DE2350222A1 - Pharmazeutische mittel, die ein 4-aryl-2-(3-pyridyl)-thiazol enthalten, und ihre anwendung - Google Patents
Pharmazeutische mittel, die ein 4-aryl-2-(3-pyridyl)-thiazol enthalten, und ihre anwendungInfo
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Description
PATENTANWALTSBÜRO TlEDTKE - BüKL:NG - KlNNE 2350222
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8000 München 2 Bavariaring 4
Postfach 202403 5' Okt' 1973
UNIROYAL, Inc. ,
New York, U.S.A. und
UNIROYAL Ltd., '
Montreal, Kanada
Pharmazeutische Mittel, die ein 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thi'azol
enthalten, und ihre Anwendung
Die Erfindung betrifft die Anwendung gewisser 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole als psychotherapeutische
Mittel, insbesondere als Mittel gegen Angstbeklemmungen. In einer Hinsicht gestattet die Erfindung, Angstgefühle zu
verringern. In anderer Hinsicht ist die Erfindung gerichtet auf pharmazeutische Mittel, die gewisse 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole
enthalten. In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung die Anwendung gewisser Thiazole, um einen
hypnotischen Zustand herbeizuführen oder die Aggressionslust zu verringern,oder als ein Analgetikum.
Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode, um Angstgefühle bei Tieren zu verringern. Dies wird dadurch
erreicht, daß man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten 4-Aryl-2-- (3-Pyridyl) -Thiazols oder dessen
pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes verabreicht.
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Deutsche Bank (München) Kto. 51/61070 Dresdner Bank (München) Kto. 3939844 Postscheck (München) Kto. 67043-804
Die nach der Erfindung verwendeten Thiazol-Verbindungen
haben die Formel
worin R die folgende Bedeutung hat: -C-N(CH2CH3)„
Il
ο CH-,
I! Il H I 3 Il /-Λ
-C-NHCH(CH3)2, -C-N(CH3J2, -C-N-CH2CH2CH2CH3, -C-N O
oder -C-N O
Uie vorgenannten Thiazol-Verbindungen können in Form
ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze angewendet werden, wie z.B. als Chlorwasserstoffsalz, Hydrogensulfat,
Bromid, Benzoat, Jodid, Zitrat, Sulfinat, Sulfonat, Acetat, Nitrat, Phosphat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat
usw.
Im allgemeinen beträgt die Menge des verabreichten Thiazols etwa o,l bis 3oo mg/kg/Tag des- Körpergewichts, vorzugsweise
etwa 5o bis 2oo mg/kg/Tag. Bei Menschen liegt die Menge von etwa o,4 bis 4 mg/kg/Tag.
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Die Erfindung schafft ferner neue pharmazeutische
Mittel, die eines der oben.^ spezifizierten 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole
enthalten. Diese pharmazeutischen Mittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge eines Thiazole
in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
Im Falle einer Tablette enthält das Mittel beispielsweise zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Füllstoffe,
Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie Laktose," Methylzellulose, Talkum, Traganthgummi, Gummiarabikum, Agar, Polyvinylpyrrolidon,
Stearinsäure und Getreidestärke. Im Falle einer flüssigen Suspension für die orale Verabreichung enthält das Mittel zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen
einen Füllstoff, wie Natriumcarboxyntethylzellulose und/oder einen Sirup, z.B. einen Sirup auf Glycerinbasis. Im Falle
einer parenteralen Lösung oder Suspension enthält das. Mittel den aktiven Bestandteil und ein geeignetes flüssiges Lösungsoder Dispersionsmittel, wie eine Salzlösung.
Eine bevorzugte Thiazol-Verbindung ist N,N-Dimethyl-4-Phenyl-2-(3-Pyridyl)-5-Thiazolcarboxamldhydrochlorid
der folgenden Formel:
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CII.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch gut
bekannte Verfahren der Thiazol-Synthese hergestellt werden. So werden die in der Tabelle I unten aufgeführten Verbindungen
mittelbar aus 4-Phenyl-2-(3-Pyridyl)-S-Thiazolcarbonsäure
hergestellt.
