DE2122485A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminen

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DE2122485A1
DE2122485A1 DE19712122485 DE2122485A DE2122485A1 DE 2122485 A1 DE2122485 A1 DE 2122485A1 DE 19712122485 DE19712122485 DE 19712122485 DE 2122485 A DE2122485 A DE 2122485A DE 2122485 A1 DE2122485 A1 DE 2122485A1
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DE19712122485
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Ado Dr. Neu-Frenkendorf Kaiser (Schweiz); Hohenlohe-Oehringen, Kraft, rof. Dr.; Bretschneider, Hermann, Prof. Dr.; Innsbruck (Österreich). C07c 101-72
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

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Description

Dr. Ing. Ä. von der Werft 6. Mai 1971
Or. iranz Lederer
PATENTANWALT!
RAN 4007/24
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft:, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft Amine der allgemeinen Formel
CH0-C-R-
worin einer der Substituenten R, und R„ die Porraylgruppe und der andere die Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R-. und Rp zueinander in Ortho- oder Para-Stellung ntehen, worin R, Wasser-
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stoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1-3» B.. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rt- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, R/. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie Sa.lze dieser Verbindungen und ein Veri'ahron /,υ doren Herstellung.
Das erfindung3gemäsae Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH0-O-R,- II
worin R,, n, R., R1-, Rg und R„ die obige Bedeutung haben -und worin eines der Symbole R8 und Rq Wasserstoff und das andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, wobei RQ und Rq zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen,
oder ein Salz einer solchen Verbindung formyliert,
und dass man in beliebiger Reihenfolge in einer erhaltenen
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Verbindung der Formel I eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe R„ oder1 eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbony!gruppe Rr erwürischteni'alls in die Carboxylgruppe überführt; eine Carboxylgruppe W1 erwünsehtenfalls verestert oder arnidiert, eine niedere Alkanoyl- oder Aroyl-gruppe R^- erwünschtenfalls gegen Wasserstoff austauscht; eine niedere Alkoxygruppe K, bzw. R und/oder Rv erwünschten!1 alls in die Hydroxygruppe überführt; eine Hydroxygruppe R, bzw. Rp und/oder R, erwünschtenfalls veräthert, und dass man eine erhaltene Base oder Aminosäure erwünschtenfalls in ein Salz überführt und ein erhaltenes Racemat erwünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet.
Unter niederen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und Hexyl, zu verstehen, wobei die Methylgruppe und die Aethylgruppe bevorzugt, sind. '
Unter· niederen Alkoxygruppensind Alkoxygruppen mit l-υ Kohlenstoffatomen beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy u.dgl. zu verstehen, wobei die Methoxygruppe und die Aethoxygruppe bevorzugt sind.
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Unter niederen Alkanoylgruppen beziehungsweise niederen Alkanoyloxygruppen sind solche Gruppen zu verstehen, die sich von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von der Essigsäure, ableiten.
Unter Aroylgruppen beziehungsweise Aroyloxygruppen sind Reste von aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Oeicoyl— beziehungsweise Benzoyloxygruppe zu verstehen.
Von den Halogenen Fluor, Chlor, Brom und -Iod, ist das Chlor bevorzugt.
Als Substituenten einer niederen Alkoxygruppe R bzw. Rp kommen die folgenden in Betracht: Halogen, Amino, mono- oder die-nieder-alkylsubstituiertes Amino, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und mono- oder ) di-niederalkyl-substituiertes Aminocarbonyl.
Die erfindungsgemä3se Formylierung, welche unter Erhaltung der optischen Aktivität des verwendeten Ausgangsmaterials erfolgt, wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass man die Ausgangsmaterialien der Formel II mit Formylierungsreagentien in Gegenwart von Lewis-Säure beziehungsweise anorganischen oder organischen Säurehalogeniden umsetzt.
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Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere die folgenden Substanzen in Präge: Ameisensäureester, Orthoameisensäureester, Formylchlorid (gegebenenfalls in situ aus Kohlenmonoxyd und Salzsäure gebildet), Dihalogenmethyl-niederalkyl"-äther, insbesondere Dichlormethyl-niederalkyläther, beispieleweise der Dichlormethyl-methyläther, Blausäure, symmetrisches Triazin, Dimethylformamid oder andere Amide der Ameisensäure.
