DE2122485A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AminenInfo
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Description
Dr. Ing. Ä. von der Werft 6. Mai 1971
Or. iranz Lederer
RAN 4007/24
Verfahren zur Herstellung von Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft Amine der allgemeinen Formel
CH0-C-R-
worin einer der Substituenten R, und R„ die Porraylgruppe und der andere die Hydroxylgruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R-. und Rp zueinander
in Ortho- oder Para-Stellung ntehen, worin R, Wasser-
1098^8/1975
stoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe,
eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl
von 1-3» B.. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
Rt- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe,
die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe,
R/. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder
Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie Sa.lze dieser Verbindungen und ein Veri'ahron /,υ doren Herstellung.
Das erfindung3gemäsae Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH0-O-R,- II
worin R,, n, R., R1-, Rg und R„ die obige Bedeutung
haben -und worin eines der Symbole R8 und Rq Wasserstoff
und das andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, wobei RQ
und Rq zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen,
oder ein Salz einer solchen Verbindung formyliert,
und dass man in beliebiger Reihenfolge in einer erhaltenen
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Verbindung der Formel I eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe R„
oder1 eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbony!gruppe Rr
erwürischteni'alls in die Carboxylgruppe überführt; eine Carboxylgruppe
W1 erwünsehtenfalls verestert oder arnidiert, eine niedere
Alkanoyl- oder Aroyl-gruppe R^- erwünschtenfalls gegen Wasserstoff
austauscht; eine niedere Alkoxygruppe K, bzw. R und/oder Rv erwünschten!1 alls in die Hydroxygruppe überführt;
eine Hydroxygruppe R, bzw. Rp und/oder R, erwünschtenfalls veräthert,
und dass man eine erhaltene Base oder Aminosäure erwünschtenfalls in ein Salz überführt und ein erhaltenes Racemat
erwünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet.
Unter niederen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und Hexyl, zu
verstehen, wobei die Methylgruppe und die Aethylgruppe bevorzugt, sind. '
Unter· niederen Alkoxygruppensind Alkoxygruppen mit
l-υ Kohlenstoffatomen beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy,
Isopropoxy u.dgl. zu verstehen, wobei die Methoxygruppe und
die Aethoxygruppe bevorzugt sind.
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Unter niederen Alkanoylgruppen beziehungsweise niederen Alkanoyloxygruppen sind solche Gruppen zu verstehen, die sich
von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von der Essigsäure, ableiten.
Unter Aroylgruppen beziehungsweise Aroyloxygruppen sind
Reste von aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Oeicoyl— beziehungsweise Benzoyloxygruppe
zu verstehen.
Von den Halogenen Fluor, Chlor, Brom und -Iod, ist
das Chlor bevorzugt.
Als Substituenten einer niederen Alkoxygruppe R bzw.
Rp kommen die folgenden in Betracht: Halogen, Amino, mono- oder
die-nieder-alkylsubstituiertes Amino, Hydroxy, niederes Alkoxy,
Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und mono- oder ) di-niederalkyl-substituiertes Aminocarbonyl.
Die erfindungsgemä3se Formylierung, welche unter Erhaltung der optischen Aktivität des verwendeten Ausgangsmaterials
erfolgt, wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass man
die Ausgangsmaterialien der Formel II mit Formylierungsreagentien in Gegenwart von Lewis-Säure beziehungsweise anorganischen oder
organischen Säurehalogeniden umsetzt.
109848/19 7 5
Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere die folgenden Substanzen in Präge: Ameisensäureester, Orthoameisensäureester,
Formylchlorid (gegebenenfalls in situ aus Kohlenmonoxyd
und Salzsäure gebildet), Dihalogenmethyl-niederalkyl"-äther,
insbesondere Dichlormethyl-niederalkyläther, beispieleweise der Dichlormethyl-methyläther, Blausäure, symmetrisches
Triazin, Dimethylformamid oder andere Amide der Ameisensäure.
Als Lewis-Säuren können zweckmässig verwendet werden:
103848/1976
Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid, Aluminiumhalogenide, wie
Aluminiumchlorid, Titanhalogenide, wie Titantetrachlorid,
Eisentrihalogenide, wie Eisentrichlorid, und Zinnhalogenide,
wie Zinntetrachlorid.