Das vorstehende liydrochlorid wurde in dem neuropharmakologischen
Profil (siehe Samuel Irwin, Science 136, 123 (1962)) studiert, das eine bei Mäusen angewandte, standardisierte,
in mehrere Richtungen gehende Beobachtungstechnik ist, um die Symptomatik und akute Toxizität bezogen auf -die Dosierung
stufenweise festzulegen. Wie nachfolgend im einzelnen angegeben wird, erwies sich das hydrochlorid als ein auf das
zentrale Nervensystem wirkendes Beruhigungsmittel mit der
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Eigenschaft, gegen Angstbeklemmungen zu wirken. Zusätzlich besitzt es hypnotische, antiaggressive und analgetische
Eigenschaften. Es ist bei Mäusen und Ratten oral wirksam ^
und hat in dieser Art einen therapeutischen Index bezüglich der hypnotischen Aktivität von angenähert 3. Es ist selektiver
als Chlorpromazin oder Chlordiazepoxid bei der Aufhebung der in Mäusen und Ratten experimentell hervorgerufenen
Aggressionslust. Es besitzt krampflösende Aktivität,
ist aber in dieser Hinsicht gegenüber maximalen Elektroschock-Anfällen oder durch Pentylentetrazol herbeigeführten
Anfällen weniger wirksam als Chlordiazepoxyd. Es besitzt schwache analgetische Wirkung, wie eine Prüfung dieser
Wirkung nach der Haffner-Tail-Pinch-Methode ergab (siehe
Haffner, F., Dent. Med. Wochenschrift, 1929, 55, 173)..
So hat es anscheinend ein Potential als Mittel gegen Angstbeklemmungen
und als schwächeres Beruhigungsmittel mit anaigetischer Wirkung.
Eine beträchtliche Zahl anderer 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-thiazole
zeigte ein ähnliches neuropharmakologisches Profil wie N,N-Dimethyl-4-Phenyl-2^-(3-Pyridyl)-5-Thiazol. Die
folgende Tabelle gibt die verschiedenen Verbindungen an; die ein erwünschtes Profil zeigen. In dieser Tabelle bezieht
sich der Substituent R auf die folgende Strukturformel:
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Il
'Γ Λ H !■ I, L Ii .L
Verbindung Nr. | R | -CON (KL·)2 | Ausbeute | Schmelzpunkt (0C) |
1 | -CONHCH(Mc)2 | 54 | 73 - 75 | |
2 | -CON(Mc)2 | GO | 122 - 125 | |
3 | -CON(Mc)2 (Hydrochlorid ) | 68 | 121 - 123 | |
4 | Mc f |
* 58 | 212 - 217 | |
-CON-CIUCIUCHnClN
jL· /I X. J
-CO-N 0
Me
Me
-CO-N
Me
Verbindung 4 ist das Hydrochlorid der Verbindung Me = -CHn
Et = -CH2CH3
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Wie angegeben-zeigte aufgrund-der vorläufigen
Prüfung in dem neuropharmakologischen Profil jede der oben
untersuchten Thiazole unter anderem die Fähigkeit, Angstgefühle zu verringern. Das N,N-DiiTiethyl-4-Phenyl-2-(3-Pyridyl}-5-Thiazolcarboxamidhydrochlorid
(nachfolgend kurz als Hydrochlorid bezeichnet) wurde zusätzlichen Prüfungen unterworfen,
wie weiter unten beschrieben ist.