Als Lewis-Säuren können zweckmässig verwendet werden:
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Zinkhalogenide, wie Zinkchlorid, Aluminiumhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Titanhalogenide, wie Titantetrachlorid, Eisentrihalogenide, wie Eisentrichlorid, und Zinnhalogenide, wie Zinntetrachlorid.
Als Säurehalogenide kommen Halogenide der verschieden-. Bten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierungsreaktion kann in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn das Formylierungsreagens im Ueberschuss verwendet wird. Andererseits kann die Pormyiierungsreaktlon aber auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart von Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, oder Chloroform. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines sehr breiten Bereiches schwanken. Insbesondere kommen als Reaktionstemperaturen solche Temperaturen in Präge, welche zwischen etwa - 50 und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegen, wobei diese Temperatur im wesentlichen von der Art der Substitution des Phenylringes des Ausgangsmaterials der Pormel II abhängt.
Als Ausgangsmaterialien der Pormel II werden insbesondere die in L- beziehungsweise D,L-Porm vorliegenden Substanzen verwendet. Die als Ausgangsmaterialien der.Pormel II verwendeten
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Substanzen gehören einer bekannten Verbindungsklasse an und können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die nach der Formylierung erhaltenen Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls in beliebiger Reihenfolge den folgenden Operationen unterworfen werden, wobei es möglich ist, dass mehrere dieser Folgeoperationen gleichzeitig verlaufen :
In einer Verbindung der Formel I, worin R1- eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe in die Carboxylgruppe übergeführt werden. Dies kann in üblicherweise Weise durch Verseifung mittels wässerigen laugen oder wässerigen Säuren erfolgen.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rj- die Carboxylgruppe bedeutet, kann verestert oder amidiert werden, wobei man Verbindungen erhält, worin R1- eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminocarbonylgruppe bedeutet. Diese Veresterung beziehungsweise Amidierung kann in an sich bekannter Weise mit den üblichen Veresterungs- beziehungsweise Amidierungsmittein durchgeführt werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin Rg niederes Alkanoyl oder Aroyl bedeutet, kann diese Alkanoyl- oder Aroyl-
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gruppe gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Auch diese Reaktion kann nach an sich bekannten Methoden durch Verseifung durchgeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R, beziehungsweise R„ und/oder R„ eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, kann diese Alkoxygruppe in die Hydroxygruppe übergeführt werden. Dies kann in üblicher V/eise w durch Behandelnmit Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumchlorid, Bortrichlorid oder dergleichen, oder mit Bromwasserstoff erfolgen.
Eine Verbindung der Formel I, worin einer der Substituenten R- beziehungsweise Rp und/oder R, Hydroxy bedeutet, kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzen ait einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, veräthert werden.
Erhaltene freie Aminosäuren der Formel I sind amphoter. Die Carboxylgruppe dieser Verbindungen kann mit Basen die entsprechenden Salze bilden. Die Aminogruppe der Verbindungen der Formel I ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt. Diese Salze können durch Umsetzen der Basen mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder dergleichen erhalten werden.
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Erhaltene Racemate der Formel I können nach üblichen
Methoden in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure,oder einer optisch aktiven Base, wie Chinin oder Brucin.
Als Ausgangsmaterialien der Formel II werden vorzugsweise solche Verbindungen verwendet, worin R~ Wasserstoff bedeutet. Eine Untergruppe dieser bevorzugten Ausgangsmaterialien sind
jene Verbindungen der Formelll, worin R_ Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R0 und Rn Wasserstoff und das andere die
α y
Methoxygruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II und besonders bevorzugte Endprodukte der Formel I sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Ausgangsmaterial
N-Acetyl-3-[p-<(methoxycarbonyl)methoxy >phenyl]-L-alanin-methylester.
N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl) -L-alanin.
N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl) -L-alanin-äthylester.
Endprodukt
N-Acetyl-3[3-formyl-4-<(methoxycarbonyl)methoxy >phenyl]-L-alaninmethylester.
N-Acetyl-3-(3-formj^l-4-methoxyphenyl)-L-alanin.
N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl) -L-alaninäthylester.
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Ausgangsmaterial
N-(α-Aethyl-m-methoxyphenäthyl)-benzamid.
