 500 mg

Bindemittel, z.B. pulverisiertes

Tragant 1 bis 3 %

Schmiermittel, z.B. Magnesium-

stearat 0,2 5 bis 1 %

Desintegriermittel, z.B. Kartoffelstärke 5 bis 10 %

209810/1977/

214252Θ

oberflächenaktives Mittel,

z.B. Dioctylnatrium- 0,25 % sulfosuccinat

Beispiel C:
Kapsel (hart):

Natriumsalz der Verbindung der

Formel I 500 mg

Granuliermittel, z.B. Gummi

oder Stärke-Klebstoff q.s.

Schmiermittel, z.B. Magnesium-

stearat 0,25 bis 1 %

Beispiel D;
Kapsel (weich)

Natriumsalz der Verbindung der

Formel I " 500 mg

Polyäthylenglykol 400 q.s,

nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, z.B. Polyoxyäthylensorbitan-monooleat q.s.

Beispiel £:
Suppos itorium

Natriumsal.z der Verbindung der

Formel I 500 mg

Basis, z.B. Polyäthylenglykol

6000 · Ig.

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Claims (9)

1. Patentansprüche

   ί 1) Verbindungen nach Formel I

   COOH

   worin R^ Wasserstoff, Hydroxy oder -OR¹p- bedeutet, worin RV eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Ring substituiert ist, und RΙ- zusammen mit eventuellen Substituenten daran 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist,

   R₆ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R₇ Wasserstoff oder niedrig Alkoxy-niedrig alkoxy darstellt, R₈ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, vorausgesetzt,daß i) R₈ nicht Propyl ist, wenn Rp- Hydroxy-propoxy ist, ii) Rg nicht Äthyl ist, wenn Rp- But-3-enoxy ist, iii) zwei oder drei Substituenten Rp-, Rg, R₇ und R_Q von Wasserstoff verschieden sind, aufgenommen·daß, wenn a) R¹Cj eine geradkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkyl- oder

   209810/1977

   ff 2U2526

   oder Alkenylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ,.."....

   b) Rg Phenyl ist, ' . .

   keine, eine oder zwei, der Gruppen Rg, R₇ und R_ß von Wasserstoff verschieden sind, ^y

   iv) Rg und R_g "beide nUr^Äthyl oder sek.Butyl sind, wenn R^ von Wasserstoff verschieden ist,

   v) Rg Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wenn R₇ niedrig Alkoxy-niedrig. alkoxy ist und . .. ._..-. vi) mindestens eine Gruppe Rg und R_Q zwei oder mehr Kohlenstoff atome enthält, wenn R_r Wasserstoff,-oder Hydroxy ist, und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate. . ....
2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ -daß ...-R,-3-Methyl-n-butoxy, Hydroxy oder Tetrahydrofurfu-ryloxy . bedeutet, Rg für Allyl, Äthyl oder Propyl steht,, Rg-.Wasserstoff Allyl oder Äthyl bedeutet und R₇ für Wasserstoff steht.
3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rc» Rg, R₇ und Rg zusammen 4 bis 15 Kohlenstoff atome enthalten. "....-■ ■ .. ■;.".■■
4. 4) Folgende Verbindungen:

   8-Allyl-5-(2-hydroxypropoxy )-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure,

   6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure, 6-Allyl-5~hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure, .

   n~geändert

   gemäß

   an, &j^

   209810/197 7

   5-(3-Methyl-n-butoxy)-8-n-propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure,

   6,8-Di-n-propyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2~carbonsäure, 5- (3-Methyl-n-butoxy ).-4-oxo-4H- 1-benzopyran-2-carbonsäure, 6,8-Diäthyl-5~hydroxy-4-oxo-4H-1-benzop3'"ran-2-carbonsäure,

   7-(2-Äthoxyäthoxy)-6-hexyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure , ' . 8-Äthy1-5-tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure,

   8-Allyl-5-tetrahydΓofurfuΓyloxy-4-oxo-4H-1-benzopyΓan-2-carbonsäure,

   8-Äthyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure,

   8-Allyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-öxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure,

   6,8-Diallyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benz opyran-2-carbonsäure,

   6,8-Diallyl~4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure, 5-(3-Äthyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure, 5-(3-Äthyl-n-hexyloxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure 5-n-Hexyloxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure, 4-Oxo-5-n-pentyloxy-4H-1-benz opyran-2-carbonsäure, 6,8-Diäthyl-5-(3-methyl-n-butoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran-Z-carbonsäure,

   6,8-Diallyl-5-tetrahydrofurfuryloxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-. 2-carbonsäure '

   20981 0/1 977

   6,8-Diäthyl-5-tetrahydrof urf uryloxyM-oxo^H- 1-benzopyran~ 2-carbonsäure,

   6,8~Dimethyl-5- (3-methyl-n-butoxy )-4~οχο-4Η-1 -benzopyran-2-carbonsäure und

   4-Oxo-6-phenyl-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure.
5. 5) Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 in Form von deren pharmazeutisch anwendbaren Derivaten. .
6. 6) Verbindungen nach Anspruch 6, in Form von deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen, Estern oder Amiden.
7. 7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gkennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der Formel II

   II

   worin R^,-Rg, R^, R_Q und die Voraussetzungen wie in Anspruch

   1 2

   1 definiert sind und A und A für die folgenden Gruppenpaare stehen

   i) -COCH₂COCOR" and OM oder
   ii) -H und -0-C(COOM)=CH-COOM,
   worin R" für OM steht oder eine Gruppe die zu dieser hydro-

   209810/1977

   lysierbar ist,

   M bedeutet Wasserstoff oder ein Alkalimetall, cyclisiert und gegebenenfalls die Gruppe R" hydrolysiert,

   b) eine Verbindung der Formel III '

   h*'

   Il Il

   -D ΙΠ

   worin R₁-, Rg, R₇, Rg' die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind und D eine Gruppe ist, die zu einer "-COOH-Gruppe hydrolysierbar oder oxydierbar ist, vorausgesetzt, daß, wenn D eine zu einer -COOH-Gruppe oxydierbare Gruppe ist, keine der Gruppen R₁-, Rg, R₇ und Ro eine von einer tert. Buty!gruppe verschiedene Alkylgruppe darstellt, . ■ " selektiv hydrolysiert oder oxydiert,

   c) eine Verbindung der Formel IV

   COOH

   IV

   oder einen Ester hiervon, worin R₁-, Rg, R₇, Rg die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind selektiv hydriert,

   209810/ ii?7

   -Je-.

