DE4037708A1

DE4037708A1 - Appetitzuegler und verfahren zu seiner anwendung

Info

Publication number: DE4037708A1
Application number: DE4037708A
Authority: DE
Inventors: Richard J Wurtman; Timothy J Maher
Original assignee: Interneuron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-11-28
Filing date: 1990-11-27
Publication date: 1991-05-29
Also published as: IT9067924A1; IT9067924A0; GB9022173D0; CH681959A5; GB2238477B; IT1247784B; FR2654932A1; GB2238477A; FR2654932B1; KR910009256A; JPH03170421A; KR0173459B1; US5019594A; CA2027815A1

Description

Die Erfindung befaßt sich mit der Verringerung des Eßbe dürfnisses, um das Körpergewicht steuern zu können, unter Verwendung indirekt wirkender sympathomimetrischer Wirk stoffe oder Amine.

Eine Anzahl solcher Wirkstoffe, beispielsweise Phenyl propanolamin , Amphetamin und Ephedrin werden traditionell als solche Appetitzügler, ebenso aber zu anderen Zwecken eingesetzt. Ein in der Vergangenheit bereits erkanntes Problem, das bei der Verwendung einiger indirekt wirkender sympathomimetrischer Stoffe auftritt, ist die Wirkungslosig keit bereits nach der Einnahme geringer Mengen, d. h. der Gewöhnungseffekt. Die US-Patente 45 98 094 und 46 73 689 befassen sich mit diesem Problem und erläutern die Verhin derung des Gewöhnungseffekts durch die Anwendung von Tyrosin oder eines Tyrosinzwischenstoffes zusammen mit indirekt wirkenden sympathomimetrischen Wirkstoffen wie Ephedrin, Phenylpropanolamin und Amphetamin. Die Patente geben jedoch keinerlei Hinweise darauf, irgendeinen dieser Wirk stoffe und Tyrosin zum Zweck der Appetitzügelung zu kombi nieren.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Tyrosin oder ein Tyrosinzwischenstoff verwendet werden kann, um die Wirksamkeit von Appetitzüglern aus indirekt wirkenden symphatomimetrischen Wirkstoffen wesentlich erhöhen zu können.

Die Erfindung schlägt demzufolge eine Stoffzusammensetzung vor, die einen indirekt wirkenden sympathomimetrischen Wirkstoff enthält, der in der Lage ist, eine Appetitzügler funktion zu verbessern und die außerdem Tyrosin oder einen Tyrosinzwischenstoff enthält.

Die Erfindung schlägt ferner ein Verfahren zur Appetit zügelung vor, das sowohl durch die Anwendung eines indirekt wirkenden sympathomimetrischen Wirkstoffs gekennzeichnet ist, der in der Lage ist, eine Appetitzüglerfunktion zu erfüllen, als auch durch die Anwendung von Tyrosin oder eines Tyrosinzwischenstoffes gekennzeichnet ist.

In der angefügten Zeichnung zeigen

Fig. 1 in einem Säulendiagramm die Wirkungen verschiedener Tyrosinmengen, die jeweils kombiniert sind mit einer Salzlösung, Phenylpropanolamin, Amphetamin und Ephedrin und der von Ratten verzehrten Nahrung zugegeben worden waren und

Fig. 2 ein Diagramm, das den Blutdruck von Ratten zeigt, denen eine Stoffzusammensetzung aus Salzlösung und Phenyl propanolamin und eine Stoffzusammensetzung von Tyrosin und Phenylpropanolamin eingegeben worden war.

Der Ausdruck "indirekt wirkender sympathomimetrischer Wirkstoff" soll sinngemäß sowohl indirekt wirkende Wirk stoffe als auch Wirkstoffgemische einschließen, die sowohl indirekt wirkende als auch direkt wirkende Bestandteile aufweisen. Direkt wirkende Wirkstoffe wirken, wie schon die Bezeichnung selbst ausdrückt, direkt auf sympatho mimetrische Nervenrezeptoren. Indirekt wirkende Wirkstoffe veranlassen Nervenzellen, einen Wirkstoff abzugeben, der dann auf die Nervenrezeptoren einwirkt.