-yt-
10
Endprodukt
N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxyphenäthyl)-benzamid.
a-Aethyl-m-methoxyphenäthylamin.
4-(2-Aminobutyl)-2-methOxybenzaldehyd-hydrochlorid.
N-Benzoyl-3,4-dimethoxy-L-phenylalanin-äthylester.
N-Benzoyl-3f4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalanin-äthylester.
Aus dem in der obigen Tabelle als Bndprodukt genannten N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alaninäthylester wird in einer Folgestufe z.B. durch Behandlung mit Salzsäure das 3-(3-Formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid, beziehungsweise durch Behandlung mit z.B. Bortrichlorid der N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester erhalten. Durch Behandlung der letzteren Verbindung mit z.B. Salzsäure erhält man das 3-Formyl-L-tyrosin-hydrochlorid. Aus dem N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester mit z.B. wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man das N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin. Auch die durch die obigen Folgeoperationen erhaltenen Verbindungen stellen bevorzugte Substanzen dar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze stellen neue Verbindungen dar. Diese Verbindungen, und zwar insbesondere die in L- und D,L-Form vorliegenden
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Verbindungen der Formel I sowie deren Salze weisen pharmakodynamische Wirkungen auf. Diese Verbindungen zeigen insbesondere eine Wirkung auf den Kreislauf. Sie können als blutdrucksenkende Mittel und als appetithemmende Mittel verwendet werden.
Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist gering. Bei Mäusen liegt die letale Dosis [LD^0] bei oraler Verabreichung bei 4000 mg/kg. 300 mg 3-Formyl-L-tyrosin an hypertone Ratten innerhalb 2k Stunden peroral verabreicht, senken den Blutdruck um etwa 12 %.
Die Dosierung der Verbindungen der Formellin der Humanmedizin ist im wesentlichen gleich der von a-Methyl-dopa.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, die diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, inerten Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder sie enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
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Puffer. Sie können auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Ferner stellen die Verbindungen der Formel I und deren Salze Zwischenprodukte z.B. für die Herstellung von Dopa und Analogen dar.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in Dopa und Analogen kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel I der Dakin- oder Baeyer-Villiger-Reaktion unterwirft. Hierbei wird unter oxydativer Umlagerung intermediär ein Ameisensäureester gebildet, der im weiteren Verlauf der Reaktion zu der gewünschten Hydroxy-Verbindung verseift wird.
Für die Umwandlung in Dopa selbst kommen diejenigen Verbindungen der Formel I in Frage, in der einer der in 3- und 4-Stellung stehenden Substituenten R-, und R Hydroxy und der andere Formyl darstellen, R.,, R^, R^ und R Wasserstoff bedeuten und R1- die Carboxyl- oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe bezeichnet.
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Die oxydative Umlagerung wird vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd oder einem Derivat davon durchgeführt. Von den Derivaten des Wasserstoffperoxyds kommen vornehmlich organische und anorganische Peroxyde in Frage.
Von den organischen Peroxyden sine. u.a. die Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder die Perphthalsäure als Oxydationsmittel geeignet. Von diesen nimmt die Peressigsäure eine Vorzugsstellung ein. Von den anorganischen Persäuren haben sich u.a. die Caro'sche Säure und die Peroxy—dlncbwcfölsäure und von diesen br;j den insbesondere die Caro'sche Säure als Oxydationsmittel bewährt.
Die Oxydationsmittel werden vorteilhaft jeweils in einem Milieu, das auf das jeweilige Mittel abgestimmt ist, angewendet. Wasserstoffperoxyd wird tunlich in einem alkalischen Medium, insbesondere in wässeriger Natronlauge, Peressigsäure vorteilhaft in verdünnter Essigsäure und die Caro'sche Säure vornehmlich in Wasser eingesetzt.
Die Oxydationstemperatur kann in weiten Grenzen schwanken, z.B. bei Einsatz von Wasserstoffperoxyd oder Caro'scher Säure zwischen etwa 0 und etwa 50 C, bei Einsatz von Peressigsäure zwischen etwa 0 und etwa 70°C.