Das Ilydrochlorid wurde in dem neuropharmakplogischen
Profil untersucht, das - wie vorstehend erwähnt - eine bei Mäusen angewandte standardisierte, in mehrere Richtungen
gehende Beobachtungstechnik ist, um in Abhängigkeit zur Dosierung eine abgestufte Symptomatik und Werte für die akute Toxizität
zu erhalten. Der durch Ataxie eingeleitete Verlust des Richtreflexes
war das dominierende Symptom, das bei einer Dosishöhe von 3oo mg/kg beobachtet wurde. Ähnliche Wirkungen wurden
bei einer Dosishöhe von loo mg/kg bemerkt; der Verlust des Richtreflexes wurde jedoch nicht nur durch Ataxie eingeleitet,
sondern auch durch Hyporeflexie und Analgesie. Kein Verlust des Richtreflexes wurde bei einer Dosishöhe von 3o mg/kg
beobachtet; jedoch zeigte sich ein vollständiger Verlust der spontanen motorischen Aktivität, begleitet von einer
mäßigen Beruhigung, einer leichten Hyporeflexie und einer Katatonie (Spannungsirresein). Muskelerschlaffungssymptome
wurden bei dieser Dosishöhe auch festgestellt. Keine dominierenden
Zeichen oder Symptome wurden bei einer Dosishöhe von
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Io mg/kg beobachtet. Das Auftreten der Symptome bei Dosishöhen
von 3oo und loo mg/kg erfolgte innerhalb von 2 bis 3 Minuten, und die Wirkungen dauerten annähernd 6o Minuten.
Bei geringerer Dosis, speziell bei 3o mg/kg, erschien der Verlust der spontanen motorischen Aktivität 15 Minuten nach
der Dosierung und dauerte etwa 6o Minuten. Die Resultate der weiteren Prüfung, die nachfolgend eingehender diskutiert
werden, zeigten, daß das Hydrochlorid ein CNS-Beruhigungsmittel mit hypnotischen, muskelentspannenden und analgetischen
Eigenschaften ist.
Hypnotische Wirkung
Da bei der neuropharmakologischen Profil-Untersuchung
ein Verlust des Richtreflexes beobachtet wurde, war es erwünscht, die mittlere wirksame Dosis zur Herbeiführung des
Verlustes des Richtreflexes (HD,- ) zu bestimmen. Das Hydrochlorid
wurde den Mäusen oral in einem Dosisbereich von loo bis 4oo mg/kg verabreicht. Die berechnete mittlere hypnotische
Dosis betrug 212,5 mg/kg mit Grenzen der 95%igen Wahrscheinlichkeit von 15o,5 bis 335,5 mg/kg. Der Beginn des
Verlustes des Richtreflexes bei einer Dosis von 2oo mg/kg war nach weniger als 2 Minuten und hatte eine mittlere Dauer
von 6o Minuten. Gleiche Untersuchungen wurden an Ratten durchgeführt, wobei das Hydrochlorid oral in einer Dosis im
Bereich von 2oo bis 3oo mg/kg verabreicht wurde. Die mittlere
hypnotische Dosis wurde zu 249,5 mg/kg berechnet mit Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit in dem Bereich von 217,ο bis
286,5 mg/kg. Bei dieser Dosishöhe betrug die Einschlaferungs-
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zeit etwa 18 Minuten, und der Verlust des Richtreflexes
dauerte etwa 25 Minuten an. Bei den untersuchten Mäusen und Ratten trat mit den Dosen, die angenähert die v/irksamen
mittleren Dosen waren, kein Todesfall ein.
Neurotoxizität (NTD )
Bei der Neurotoxizitätsprüfung ist der Wert (NTD^ )
als die Dosis definiert, die nötig ist, damit 5o% der Mäuse
oder Ratten, die auf das Laufen auf einer sich drehenden Holzstange (5 U/min) trainiert sind, zur Zeit der Maximalwirkung
herabfallen. Dieser Wert ist ein Maß der Arzneimittelwirkungen auf die motorische Funktion oder für die
auf das zentrale Nervensystem wirkende Toxizität. Die in Tabelle II angegebenen Resultate wurden erhalten bei der
Prüfung des Hydrochlorids gegen Chlorpromazin und Chlordi-
azepoxid.