Als Säurehalogenide kommen Halogenide der verschieden-.
Bten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, beispielsweise
Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierungsreaktion kann in Abwesenheit eines
weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn das Formylierungsreagens im Ueberschuss verwendet wird. Andererseits kann
die Pormyiierungsreaktlon aber auch in Gegenwart eines inerten
Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid,
oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines sehr breiten Bereiches schwanken. Insbesondere kommen als
Reaktionstemperaturen solche Temperaturen in Präge, welche
zwischen etwa - 50 und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen, wobei diese Temperatur im wesentlichen von
der Art der Substitution des Phenylringes des Ausgangsmaterials der Pormel II abhängt.
Als Ausgangsmaterialien der Pormel II werden insbesondere die in L- beziehungsweise D,L-Porm vorliegenden Substanzen verwendet.
Die als Ausgangsmaterialien der.Pormel II verwendeten
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Substanzen gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und
können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die nach der Formylierung erhaltenen Verbindungen der
Formel I können erwünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge
den folgenden Operationen unterworfen werden, wobei es möglich ist, dass mehrere dieser Folgeoperationen gleichzeitig verlaufen
:
In einer Verbindung der Formel I, worin R1- eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe in die Carboxylgruppe
übergeführt werden. Dies kann in üblicherweise Weise durch Verseifung mittels wässerigen laugen oder wässerigen
Säuren erfolgen.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj- die
Carboxylgruppe bedeutet, kann verestert oder amidiert werden, wobei man Verbindungen erhält, worin R1- eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe bedeutet. Diese Veresterung beziehungsweise
Amidierung kann in an sich bekannter Weise mit den üblichen Veresterungs- beziehungsweise Amidierungsmittein durchgeführt
werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin Rg niederes
Alkanoyl oder Aroyl bedeutet, kann diese Alkanoyl- oder Aroyl-
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gruppe gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Auch diese Reaktion kann nach an sich bekannten Methoden durch Verseifung
durchgeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R, beziehungsweise R„ und/oder R„ eine
niedere Alkoxygruppe bedeutet, kann diese Alkoxygruppe in die Hydroxygruppe übergeführt werden. Dies kann in üblicher V/eise
w durch Behandelnmit Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumchlorid,
Bortrichlorid oder dergleichen, oder mit Bromwasserstoff erfolgen.
Eine Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R- beziehungsweise Rp und/oder R, Hydroxy bedeutet,
kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzen ait einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, veräthert werden.
Erhaltene freie Aminosäuren der Formel I sind amphoter. Die Carboxylgruppe dieser Verbindungen kann mit Basen die
entsprechenden Salze bilden. Die Aminogruppe der Verbindungen der Formel I ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt.
Diese Salze können durch Umsetzen der Basen mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder dergleichen erhalten werden.
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Erhaltene Racemate der Formel I können nach üblichen
Methoden in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure,oder einer optisch aktiven Base, wie Chinin oder Brucin.
Methoden in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure,oder einer optisch aktiven Base, wie Chinin oder Brucin.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II werden vorzugsweise solche Verbindungen verwendet, worin R~ Wasserstoff bedeutet.
Eine Untergruppe dieser bevorzugten Ausgangsmaterialien sind
jene Verbindungen der Formelll, worin R_ Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R0 und Rn Wasserstoff und das andere die
jene Verbindungen der Formelll, worin R_ Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R0 und Rn Wasserstoff und das andere die
α y
Methoxygruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II und besonders bevorzugte Endprodukte der Formel I sind in der
folgenden Tabelle zusammengestellt.
Ausgangsmaterial
N-Acetyl-3-[p-<(methoxycarbonyl)methoxy >phenyl]-L-alanin-methylester.
N-Acetyl-3-[p-<(methoxycarbonyl)methoxy >phenyl]-L-alanin-methylester.
N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)
-L-alanin.
N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)
-L-alanin-äthylester.
N-Acetyl-3[3-formyl-4-<(methoxycarbonyl)methoxy
>phenyl]-L-alaninmethylester.
N-Acetyl-3-(3-formj^l-4-methoxyphenyl)-L-alanin.
N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)
-L-alaninäthylester.