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Die vorhandene Formyloxygruppe wird entweder bereits im Verlaufe des Oxydationsprozesses in eine Hydroxygruppe umgewandelt oder sie wird nachträglich durch Verseifen, z.B. durch Behandeln mit wässerigen Säuren oder Alkalien in einem unterhalb 30 C liegenden Temperaturbereich, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger Natron- oder Kalilauge bei Raumtemperatur in die gewünschte Hydroxygruppe umgewandelt.
In Verbindungen der Formel I vorhandene Aminocarbonylgruppen R^ sowie Alkanoyl- und Aroyl-gruppen Rg . bleiben bei der unter den vorstehend angegebenen Bedingungen durchgeführten Verseifung erhalten.
Vorhandene Alkoxycarbonylgruppen R1- werden unter den vorstehend genannten Bedingungen in alkalischem Medium verseift. In saurem Milieu bleiben sie dagegen erhalten. Sie können in letzterem Fall ebenso wie gegebenenfalls vorhandene Aminocarbonylgruppen R,- und Alkanoyl- bzw. Aroyl-gruppen Rg r durch Einwirkung von verdünnten wässerigen Mineralsäuren in
einem oberhalb 30°C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,abgespalten werden.
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Beispiel 1
Zu einer Lösung von 86,8g N-Acetyl-3-[p- ^methoxy-carbonyl) methoxy)phenyl]-L-alanin-methylester in 1130ml Nitrobenzol tropft man unter Rühren zuerst 51,2ml Dichlormethyl-methyläther, dann 123ml Titantetrachlorid. Man rührt nun bei Raumtemperatur ηηά gibt nach 1,5 und nach 3 Stunden nochmals je 51,2ml Dichlormethyl-methyläther zu. Nachdem man die Reaktionslösung weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, kühlt man auf +50C und giesst sie langsam unter äusserer Biskühlung in 280ml 3n Salzsäure. Nun gibt man 4000ml Aethylacetat und 2000ml Tetrahydrofuran zu, neutralisiert durch Eintragen von 95Og wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren, und trocknet mit Natriumsulfat. Nach Filtration dampft man das Aethylacetat und das Tetrahydrofuran ab, verdünnt wieder mit 1500ml Aethylacetat und schüttelt einmal mit 700ml und einmal mit 100ml Natriumbisulfitlösung (38°BeNi je 15 Minuten. Die vereinigten Bisulfitextrakte werden mit 1400g Natriumcarbonat und 3000ml Wasser versetzt-und zweimal mit je 4000ml Essigester extrahiert. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man 35»9g N-Acetyl-3-[3-formyl-4-<^me thoxy carbonyl) me thoxy>phenyl]-L-alanin-methylester; Schmelzpunkt 147-1480C.
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Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Acetyl*-3-/p-[ (methoxycarbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
54,7 S N-Acetyl-L-tyrosin-methylester werden in 46o ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von einer Aufschlämmung von 5*55 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid mit 42,5 g Bromessigsäuremethylester versetzt und 30 Minuten auf 500C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mit Aethylacetat extrahiert. Der aus dem Extrakt gewonnene N-Acetyl-3-/p-[(methoxy-carbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester schmilzt nach Reinigung durch Adsorption an Kieselgel und Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 110-117°C.