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TADELLE II
Neurotoxizität
I. P.+
NTD50 (mg/kg)
Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit
38 | .7 | Mäuse | (27. | 6 | - 52 | «5) | |
Das Hydrochlorid | - 0 | .8 | ( o. | j=· | - i. | D | |
Chlorpromazin | 13 | ( 7. | 1 | - 27 | .0) | ||
Chlordiazepoxid | |||||||
P.O.
Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid
I.P.
Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid
243 | 1 | Ratten | 5 | (163.0 - | 362 | .5) |
12. | 3 | (8.5 - | 17 | .3) | ||
54 | 3 | (38.6 - | 75 | .6) | ||
43- | (38.1 - | 49. | 5) | |||
5. | (3.1 - | 9. | 1) | |||
(2.6 - | 7. | D | ||||
P.O.
Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid
>
11 11.5 (6.1 - 19.9) (8.8 - 15.1)
Intraperitonal Oral (per Os)
409816/1
Bei jedem Mittel in beiden Klassen trat die Höchstwirkung
3o Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels ein. Chlorpromazin und Chlordiazepoxid erzeugten jeweils
wesentlich mehr neurotoxische Anzeichen und Symptome als sie bei Anwendung des Hydrochloride beobachtet wurden.
Antiaggressive Aktivität
Das Hydrochlorid wurde auf seine antiaggressive
Aktivität mit Chlorpromazin und Chlordiazepoxid verglichen.
Es wurden drei Formen experimentell hervorgerufener Aggression bei Nagetieren studiert (R.D. Sofia, Life Science 8; 7o5.,
1969). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle III zusammengefaßt.
40981&/1Λ6?
TABELLE III
. (Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit)
(mg/kg)
I.P.
Mittel
ED
NTD
50,
ED
Das Hydrochloric!
Chlorproinazin Chlordiazepoxid
Das Hydrochloric!
Chlorpromazin Chlordiazepoxid
Das Hydrochloric! Chlorpromazin
Chlordiazepoxid
29.5 (15.8 - 54.9) 1.3
2.8 ( 2.0 - 3.9) ύ.3
20.5 (11-3 - 37.5) 0.7
Durch Elektroschock hervorgerufener Kampf unter Mausen
38*2 (29.6 - 49.*0
5.5 (3.1- 9.9)
4.2 (2.3 - 7.7)
4.2 (2.3 - 7.7)
1.0 0.1 3-3
26.0 (11.0 - 58.6) 1.7
10.7 C ft.5 - 25.7) , 0.5
25.8 (14.0 - 47.5) ' 0.2
40SS1S/11S7
Bei Betrachtung der Ergebnisse dieser Studien ist zu bemerken, daß die spezifische Arzneimittelwirksamkeit nur
dann als selektiv angesehen wird, wenn das Aggressionsverhalten bei Dosen ausgeschaltet wird, die wesentlich geringer
als die Dosen sind, welche die Drehstab-Tüchtigkeit (NTD1. )
beeinträchtigen oder ein NTD /ED -Verhältnis von größer als 1 ergeben. Auf der Grundlage des vorgenannten Kriteriums
zeigt das liydrochlorid Gegenwirksaiukeit bei drei Formen von aggressivem Verhalten. Chlorpromazin und Chlordiazepoxid
zeigten eine stärkere Wirkung als das liydrochlorid bei der Bekämpfung der isolierten Aggression der Maus. Wenn man jedoch
die zur Blockierung der Aggression notwendige Dosis mit der Dosis in Relation setzt,, die Neurotoxizität hervorruft,
erweist sich das Hydrochlorid bei der Unterbindung der Aggression als selektiver als Chlorpromazin oder Chlordiazepoxid.