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N-(α-Aethyl-m-methoxyphenäthyl)-benzamid.
-yt-
10
N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxyphenäthyl)-benzamid.
a-Aethyl-m-methoxyphenäthylamin.
4-(2-Aminobutyl)-2-methOxybenzaldehyd-hydrochlorid.
N-Benzoyl-3,4-dimethoxy-L-phenylalanin-äthylester.
N-Benzoyl-3f4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalanin-äthylester.
Aus dem in der obigen Tabelle als Bndprodukt genannten
N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alaninäthylester wird
in einer Folgestufe z.B. durch Behandlung mit Salzsäure das 3-(3-Formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid, beziehungsweise
durch Behandlung mit z.B. Bortrichlorid der N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester
erhalten. Durch Behandlung der letzteren Verbindung mit z.B. Salzsäure erhält man das 3-Formyl-L-tyrosin-hydrochlorid.
Aus dem N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester
mit z.B. wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man das N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin. Auch die
durch die obigen Folgeoperationen erhaltenen Verbindungen stellen bevorzugte Substanzen dar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel
I und deren Salze stellen neue Verbindungen dar. Diese Verbindungen, und zwar insbesondere die in L- und D,L-Form vorliegenden
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Verbindungen der Formel I sowie deren Salze weisen pharmakodynamische
Wirkungen auf. Diese Verbindungen zeigen insbesondere eine Wirkung auf den Kreislauf. Sie können als blutdrucksenkende
Mittel und als appetithemmende Mittel verwendet werden.
Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist gering. Bei
Mäusen liegt die letale Dosis [LD^0] bei oraler Verabreichung
bei 4000 mg/kg. 300 mg 3-Formyl-L-tyrosin an hypertone Ratten
innerhalb 2k Stunden peroral verabreicht, senken den Blutdruck
um etwa 12 %.
Die Dosierung der Verbindungen der Formellin der Humanmedizin
ist im wesentlichen gleich der von a-Methyl-dopa.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, die
diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen, inerten Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talcum, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
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Puffer. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Ferner stellen die Verbindungen der Formel I und deren Salze Zwischenprodukte z.B. für die Herstellung von Dopa und
Analogen dar.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in Dopa und
Analogen kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel I der Dakin- oder Baeyer-Villiger-Reaktion
unterwirft. Hierbei wird unter oxydativer Umlagerung intermediär ein Ameisensäureester gebildet, der im weiteren Verlauf
der Reaktion zu der gewünschten Hydroxy-Verbindung verseift
wird.
Für die Umwandlung in Dopa selbst kommen diejenigen Verbindungen der Formel I in Frage, in der einer der in 3- und
4-Stellung stehenden Substituenten R-, und R Hydroxy und der
andere Formyl darstellen, R.,, R^, R^ und R Wasserstoff bedeuten
und R1- die Carboxyl- oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe
bezeichnet.
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2122481S
Die oxydative Umlagerung wird vorzugsweise mit Hilfe von
Wasserstoffperoxyd oder einem Derivat davon durchgeführt.
Von den Derivaten des Wasserstoffperoxyds kommen vornehmlich organische und anorganische Peroxyde in Frage.
Von den organischen Peroxyden sine. u.a. die Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure,
Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder
die Perphthalsäure als Oxydationsmittel geeignet. Von diesen
nimmt die Peressigsäure eine Vorzugsstellung ein. Von den anorganischen Persäuren haben sich u.a. die Caro'sche
Säure und die Peroxy—dlncbwcfölsäure und von diesen br;j den
insbesondere die Caro'sche Säure als Oxydationsmittel bewährt.
Die Oxydationsmittel werden vorteilhaft jeweils in einem
Milieu, das auf das jeweilige Mittel abgestimmt ist, angewendet. Wasserstoffperoxyd wird tunlich in einem alkalischen Medium,
insbesondere in wässeriger Natronlauge, Peressigsäure vorteilhaft in verdünnter Essigsäure und die Caro'sche Säure vornehmlich
in Wasser eingesetzt.
Die Oxydationstemperatur kann in weiten Grenzen schwanken, z.B. bei Einsatz von Wasserstoffperoxyd oder Caro'scher Säure zwischen
etwa 0 und etwa 50 C, bei Einsatz von Peressigsäure zwischen
etwa 0 und etwa 70°C.