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Beispiel 2
Zu einer Suspension von 2,37g N-Acetyl-3-(p-methoxyphenyl)-L-alanin in 40ml Nitrobenzol werden 4,38ml Titantetrachlorid schnell zugetropft, wobei die Temperatur auf 400J steigt und eine dunkelbraune Lösung entsteht. Man kühlt auf 30Φ, tropft im Verlauf von 10 Minuten 1,82ml Dichlormethy1-methylather zu und rührt 20 Minuten weiter. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 20ml eiskalte 5/^ige Salzsäure und extrahiert dreimal mit je 150ml Aethylacetat. Aus der Aethylacetatphase isoliert man das Produkt durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlö'sung, Ansäuern des Extrakt« mit konzentrierter Salzsäure und erneute Extraktion mit Aethylacetat- Das aus dem Extrakt er haltene N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin (1,03 s) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 128-129°C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 100g N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin-äthylester in 1500ml Nitrobenzol gibt man unter Rühren im Verlauf von 5 Minuten 167ml Titantetrachlorid, wobei die Temperatur auf 380C steigt. Man kühlt auf +230C und gibt dann im Verlauf von 3 Minuten 69>4ml Dichlormethy1-methylather zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nun kühlt man die Reaktionslösung auf +50Cund giesst sie unter Rühren in 380ml eiskalte 3n Salzsäure. Man gibt 4000ml Aethylacetat und 2000ml Tetrahydrofuran zu, neutralisiert durch Eintragen von. 1200g wasser-
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freiem Kaliumcarbonat unter Rühren und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration dampft man ein (zuletzt im Hochvakuum bei 70°C). Der Rückstand wird, in 500 ml Methylenchlorid gelöst, auf eine Chromatographiesäule mit 2000 g Kieselgel aufgetragen. Elution mit Aethylacetat-Methylenchlorid (1:1; v/v) liefert nach Eindampfen 75,6 g N-Acetyl-3-(3-formyl-4—methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester, der durch Umkristallisieren aus Aethylacetat-Hexan weiter gereinigt werden kann; Smp. 100-101°C; [aljpe +2^»°° (° = 1O* in 95 % Aethanol).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Acetyl-3-(p~methoxyphenyl)~L-alanin-äthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
160 g N-Acetyl-j5-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin werden in I600 ml abs. Aethanol gelöst. In die erhaltene Lösung wird bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Temperatur der Lösung wird dabei durch Kühlen auf 20-22°C gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin-äthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren- aus Hexan/Aethylacetat bei
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Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,0g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-aethy!ester und 20ml 3 η Salzsäure wird in einer Argönatmosphäre 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus siedendem Isopropylalkohol liefert reines 3-(3-Formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid, welches bis 3000C nicht schmilzt; [oc]|5 = -6,8° (c=l,0; in Wasser).
Beispiel 5
In eine Lösung von 166g Bortrichlorid in 700ml Nitrobenzol wird bei 250C im Verlauf von 7 Minuten eine Lösung von 41,6 g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-äthylester in 350ml Nitrobenzol eingetragen. Man rührt die Reaktionslösung 2 Stunden bei 250C Dann werden 350ml Methylenchlorid zugegeben und unter Kühlung im Verlauf von 30 Minuten bei +50C 350 ml Wasser zugetropft. Man filtriert, wäscht den Filtrierrückstand mit Methylenchlorid nach, trennt im Piltrat die Methylenchloridphase ab und extrahiert die wässrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum bei 70°C). Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus Aethylacetat-Hexan erhält man 21,8g reinen N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester; Schmelzpunkt 117-1180(3; = +15,8°(c=l,0; in 95% Aethanol).
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ie?
Beispiel 6
Ein Gemisch von 30,0g N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-aethylester und 715ml 3n Salzsäure wird in einer Argonatmosphäre unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 300ml 18$iger Salzsäure unter Zusatz von Aktiv kohle erhält man 16,0g reines 3-Formyl-L-tyrosin-hydrochlorid, das bis 35O°Cnicht schmilzt; [a]D=-5,5° (c=l,0?£; in Wasser).
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,67g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 1,46g N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxyphenyl)-L-alanin-aethylester in 20ml Nitrobenzol wird eine Stunde bei 90-920C gerührt. Man trägt das Reaktionsgemisch dann in ein Gemisch von 20g Eis und 3ml konzentrierter Salzsäure ein und extrahiert dreimal mit je 300ml Aethylacetat· Aus den Extrakten isoliert man die Carbon- ^ . säure mit Natriumbicarbonatlösung, die man anschliessend ansäuert und erneut mit Aethylacetat extrahiert. Trocknung des Extrakts, Eindampfen und Umkristallisation des Rückstands aus Aethylacetat-Hexan liefert reines N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin; Schmelzpunkt I33-I34OC.