Während die präzisen Mechanismen, durch die mit der vor liegenden Erfindung gewollte Funktionen bewirkt werden, noch nicht völlig klar sind, ist es jedenfalls bekannt, daß indirekt wirkende sympathomimetrische Aminwirkstoffe Nervenenden veranlassen, Norepinephrin und Dopamin frei zugeben. Tyrosin und Tyrosinvor- bzw. Zwischenprodukte, wie Phenylalanin und Tyrosin enthaltende Peptide, können ebenfalls die Freigabe von Norepinephrin und Dopamin aus sympathetischen Neuronsynapsen fördern bzw. beschleunigen. Es wird deshalb als Theorie unterstellt, daß die Kombina tion von Tyrosin oder eines Tyrosinzwischenstoffs mit einem sympathomimetrischen Wirkstoff einen synergistischen Effekt bewirkt oder zumindest einen zusätzlichen Effekt, der die anorektische Aktivität einer vorgegebenen Dosis des Wirkstoffs begünstigt.

Demzufolge kann die vorliegende Erfindung angewendet werden, um entweder die appetitzügelnde Wirkung eines solchen Wirkstoffs zu fördern, ohne die zu verabreichende und aufzunehmende Menge zu erhöhen, oder ein gleicher appetitzügelnder Effekt kann durch Verabreichung und Auf nahme des Wirkstoffs in einer geringeren Dosierung erzielt werden.

Indirekt wirkende sympathomimetrische Aminwirkstoffe, wie sie üblicherweise zum Appetitzügeln verwendet werden, sind Phenylpropanolamin (PPA) Amphetamin und Ephedrin.

Andere zu diesem Zweck verwendete Wirkstoffe sind Pseudo ephedrin, Norpseudoephedrin, Diethylpropion, Benzphetamin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Chlorphentermin und Aminorex. Zum Zweck des Appetitzügelns werden diese Wirkstoffe oral eingenommen, bei bestimmten Gegebenheiten können sie jedoch auch parenteral, d. h. intravenös oder in anderen Fällen wirkungsvoll auch anders beispielsweise nasal aufgenommen werden.

Die einem Menschen vorzugsweise zu verordnenden Mengen oder Dosierungen der Wirkstoffe können der dem Praktiker zur Verfügung stehenden Standardliteratur entnommen werden, die sich mit den Problemen der Steuerung des Körpergewichts befaßt. Beispielsweise wird PPA üblicherweise in Dosierungen von 5 bis 25 Milligramm (mg) dreimal täglich verordnet und aufgenommen, d. h. in der Tagesdosierung von 15 bis 75 mg. Amphetamin wird üblicherweise in der Dosierung 1,25 bis 10 mg dreimal täglich verordnet und aufgenommen, d. h. in der Tagesdosierung von 3,75 bis 30 mg. Ephedrin schließ lich wird üblicherweise von 5 bis 50 mg, d. h. in einer Tagesdosierung von 15 bis 150 mg verordnet und aufgenommen. Andere Wirkstoffe zur Appetitreduktion, zur Appetitver minderung bzw. zum Appetitzügeln werden in geringer Dosie rung von 3 mg je Tag und in hoher Dosierung von 150 mg je Tag verordnet und eingenommen.

Die Menge, in der das Tyrosin oder der Tyrosinzwischen stoff dem menschlichen Körper zugeführt wird, liegt im Bereich von 250 mg bis 15 Gramm (g), vorzugsweise zwischen 1 g und 5 g pro Tag. Die Verwendung von weniger als 250 mg Tyrosin für einen erwachsenen Menschen sollte geringe oder keine feststellbare bzw. meßbare Auswirkung haben. Es wird angenommen, daß eine Dosierung von mehr als 15 g Tyrosin zum Eintritt in den Bereich führt, in dem eine Erhöhung der Dosis zu keinem gesteigerten Erfolg führt. Das Tyrosin oder der Tyrosinzwischenstoff kann dem Körper in der Form freier Aminosalze, Peptiden, Ester, Salzen, natür licher oder synthetischer Polymere als Nahrungsmittel bestandteil zugeführt werden. Die Zuführung kann oral oder parenteral oder in jeder anderen zweckmäßigen Weise erfolgen. Jeder geeignete Tyrosinzwischenstoff kann ver wendet werden, wie eine geringe Dosis Phenylalanin, d. h. 500 mg oder weniger.

Das nachfolgende Beispiel zeigt, daß die Zuführung von Tyrosin zusammen mit einem indirekt wirkenden sympatho mimetrischen Aminwirkstoff bei einem Tier die anorek tische Wirksamkeit des Wirkstoffs deutlich erhöht im Vergleich mit der Zuführung von Tyrosin und einer Salz lösung. Darüber hinaus ist die anorektische Wirksamkeit von der Dosierung abhängig, d. h. je mehr Tyrosin zuge führt wird, desto größer ist der Appetitzügelungseffekt.