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Die vorhandene Formyloxygruppe wird entweder bereits im
Verlaufe des Oxydationsprozesses in eine Hydroxygruppe umgewandelt oder sie wird nachträglich durch Verseifen, z.B. durch
Behandeln mit wässerigen Säuren oder Alkalien in einem unterhalb 30 C liegenden Temperaturbereich, insbesondere durch Behandeln
mit wässeriger Natron- oder Kalilauge bei Raumtemperatur in die gewünschte Hydroxygruppe umgewandelt.
In Verbindungen der Formel I vorhandene Aminocarbonylgruppen R^ sowie Alkanoyl- und Aroyl-gruppen Rg . bleiben
bei der unter den vorstehend angegebenen Bedingungen durchgeführten Verseifung erhalten.
Vorhandene Alkoxycarbonylgruppen R1- werden unter den vorstehend
genannten Bedingungen in alkalischem Medium verseift. In saurem Milieu bleiben sie dagegen erhalten. Sie können in
letzterem Fall ebenso wie gegebenenfalls vorhandene Aminocarbonylgruppen R,- und Alkanoyl- bzw. Aroyl-gruppen Rg
r durch Einwirkung von verdünnten wässerigen Mineralsäuren in
einem oberhalb 30°C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,abgespalten
werden.
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Zu einer Lösung von 86,8g N-Acetyl-3-[p- ^methoxy-carbonyl)
methoxy)phenyl]-L-alanin-methylester in 1130ml Nitrobenzol
tropft man unter Rühren zuerst 51,2ml Dichlormethyl-methyläther, dann 123ml Titantetrachlorid. Man rührt nun bei Raumtemperatur
ηηά gibt nach 1,5 und nach 3 Stunden nochmals je
51,2ml Dichlormethyl-methyläther zu. Nachdem man die Reaktionslösung weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat,
kühlt man auf +50C und giesst sie langsam unter äusserer
Biskühlung in 280ml 3n Salzsäure. Nun gibt man 4000ml Aethylacetat und 2000ml Tetrahydrofuran zu, neutralisiert durch
Eintragen von 95Og wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren, und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Filtration dampft man
das Aethylacetat und das Tetrahydrofuran ab, verdünnt wieder mit 1500ml Aethylacetat und schüttelt einmal mit 700ml und
einmal mit 100ml Natriumbisulfitlösung (38°BeNi je 15 Minuten.
Die vereinigten Bisulfitextrakte werden mit 1400g Natriumcarbonat und 3000ml Wasser versetzt-und zweimal mit je 4000ml
Essigester extrahiert. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man 35»9g N-Acetyl-3-[3-formyl-4-<^me thoxy carbonyl) me thoxy>phenyl]-L-alanin-methylester;
Schmelzpunkt 147-1480C.
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Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Acetyl*-3-/p-[ (methoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
54,7 S N-Acetyl-L-tyrosin-methylester werden in 46o ml Dimethylformamid
gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von einer Aufschlämmung von 5*55 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid
mit 42,5 g Bromessigsäuremethylester versetzt und 30 Minuten
auf 500C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mit Aethylacetat
extrahiert. Der aus dem Extrakt gewonnene N-Acetyl-3-/p-[(methoxy-carbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester
schmilzt nach Reinigung durch Adsorption an Kieselgel und Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 110-117°C.
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Zu einer Suspension von 2,37g N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-alanin
in 40ml Nitrobenzol werden 4,38ml Titantetrachlorid schnell zugetropft, wobei die Temperatur auf 400J steigt und
eine dunkelbraune Lösung entsteht. Man kühlt auf 30Φ, tropft
im Verlauf von 10 Minuten 1,82ml Dichlormethy1-methylather zu
und rührt 20 Minuten weiter. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 20ml eiskalte 5/^ige Salzsäure und extrahiert dreimal
mit je 150ml Aethylacetat. Aus der Aethylacetatphase isoliert man das Produkt durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlö'sung,
Ansäuern des Extrakt« mit konzentrierter Salzsäure und
erneute Extraktion mit Aethylacetat- Das aus dem Extrakt er
haltene N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin (1,03 s)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 128-129°C.