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.. 2122/185
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 7,58g D,L-N-(a-Aethyl-m-methoxy-phenäthyl)-benzamid in 107ml Nitrobenzol lässt man unter Rühren 11,75ml Titantetrachlorid zufHessen, wobei die Temperatur auf 40° ansteigt. Man kühlt auf +220C, gibt 3,66ml Dichlormethyl-methyläther zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur weiter. Nun kühlt man die Reaktionslösung auf +20C und giesst sie auf 60ml eiskalte 3n Salzsäure. Man extrahiert dreimal mit je 500ml Aethylacetat. Die Extrakte werden mit 3n Salzsäure und mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zuletzt im Hochvakuum bei 7O0C). Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus Aethylacetat-Hexan erhält man 4,3g reines DL-N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxyphenaethyl)-benzamid; Schmelzpunkt 166-1680C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte N-(a-Aethyl-m-methoxyphenäthyl)-benzamid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
In ein Gemisch von 117 g Lithiumaluminiumhydrid, l800 ml Aether und 900 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Lösung von 68,8 g m-(2-Nitro-l-butenyl)-anisol in l800 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf 500C erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zerstört. Die Lösung wird filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-
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bleibende D^L-a-Aethyl-m-metnoxy-phenäthylamin siedet nach der Rektifikation bei Sj°C/ 0,3 Torr.
1^*7 S DjL-a-Aethyl-m-methoxy-phenäthylamin werden in 73 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit 9,5 ml Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether .aufgenommen. Der Extrakt wird zuerst mit Natronlauge und danach mit Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende D ,L-N- (a-Aethyl-m-methoxy-phenäthyl) -benz'amid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Hexan bei 102-103°C.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 9*5 g DiL-a-Aethyl-nfe-methoxy-phenäthylamin in 210 ml Nitrobenzol gibt man 23,25 ml Ti-tantetrachlorid, wobei die Temperatur auf 4o°C steigt. Man kühlt auf 22°C, gibt 7,25 ml Dichlormethyl-methyläther zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird dann auf 120 ml eiskalte 3n Salzsäure gegossen. Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Aethylacetat und dampft dann die wässerige Phase unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man zweimal in Isopropanol-Toluol auf und dampft unter vermindertem Druck wieder ein. Man extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit heissem Isopropanol. Aus dem Extrakt kristallisiert D,L-4-(2-Aminobuty]j-2-methoxy-benzaldehyd-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 123°C.
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Beispiel 10
Zu einer auf -30° abgekühlten Lösung von 17,8g N-Benzoy1-3,4-dimethoxy-L-phenylalanin-äthylester und 6ml Dichlorraethylmethylather in 50ml Methylenchlorid werden in 10 Minuten 8,5ml Zinntetrachlorid zugetropft. Das Gemisch wird dann allmählich unter Rühren auf Räumteinperatur erwärmt. Die dunkelgrüne Lösung wird auf 150ml Eiswasser gegossen, dann zweimal mit je 100ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Hiasen werden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung erschöpfend extrahiert, und dann nach Trocknen über Magnesiumsulfat bei 40^2OmIn Hg eingedampft. Der zurückbleibende rohe N-Ben£Cjfyl-3,4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalanin-äthylester (l5,2g/l80#) wird aus Aethylacetat-Petrolather umkristallisiert. Schmelzpunkt 142-43 D[α]fp= -36,80 (c = I5S1 MeOH).
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte N-Benzoyl-3,^-dimethoxy-L-phenyl-alanin-äthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
35 6 N-Benzoyl-3-methoxy-L-tyrosin werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 112 g Dimethylsulfat tropfenweise unter Rühren bei 35-^6 C mit einer Lösung von 72 g Natriumhydroxyd in 280 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachp;erührt, dann mit Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurück-
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bleibende N-Benzoyl-j5- (5,4-dimethoxy-phenyl) -L-alanir. schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Butylaeetat/ Petroläther bei 1720C
l6>5 g N-Benzoyl-3-(5,4-dimethoxy-phenyl)-L-alanin werden in 50 ml abs. Aethanol gelöst. In die Lösung wird in der Siedehitze trockenes Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende N-Benzoyl-^i^-dimethoxy-phenyl-L-alanin-äthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 90-91OC.