Beispiel I

Ratten wurden einzeln in hängenden Drahtkäfigen bei 12- Stunden-Wechsel zwischen ein- und ausgeschaltetem Licht wie folgt gehalten: Licht eingeschaltet von 21⁰⁰ bis 9⁰⁰ (9⁰⁰ abends bis 9⁰⁰ morgens), Licht ausgeschaltet von 9⁰⁰ bis 21⁰⁰. Bis zum Beginn des Experiments war den Ratten vier Tage lang freier Zugang zu Chow-Chow- Futtertabletten gegeben worden. Am Tag der Durchführung des Experiments war das Verfahren folgendes:
8⁰⁰: das Futter wurde entfernt und die Ratten wurden gewogen;
9⁰⁰: Ausschalten des Lichts, die Ratten haben freien Zugang zu Wasser;
13⁰⁰: Verschiedenen Gruppen der Ratten wurde intra parenteral Tyrosin in unterschiedlicher Dosierung injiziert, wobei die Dosierungen 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg und 400 mg je kg Körpergewicht betrug; zur Kontrolle wurde einer Gruppe Ratten eine Salzlösung injiziert; zeitgleich wurden Untergruppen der Ratten in jeder Gruppe PPA (20 mg/kg), d-Amphetamin (1,75 mg/kg) oder 1-Ephedrin (20 mg/kg) inji ziert; zur Kontrolle wurde einer Untergruppe innerhalb jeder Gruppe eine Salzlösung injiziert;
14⁰⁰: jeder Ratte wurde der freie Zugang zu einer vorher gewogenen Nahrungsmittelmenge gewährt, wobei das Nahrungsmittel in Form von Breikost wie folgt zusammenge setzt war: 50% Chow-Chow-Grundfutter und 50% 4% nährender Agarlösung in Leitungswasser. Die abgewogene Nahrungsmittel menge war in einem Glasgefäß enthalten und unter jedem Käfig befand sich ein reines Papierblatt zur Fäkalienauf nahme;
15³⁰: Das Nahrungsmittel wurde weggenommen und gewogen, um die aufgenommene Nahrungsmenge bestimmen zu können.

Die Ergebnisse sind in Fig. 1 aufgezeichnet. Es ist er sichtlich, daß bei der Verabreichung von Tyrosin mit Salzlösung, was unter dem Gesichtspunkt der Appetitver ringerung inaktiv ist, keine deutliche Verringerung und in einigen Fällen sogar überhaupt keine Verringerung der Nahrungsaufnahme zu beobachten war, wenn die Tyrosindosie rung erhöht wurde. Wurde jedoch Tyrosin mit PPA kombiniert, Amphetamin oder Ephedrin, so wurde bei einer Erhöhung der Dosierung von Tyrosin im allgemeinen die Menge der Nah rungsaufnahme verringert, obwohl die Dosierung beim Wirk stoff unverändert blieb. Dies zeigt zweifelsfrei den zunehmenden Appetitzüglereffekt jedes Wirkstoffs, wenn er zusammen mit Tyrosin verwendet wird, ohne daß die Wirkstoffdosierung erhöht wird. Es ergibt sich daraus ferner, daß der gleiche Appetitzüglereffekt einer bestimm ten Dosis des Wirkstoffs mit einer geringeren Dosis dieses Wirkstoffs erhalten wird, wenn der Wirkstoff zusammen mit Tyrosin verwendet wird.

Das US-Patent 43 27 112 vermittelt die Lehre, daß bei einem Patienten mit niedrigem Blutdruck der Blutdruck erhöht werden kann, wenn dem Patienten Tyrosin zugeführt wird und zwar entweder allein oder in Kombination mit einem Wirkstoff, der die "noradrenergic neurotransmission" im sympathetischen Nervensystem erhöht. Demzufolge erläu tert das nachfolgende Beispiel das Ausfallen von Tyrosin zum Erhöhen des Pressoreffekts von Phenylpropanolamin bei normotensiven Ratten.

Beispiel II

Es wurden Ratten mit Chloralose und Urethan betäubt und zwei Gruppen solcher Ratten wurden intraparenteral mit 200 g/kg Körpergewicht L-Tyrosin bzw. Salzlösung vorbe handelt. Die rechte gemeinsame Carotidarterie und der linke externe Jugular jeder Ratte wurden kannulatiert. Eine Stunde nach dieser Vorbehandlung wurde PPA intra venös in der Menge 1 Milliliter je Kilogramm Körperge wicht zugeführt. Nach der Wiedereinstellung des Blut drucks auf den Normalwert, wurden erhöhte Dosen verab reicht. Gemäß Fig. 2 wurde keine signifikante Auswirkung auf den Blutdruck infolge des Tyrosin festgestellt. Während der mittlere Arterienblutdruck (MAP), d. h. der Durchschnitts wert von systolischem und diastolischem Druck mit steigender PPA-Dosis ansteigt, bewirkt die Kombination von Tyrosin mit PPA keinen wahrnehmbaren zusätzlichen Anstieg des Blutdrucks im Vergleich zur Verwendung von Salzlösung mit PPA.