Zu einer Lösung von 100g N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin-äthylester
in 1500ml Nitrobenzol gibt man unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 167ml Titantetrachlorid, wobei die
Temperatur auf 380C steigt. Man kühlt auf +230C und gibt dann
im Verlauf von 3 Minuten 69>4ml Dichlormethy1-methylather zu
und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nun kühlt man die Reaktionslösung
auf +50Cund giesst sie unter Rühren in 380ml eiskalte
3n Salzsäure. Man gibt 4000ml Aethylacetat und 2000ml Tetrahydrofuran zu, neutralisiert durch Eintragen von. 1200g wasser-
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freiem Kaliumcarbonat unter Rühren und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration dampft man ein (zuletzt im Hochvakuum
bei 70°C). Der Rückstand wird, in 500 ml Methylenchlorid gelöst, auf eine Chromatographiesäule mit 2000 g Kieselgel aufgetragen.
Elution mit Aethylacetat-Methylenchlorid (1:1; v/v) liefert nach Eindampfen 75,6 g N-Acetyl-3-(3-formyl-4—methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester,
der durch Umkristallisieren aus Aethylacetat-Hexan weiter gereinigt werden kann; Smp. 100-101°C;
[aljpe +2^»°° (° = 1O* in 95 % Aethanol).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Acetyl-3-(p~methoxyphenyl)~L-alanin-äthylester
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
160 g N-Acetyl-j5-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin werden in I600 ml
abs. Aethanol gelöst. In die erhaltene Lösung wird bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Temperatur
der Lösung wird dabei durch Kühlen auf 20-22°C gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende
N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin-äthylester schmilzt
nach dem Umkristallisieren- aus Hexan/Aethylacetat bei
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Ein Gemisch von 1,0g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-aethy!ester
und 20ml 3 η Salzsäure wird in einer Argönatmosphäre 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus siedendem Isopropylalkohol liefert reines 3-(3-Formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid,
welches bis 3000C nicht schmilzt; [oc]|5 = -6,8° (c=l,0; in Wasser).
In eine Lösung von 166g Bortrichlorid in 700ml Nitrobenzol wird bei 250C im Verlauf von 7 Minuten eine Lösung von 41,6 g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester
in 350ml Nitrobenzol eingetragen. Man rührt die Reaktionslösung 2 Stunden bei
250C Dann werden 350ml Methylenchlorid zugegeben und unter Kühlung
im Verlauf von 30 Minuten bei +50C 350 ml Wasser zugetropft.
Man filtriert, wäscht den Filtrierrückstand mit Methylenchlorid nach, trennt im Piltrat die Methylenchloridphase ab und extrahiert
die wässrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum bei 70°C). Durch Umkristallisieren des kristallinen
Rückstands aus Aethylacetat-Hexan erhält man 21,8g reinen N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester;
Schmelzpunkt 117-1180(3; = +15,8°(c=l,0; in 95% Aethanol).
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ie?
Ein Gemisch von 30,0g N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-aethylester
und 715ml 3n Salzsäure wird in einer Argonatmosphäre unter
Rühren 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des
Rückstandes aus 300ml 18$iger Salzsäure unter Zusatz von Aktiv kohle erhält man 16,0g reines 3-Formyl-L-tyrosin-hydrochlorid,
das bis 35O°Cnicht schmilzt; [a]D=-5,5° (c=l,0?£; in Wasser).
Eine Lösung von 2,67g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 1,46g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-aethylester in
20ml Nitrobenzol wird eine Stunde bei 90-920C gerührt. Man trägt
das Reaktionsgemisch dann in ein Gemisch von 20g Eis und 3ml konzentrierter Salzsäure ein und extrahiert dreimal mit je
300ml Aethylacetat· Aus den Extrakten isoliert man die Carbon- ^ . säure mit Natriumbicarbonatlösung, die man anschliessend ansäuert
und erneut mit Aethylacetat extrahiert. Trocknung des Extrakts, Eindampfen und Umkristallisation des Rückstands aus
Aethylacetat-Hexan liefert reines N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin;
Schmelzpunkt I33-I34OC.