Auf Grundlage des obigen Kriteriums waren Chlorpromazin und Chlordiazepoxid bei dieser^ Untersuchung nicht
selektiv. Das Hydrochlorid blockierte selektiv.die den Ratten eigentümliche Aggressionslust, und indieser Hinsicht war
es gleichstark wie Chlordiazepoxid. Bezogen auf das NTDr /
ED1- -Verhältnis ist das Hydrochlorid viermal selektiver bei
der Blockierung der Aggression als Chlordiazepoxid. Auch in dieser Prüfung waren Chloraiazepoxid und Chlorpromazin nicht
selektiv. Chlordiazepoxid war bei der Blockierung des durch Elektroschock-hervorgerufenen Kampfes unter Mäusen selektiver
als das Hydrochlorid oder als Chlorpromazin.
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Krampflösende Wirkung . .
Die krampflösende Wirkung wurde nach den folgenden Methoden geprüft:
1. Maximale Elektroschock-Anfälle (MES )
Gruppen von zehn Mäusen wurden ein Träger und das zu prüfende Arzneimittel intraperitonal injiziert und in
einzelne Plexiglasquadrate eingesperrt. 3o Minuten nach der Injektion erhielt jede Maus transkorneal (d.h. durch
die Hornhaut) einen elektrischen Schock einer Stärke von 5o mA von o,2 Sekunden Dauer (Swinyard, et al, J. Pharmacol.
Exptl. Ther. I06: 319, 1952). Das Kennzeichen für die Aktivität
ist der Schutz gegen das tonische Vorstrecken der Hinterbeine. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse notwendige
Dosis (MES5 ) wurde bestimmt. Man erhielt die folgenden
Ergebnisse.
TABELLE IV Maximale Elektroschockanfälle
Mittel I.P. MES5 mg/kg
Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlardiazepoxid-
64.0 | (55 | .6 - 73 | .4) |
Inaktiv | (25 | mg/kg) | |
14.3 | (8. | 4 - 24. | 3) |
40 98 1-6/1 167
Das Hydrochloric! liefert einen wirksamen Schutz
gegen "maximale Eiektroschockanfalle. Chlordiazepoxid ist
jedoch vier- bis fünfmal stärker.
2. Pentylentetrazol-Anfälle (MET5 )
Bei diesem Test (Abänderung der von Everett und
Richard, J. Pharmacol. Exptl. Ther., 81: 4o2, 1944 einge'-führten
Methode) wurden Gruppen von je zehn Mäusen intraperitonal
mit einem Träger und verschiedenen bösen der Testverbindung vorbehandelt und in Plexiglaskästen eingesperrt.
3o Minuten später erhielten alle Mäuse eine subkutane Injektion von Pentylentetrazol" in einer Menge von
125 mg/kg. Unmittelbar danach" wurden sie für einen Zeitraum von einer Stunde beobachtet, um Eintritt von Krämpfen
oder Tod festzustellen. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse
notwendige Dosis (METc0) wurde für beide Parameter bestimmt
und in der Tabelle V angegeben.
Mittel . Das liydrochlorid
Chlorpromazin
Chlordiazepoxid
Pentylentetrazol-Anfalle
I. P.
mg/kg
66.0 (46.2 - 94.1) Krämpfe 43.2 (29.0 - 64.3} Tod
Inaktiv (100 mg/kg) 7.1 (5.6-90) Krämpfe
2.6 £2*2 - 3.1} Tod
403 816/11 δ?
Das'Hydrochloric! wirkt den-durch Pentylentetrazolhervorgerufenen
Krämpfen entgegen. Es ist jedoch weniger wirksam als Chlordiazepoxid.
3. Thiosemicarbazid-Krämpfe
Bei Mäusen wurden Krämpfe durch intraperitonale Verabfolgung von 2o mg/kg Thiosemicarbazid (TSC) erzeugt,
3o Minuten später wurden loo und 2oo mg/kg Hydrochlorid
intraperitonal gegeben. Vier Stunden nach der TSC-Verabreichung hatten die Mäuse durch das Hydrochlorid keinen
Schutz gegen Krämpfe und Tod.