   2H2526

   eine Verbindung der Formel Ia ■

   COOH

   Ia

   oder deren Ester, worin Rg.und R_Q die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind R[-^x für Wasserstoff oder ORV, wie oben definiert, steht, Rr,^x die gleiche Bedeutung hat wie die oben definierte Gruppe R,-,, und

   eine der Gruppen R^^X und R„^x für -ORV öder niedrig Älkoxyniedrig-alkoxy bedeutet,

   dadurch herstellt, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel V

   COOH

   oder deren Ester, worin Rg und Rg die obige Bedeutung haben und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind, R₅ ^y für Wasserstoff oder Hydroxy steht,

   RrJ Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxy-niedrig alkoxy oder niedrig Alkoxy, substituiert mit einer leicht abspaltbaren Gruppe bedeutet und

   209810/197 7

   eine der Gruppen FU^y und R„^y Hydroxy, Hydroxy-niedrig alkoxy oder niedrig Alkoxy, substituiert mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, bedeutet,
   mit,

   wenn R^ für eine Hydroxygruppe stellt, einem entsprechenden Alkylenoxyd" oder einer Verbindung der Formel XIV

   - -X XIV

   v;orin R'_r die obige Bedeutung .hat und X für eine leicht abspaltbare Gruppe steht;

   wenn R₇^ Hydroxy-niedrig alkoxy bedeutet, einem niedrigen Alkan mit einer leicht abspaltbaren Gruppe; oder wenn RJ niedrig Alkoxy,substituiert mit einer leicht abspal tbaren Gruppe, bedeutet, einem niedrigen Alkanol oder wenn RrJ Hydroxy bedeutet, einem niedrig Alkoxy-niedrig Alkan, substituiert durch eine leicht abspaltbare Gruppe, umsetzt;

   e) .eine Verbindung der Formel Ib

   COOH Ib

   oder einen Ester hiervon, worin die obigen Voraussetzungen erfüllt sind,

   209810/1977

   Rg^e und R_Q ^e die gleiche Bedeutung wie Rg und Rg, ausgenommen, daß mindestens eine der Gruppen Rg^e und Rg⁶ eine Gruppe R^ darstellt, und

   R₁₁ eine Allylgruppe oder eine.durch Alkyl in der dem Benzolring benachbarten Stellung substituierte Allylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist,
   dadurch herstellt,
   daß eine·Verbindung der Formel XII

   XII

   oder ein Ester hiervon, worin die obigen Voraussetzungen erfüllt sind,

   R¹11 eine Allylgruppe oder eine alkylsubstituierte Allylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   f f
   und R₆ und Rg die gleiche Bedeutung wie Rg und R_Q haben,

   f f: ausgenommen, daß mindestens eine der Gruppen Rg und R_Q für V/asserstoff steht,:

   erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird,

   f) eine Verbindung der Formel If-

   CXX)H

   If

   7Π9810/Τ977

   214252-Ö

   oder ein/Ester hiervon, worin R^y-^φ" R_Q die obige Bedeu tung "besitzen und die obigen Bedingungen erfüllt sind,

   dadurch herstellt, daß man . ■ . in einer Verbindung der Formel XIII

   COOH XIII

   oder einem Ester hiervon, worin Rg,^feff Rq die obige Bedeutung besitzen und die obigen YorausSetzungen erfüllt sind,

   und Rq für Alkyl, Aralkyl oder Acyl steht.,.. ' ' _r -die Gruppe R„ durch ein Wasserstoffatom ersetzt, . oder

   g) eine Verbindung der Formel Ig

   ΌΟΗ Ig

   oder einen Ester hiervon, worin Rv-, die obige Bedeutung hat und die obigen Bedingungen erfüllt sind, und R₆ ^g, R'₅ ^g; und Rq^S die gleiche Bedeutung wie Rg, R¹,- und R_Q

   '""-'""■■'■■ s

   haben, ausgenommen, daß mindestens eine der Gruppen Rg » R^fc^g und R₆ ^g eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, .

   dadurch herstellt, daß man

   209810/1977 ,

   eine entsprechende Verbindung der Formel XY

   XV

   _D ^ ^ ^ -COOH R₇

   oder einen Ester hiervon, in welchem R₇ die obige Bedeutung

   besitzt und die obigen Voraussetzungen erfüllt sind und

   h h h haben

   Rg , R₈ und RV die gleiche Bedeutung wie Rg, R_Q und R J, ausgenommen, daß mindestens eine der Gruppen R,- , R_ft und R'c für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und gegebenenfalls

   den Ester der Verbindung gemäß 'Formel I hydrolysiert und/ oder die Verbindung gemäß Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Derivat derselben überführt.
8. 8) Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 als aktive Komponente in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvant, Verdünnungsmittel oder Träger.
9. 9) Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,17 bis 600 mg aktive Komponente pro Dosierungseinheit enthält. ·

   Der Patentanwalt

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