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.. 2122/185
Zu einer Lösung von 7,58g D,L-N-(a-Aethyl-m-methoxy-phenäthyl)-benzamid
in 107ml Nitrobenzol lässt man unter Rühren 11,75ml Titantetrachlorid zufHessen, wobei die Temperatur auf 40° ansteigt.
Man kühlt auf +220C, gibt 3,66ml Dichlormethyl-methyläther
zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur weiter. Nun kühlt man die Reaktionslösung auf +20C und giesst sie auf 60ml
eiskalte 3n Salzsäure. Man extrahiert dreimal mit je 500ml Aethylacetat. Die Extrakte werden mit 3n Salzsäure und mit
Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum bei 7O0C). Durch Umkristallisieren
des kristallinen Rückstands aus Aethylacetat-Hexan erhält man 4,3g reines DL-N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxyphenaethyl)-benzamid;
Schmelzpunkt 166-1680C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte N-(a-Aethyl-m-methoxyphenäthyl)-benzamid
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
In ein Gemisch von 117 g Lithiumaluminiumhydrid, l800 ml Aether und 900 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Lösung von
68,8 g m-(2-Nitro-l-butenyl)-anisol in l800 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 500C
erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Die Lösung wird filtriert. Das
Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-
109848/1975
bleibende D^L-a-Aethyl-m-metnoxy-phenäthylamin siedet nach der
Rektifikation bei Sj°C/ 0,3 Torr.
1^*7 S DjL-a-Aethyl-m-methoxy-phenäthylamin werden in 73 ml
Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit 9,5 ml Benzoylchlorid
versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Aether .aufgenommen. Der Extrakt wird zuerst mit Natronlauge und danach mit Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende D ,L-N- (a-Aethyl-m-methoxy-phenäthyl) -benz'amid
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Hexan bei 102-103°C.
Zu einer Lösung von 9*5 g DiL-a-Aethyl-nfe-methoxy-phenäthylamin
in 210 ml Nitrobenzol gibt man 23,25 ml Ti-tantetrachlorid, wobei
die Temperatur auf 4o°C steigt. Man kühlt auf 22°C, gibt 7,25 ml Dichlormethyl-methyläther zu und rührt eine Stunde bei
Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann auf 120 ml eiskalte
3n Salzsäure gegossen. Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Aethylacetat und dampft dann die wässerige Phase unter
vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man zweimal in Isopropanol-Toluol auf und dampft unter vermindertem Druck wieder
ein. Man extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit heissem Isopropanol. Aus dem Extrakt kristallisiert D,L-4-(2-Aminobuty]j-2-methoxy-benzaldehyd-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 123°C.
109848/1975
Zu einer auf -30° abgekühlten Lösung von 17,8g N-Benzoy1-3,4-dimethoxy-L-phenylalanin-äthylester
und 6ml Dichlorraethylmethylather
in 50ml Methylenchlorid werden in 10 Minuten 8,5ml Zinntetrachlorid zugetropft. Das Gemisch wird dann allmählich
unter Rühren auf Räumteinperatur erwärmt. Die dunkelgrüne Lösung
wird auf 150ml Eiswasser gegossen, dann zweimal mit je 100ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Hiasen werden mit gesättigter
wässriger Natriumcarbonatlösung erschöpfend extrahiert,
und dann nach Trocknen über Magnesiumsulfat bei 40^2OmIn Hg eingedampft.
Der zurückbleibende rohe N-Ben£Cjfyl-3,4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalanin-äthylester
(l5,2g/l80#) wird aus Aethylacetat-Petrolather
umkristallisiert. Schmelzpunkt 142-43 D[α]fp=
-36,80 (c = I5S1 MeOH).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Benzoyl-3,^-dimethoxy-L-phenyl-alanin-äthylester
kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
35 6 N-Benzoyl-3-methoxy-L-tyrosin werden in 50 ml Methanol
gelöst und nach Zugabe von 112 g Dimethylsulfat tropfenweise unter Rühren bei 35-^6 C mit einer Lösung von 72 g Natriumhydroxyd
in 280 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachp;erührt, dann mit Salzsäure
angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-
100848/1975
bleibende N-Benzoyl-j5- (5,4-dimethoxy-phenyl) -L-alanir.