3o Minuten später wurden loo und 2oo mg/kg Hydrochlorid
intraperitonal gegeben. Vier Stunden nach der TSC-Verabreichung hatten die Mäuse durch das Hydrochlorid keinen
Schutz gegen Krämpfe und Tod.
4. Strychnin-Krämpfe
Das Hyarochlorid wurde auf seine mögliche Wirkung
gegen Krämpfe und Tod untersucht, die durch intraperitonale Verabfolgung von 3 mg/kg Strychnin verursacht wurden. Das
Hydrochlorid wurde 3o Minuten vor der Strychnin-Verabfolgung
intraperitonal gegeben. Bei Dosen bis zu einschliei3lich .
9o mg/kg zeigte sich- kein Schutz gegen tonisches Vorstrecken, Krämpfe oder Tod.
d-iUaphetamin-Äqgregation
Schutz gegen durch d-Amphetamin-Aggregation hervorgerufenen
Tod wird gewöhnlich durch alpha-adrenergische Blockmittel,
wie Chlorproiuazin, Phenoxybenzamin usw., erreicht.
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Der prozentuale Schutz wurde bestimmt und ein ED -Wert
wurde berechnet. .Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt,
TABELLE VI
d-Amphetamin-Aggregation
Mittel . ED5omg/kg
Das Hydrochlorid v; Inaktiv ' (loo mg/kg)
Chlorpromazin 1.2 (o.B - 1.8)
Chlordiazepoxid . Inaktiv (5o mg/kg)
Das Ilydrochlorid und Chlordiazepoxid waren nach dieser. Methoue inaktiv. Chlorpromazin war sehr aktiv,
wahrscheinlich teilweise infolge der alpha-adrenergischen Blockerwirkung dieser Verbindung.
Analgesie
Das' Ilydrochlorid. wurde auf schmerzlindernde Wirkung nach der Iiaffner-Tail-Pinch-Methode untersucht. Mäuse wurden
nach der positiven Reaktion auf den schädlichen Reiz einer dauerhaften Schwanzeinklemmung vorausgewählt. Hydrochlorid
in Mengen von 5o, 75, loo, 15o und 2oo mg/kg wurde Gruppen von je zehn Mäusen intraperitonal injiziert. Kontrollgruppen
erhielten eine Injektion des Trägermittels und wurden gleichzeitig
mit" den Versuchsgrupperi ausgewertet. 3o Minuten später
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wurde 3o Sekunden lang der Schwanzeinklemm-Reiz ausgeübt,
und die Zahl der Mäuse wurde registriert, ei ie auf den Reiz
reagierten. In diesem Versuch war das llydrochlorid wirksam. Die mittlere wirksame Dosis wurde zu loo mg/kg berechnet mit
Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit von 79,5 bis 126,o mg/kg.
Kampftest mit Dihydroxyphenylalanin (dl-DOPA)
Wenn Monoamin-Oxidase(MAO)-Hemmer vor der
Verabreichung von dl-DOPA, das eine Vorstufe des Noradrenalins
ist, gegeben wird, treten bekanntlich Krämpfe oder Erregung auf. Bei der vorliegenden Studie wurde 1, 2 und
4 Stunden vor der Verabreichung von 2oo mg/kg dl-DOPA der MAO-Hemmer Pargylin (Bo mg/kg) gegeben. Die Ergebnisse
dieses Versuchs zeigten sich durch .erregung, vermehrtem
Speichelfluß, Springen und Kämpfen. Wenn das llydrochlorid (5o bis 2oo mg/kg), Chlorpromazin (5 mg/kg) oder Chlordiazepoxid
(15 iug/kg) anstelle von Argylin verabreicht
wurden, beobachtete man diese Symptome nicht. Daher schien nach dieser Methode keines der geprüften Mittel ein MAO-Ileinmer
zu sein.