Der Grund für dieses Ergebnis wird in der Tatsache ver mutet, daß Tyrosin die Fähigkeit zu haben scheint, bei niedrigem Blutdruck den Blutdruck zu erhöhen und bei hohem Blutdruck den Blutdruck zu senken. Wenn der Blut druck normal ist oder durch die Einnahme eines Wirkstoffs zusammen mit Tyrosin erhöht wurde, hat Tyrosin demzufolge keine oder nur geringe Auswirkung auf den Blutdruck. Darüber hinaus ist die Wirkung von PPA im kardiovaskularen System direkt und demzufolge wäre seine Erhöhung infolge einer Behandlung nicht zu erwarten, die den Gehalt an presynaptischem Norepinephrin oder Dopamin erhöht.

Die Erfindung ist dargestellt und beschrieben in einer vorzugsweisen Version, die trotzdem nur beispielhaft ist. Abwandlungen dieser Version im Rahmen des Grundgedankens der Erfindung sind demzufolge möglich. Maßgebend für die Definition der Erfindung sind demzufolge die Patentansprüche.

Claims

1. Stoffzusammensetzung mit einem den Appetit zügelnden Wirkstoff zur Anwendung bei Lebewesen, um deren Appetit in stärkerem Maße zu zügeln, als es durch den allein verabreichenden Wirkstoff geschehen würde, wobei die Stoffzusammensetzung außer dem Wirkstoff einen indirekt wirkenden sympathomimetrischen Wirkstoff, der in der Lage ist, die appetitzügelnde Funktion zu verbessern, sowie Tyrosin oder einen Tyrosinzwischenstoff enthält.

2. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Tyrosin zwischenstoff Phenylalanin in geringer Dosierung ist.

3. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin der indirekt wirkende sympathomimetrische Wirkstoff aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Ephedrin, Amphetamin, Phenyl propanolamin, Pseudoephedrin, Norpseudoephedrin, Diethylpropion, Benzphetamin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Chlorphentermin, Aminorex und Kombinationen hieraus.

4. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der indirekt wirkende sympathomimetrische Wirkstoff aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Phenylpropanolamin, Amphetamin und Ephedrin und Kombinationen hieraus.

5. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Verhältnis des Tyrosin oder des Tyrosinzwischenstoffs zum indirekt wirkenden Wirkstoff groß genug ist, um die appetitzügelnde Wirkung des Wirkstoffs zu erhöhen.

6. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 5, bei der das genannte Verhältnis gewichtsbezogen im Bereich 1,5 : 1 bis 5000 : 1 liegt.

7. Verfahren zum Zügeln des Appetits von Lebewesen durch Verabreichen bzw. Aufnehmen eines appetitzügelnden Wirkstoffs, um die appetitzügelnde Wirkung in der Weise zu erhöhen, daß sie größer ist, als wenn der appetitzügelnde Wirkstoff allein aufgenommen würde, wozu dem Lebewesen außer dem appetitzügelnden Wirkstoff ein indirekt wirkender sympathomimetrischer Wirkstoff, der in der Lage ist, eine appetitzügelnde Funktion zu erhöhen und Tyrosin oder ein Tyrosin zwischenstoff verabreicht und vom Lebewesen aufge nommen wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der Tyrosinzwischen stoff ein Tyrosin enthaltendes Peptid ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der indirekt wirkende sympathomimetrische Stoff aus folgender Gruppe ausge wählt ist: Ephedrin, Amphetamin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Norpseudoephedrin, Diethylpropion, Benzphetamin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Chlorphentermin, Aminorex und Kominationen hieraus.

10. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der indirekt wirkende sympathomimetrische Stoff aus folgender Gruppe ausge wählt ist: Phenylpropanolamin, Amphetamin und Ephedrin und Kombinationen hieraus.

11. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Verhältnis von Tyrosin oder Tyrosinzwischenstoff zu dem indirekt wir kenden sympathomimetrischen Wirkstoff groß genug ist, um die den Appetit zügelnde Wirkung des Wirkstoffs zu erhöhen.

12. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem der Wirkstoff und das Tyrosin verabreicht und aufgenommen werden in einer Menge, die 3 bis 150 Milligramm des Wirkstoffs und 250 Milligramm bis 15 Gramm Tyrosin je Tag beträgt.