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Butylaeetat/ Petroläther bei 1720C
l6>5 g N-Benzoyl-3-(5,4-dimethoxy-phenyl)-L-alanin werden
in 50 ml abs. Aethanol gelöst. In die Lösung wird in der Siedehitze trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung
eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende
N-Benzoyl-^i^-dimethoxy-phenyl-L-alanin-äthylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 90-91OC.
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Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin - äthylester 100 mg
Milchzucker 61 mg
Maisstärke 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Talkum . 5 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon
in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 3O0G
getrocknet, mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst. Einzelgewicht einer Tablette 200 mg
getrocknet, mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst. Einzelgewicht einer Tablette 200 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg
109848/1975
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin einer der Substituenten R, und R~ die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und R2 zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R_ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxj'gruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 - 3t R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R7 Wasserstoff oder niederes JÜkyl bedeuten,sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel109848/19-7 5ftworin JLf η, R-, R1., Rg und R„ die obige Bedeutung haben und worin eines der Symbole RQ und Rq Wasserstoff und das andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, wobei Rg und Rq zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen,oder ein Salz einer solchen Verbindung formyliert, und dass man in beliebiger Reihenfolge in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine nieder-Alkoxyearbonylgruppe R1- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoearbonylgruppe R^ erwünschtenfalls in die Carboxylgruppe überführt; eine Carboxylgruppe Rp- erwünschtenfalls verestert oder amidiert, eine niedere Alkanoyl- oder Aroylgruppe R^- erwünschtenfalls gegen Wasserstoff austauscht; eine niedere Alkoxygruppe R bzw. R und/oder R-, erwünschtenfalls in die Hydroxygruppe überführt; eine Hydroxygruppe R, bzw. R? und/oder R^ erwünschtenfalls veräthert, und dass man eine erhaltene Base oder Aminosäure erwünschtenfalls in ein Salz überführt und ein erhaltenes Raeeniat erwünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet.109848/19752. Verfahren nach Anspruch lr dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, welche in L- oder in D,L-Form vorliegt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R- Wasserstoff bedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin einer der SubstituentenR und R Wasserstoff und der andere die Methoxygruppe 8 9bedeutet und worin EU Wasserstoff darstellt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Acetyl^-Cp-methoxy-phenylJ-L-alanin-äthylester verwendet7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurchdass man als Ausgangsmaterial der Formel II N-*a-Aethyl-mmethoxy-phenäthyl)-benzamid verwendet.1 09848/19758. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II α-Aethyl-m-methoxy-phenäthylamln verwendet.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Acetyl-3-/p-[(methoxycarbonyl)-methoxyJ-phenylZ-L-alaninmethylester verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Benzoyl-3,4-dimethoxy-L-phenyl-alanin-äthylester verwendet.109848/197511. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin einer der Substituenten R. und R2 die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und R2 zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R_ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 - 3, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R(- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in eine für die medizinische Anwendung geeignete Form bringt.109848/197512. Präparat mit pharmakodynamisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formelworin einer der Substituenten R- und R» die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und Rp zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1-3, R* Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono— oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.109848/1975Γ3. Amine der allgemeinen FormelCH2-C-R5worin einer der Substituenten R- und R2 die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder- eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und Rp zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R- Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1-3, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R(- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycärbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Viasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie Salze hiervon., In L- oder D,L-Form vorliegende Verbindungen gemässAnspruch109848/197515. Verbindungen nach Anspruch Ij5 oder 14, worin IU Wasserstoff bedeutet.16, Verbindungen nach Anspruch 13* I^ oder 15, worin einer der Substituenten R-, und Rp die Porraylgruppe und der-andere die Methoxygruppe bedeutet und worin R-, Wasserstoff darstellt.17· N-Acetyl-j5-/3-formyl-4-[ (methoxy-carbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester.18. N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin.19. N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alaninäthylester.20. N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxy-phenäthyl)-benzamid.21. 4-(2-Aminobutyl)-2-methoxy-benzaldehyd-hydrochlorid.22. N-Benzoyl-J5,4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalaninäthylester.23. 3-(3-Pormyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid.24. N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester.109848/197 52b. 3-Pormyl-L-tyrosin-hydrochlorid.26. N-Aoetyl-3-forrayl-L-tyrosin.109848/1975
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