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Beispiel 11
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung: N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin - äthylester 100 mg Milchzucker 61 mg
Maisstärke 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Talkum . 5 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 3O0G
getrocknet, mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst. Einzelgewicht einer Tablette 200 mg
Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin einer der Substituenten R, und R~ die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und R2 zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R_ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxj'gruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 - 3t R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R7 Wasserstoff oder niederes JÜkyl bedeuten,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    ft
    worin JLf η, R-, R1., Rg und R„ die obige Bedeutung haben und worin eines der Symbole RQ und Rq Wasserstoff und das andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, wobei Rg und Rq zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen,
    oder ein Salz einer solchen Verbindung formyliert, und dass man in beliebiger Reihenfolge in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine nieder-Alkoxyearbonylgruppe R1- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminoearbonylgruppe R^ erwünschtenfalls in die Carboxylgruppe überführt; eine Carboxylgruppe Rp- erwünschtenfalls verestert oder amidiert, eine niedere Alkanoyl- oder Aroylgruppe R^- erwünschtenfalls gegen Wasserstoff austauscht; eine niedere Alkoxygruppe R bzw. R und/oder R-, erwünschtenfalls in die Hydroxygruppe überführt; eine Hydroxygruppe R, bzw. R? und/oder R^ erwünschtenfalls veräthert, und dass man eine erhaltene Base oder Aminosäure erwünschtenfalls in ein Salz überführt und ein erhaltenes Raeeniat erwünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet.
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    2. Verfahren nach Anspruch lr dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, welche in L- oder in D,L-Form vorliegt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R- Wasserstoff bedeutet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin einer der Substituenten
    R und R Wasserstoff und der andere die Methoxygruppe 8 9
    bedeutet und worin EU Wasserstoff darstellt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II N-Acetyl-3-(p-methoxy-phenyl)-L-alanin verwendet.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Acetyl^-Cp-methoxy-phenylJ-L-alanin-äthylester verwendet
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch
    dass man als Ausgangsmaterial der Formel II N-*a-Aethyl-mmethoxy-phenäthyl)-benzamid verwendet.
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    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II α-Aethyl-m-methoxy-phenäthylamln verwendet.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Acetyl-3-/p-[(methoxycarbonyl)-methoxyJ-phenylZ-L-alaninmethylester verwendet.
    10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den N-Benzoyl-3,4-dimethoxy-L-phenyl-alanin-äthylester verwendet.
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    11. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin einer der Substituenten R. und R2 die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und R2 zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R_ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1 - 3, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R(- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in eine für die medizinische Anwendung geeignete Form bringt.
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    12. Präparat mit pharmakodynamisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin einer der Substituenten R- und R» die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und Rp zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R, Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1-3, R* Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono— oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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    Γ3. Amine der allgemeinen Formel
    CH2-C-R5
    worin einer der Substituenten R- und R2 die Formylgruppe und der andere die Hydroxygruppe oder- eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkoxygruppe darstellt, wobei die Substituenten R, und Rp zueinander in Ortho- oder Para-Stellung stehen, worin R- Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η eine ganze Zahl von 1-3, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R(- Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine nieder-Alkoxycärbonylgruppe, die Aminocarbonylgruppe oder eine mono- oder di-niederalkylsubstituierte Aminocarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aroyl und R„ Viasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    sowie Salze hiervon.
    , In L- oder D,L-Form vorliegende Verbindungen gemäss
    Anspruch
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    15. Verbindungen nach Anspruch Ij5 oder 14, worin IU Wasserstoff bedeutet.
    16, Verbindungen nach Anspruch 13* I^ oder 15, worin einer der Substituenten R-, und Rp die Porraylgruppe und der-andere die Methoxygruppe bedeutet und worin R-, Wasserstoff darstellt.
    17· N-Acetyl-j5-/3-formyl-4-[ (methoxy-carbonyl)-methoxy]-phenyl7-L-alanin-methylester.
    18. N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin.
    19. N-Acetyl-3-(3-formyl-4-methoxy-phenyl)-L-alaninäthylester.
    20. N-(a-Aethyl-4-formyl-3-methoxy-phenäthyl)-benzamid.
    21. 4-(2-Aminobutyl)-2-methoxy-benzaldehyd-hydrochlorid.
    22. N-Benzoyl-J5,4-dimethoxy-6-formyl-L-phenylalaninäthylester.
    23. 3-(3-Pormyl-4-methoxy-phenyl)-L-alanin-hydrochlorid.
    24. N-Acetyl-3-formyl-L-tyrosin-äthylester.
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    2b. 3-Pormyl-L-tyrosin-hydrochlorid.
    26. N-Aoetyl-3-forrayl-L-tyrosin.
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