Wirksamkeit auf die üerzgefäße
Das llydrochlorid wurde an dem pentobarbitalisierten Hund auf seine möglichen Wirkungen auf den Blutdruck, das
Elektrokardiogramm und die Atmung hin studiert. Das Hydrochlorid wurde intravenös in einer Menge von 1 mg/kg und dann
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aufeinanderfolgend in Mengen von 5 mg/kg bis auf eine
lative Qesamtdosis von 26 mg/kg verabfolgt* Das Hydrochlorid
hatte bis zu einschließlich 25 mg/kg keine durch das Mittel
bedingte Wirkung auf den Blutdruck, die Atmung oder das
Elektrokardiogramm. Es zeigten sich vorübergehende Verringerungen des systolischen und.des diastolischen Blutdruckes
und des Atmungsluftvolumens; diese standen jedoch in Verbindung
mit den Injektionen und,gingen mehrere Minuten nach
der Injektion aufdie Köntrol-lwerte zurück,. :
Toxijzität/ "-■■■' . "■- ' .
Tabelle VII -zeigt die1 Ergebnissefvon fünftägigen'
Untersuchungen über die tödliche- Wirkung nach einzelnen"
Injektionen des Arzneimittels» Alle ,angegebenen Werte, be-·
ziehen sich auf Versuche an Tieren/^die.-zw je zehn ±n
Käfig eingesiperrt waren^. Oas Hydrochlöra-d wurde mit C
proniazin und Chlordiazepoxid verglichieh» Mm% diesem und allen
früheren Berechnungen wurde 4ie Methode1 von;■ Litehfield und
(J. PharmacQl·^. Expt. Ther. .96; 99f 1949^, benutzt,
um die wirksame Dosis.(ED^ ) oder di« tödliche posis ipVrQ)
abzuschätzen..
-■2g ~
TABELLE VII
Lür (Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit) mg/kg
Mause
Ratten
Mittel
I.P.
P.O.
I.P.
P.O.
Das Hydrochloric!"
Chlorpromazin
Chiordiazepoxid
245 (215-279.3)
136 (Io6-174)
4oo (265-6o4)
681 (445-lo4o)
2Bo (187-418)
81o (688-958)
322 Io35 (178.8-579.6) (87o-I23o)
137
(133-141)
(133-141)
265
(2 24-313)
(2 24-313)
357-7 (237.7-53». 5
392.1 (235,5-753.5
Diese üaten zeigen, daß bei Mäusen das Hydrochlorid
weniger toxisch als Chlorpromazin, aber toxischer als Chiordiazepoxid ist. Bei Verabreichung an Ratten jedoch ist es
weniger toxisch als Chlorpromazin und Chiordiazepoxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder
in Form pharmazeutischer Zubereitungen in einer beliebigen Zahl von Formen auf irgendeinem von mehreren Wegen einem
Tier verabreicht werden. So können die Verbindungen oder
deren Zubereitungen oral in Form von Tabletten, Pillen oder
Kapseln oder in Form einer Lösung oder flüssigen Suspension verabfolgt werden. Sie können auch in Form einer parenteralen
Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Verbindungen oder deren Zubereitungen können ferner rectal in Form von
4098Τ6/Ϊ
Zäpfchen zugeführt werden.
Bei oraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann man eine Tablette, Pille oder Kapsel
verwenden, die ganz aus einer der gewünschten Verbindungen besteht, obwohl gewöhnlich eine Zubereitung aus einer wirksamen
Menge der Verbindung und variablen Mengen wenigstens eines physiologisch inerten Materials, wie Trägerstoffes,
Lösungsmittels, Bindemittels und dergleichen, Anwendung findet, Zusätzlich können die Verbindungen oral in Form ihrer Suspension
in einem geeigneten Trägerstoff, wie einem Sirup,
ι
verabfolgt werden.
verabfolgt werden.
Bei parenteraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann eine parenterale Lösung oder Suspension
der Verbindungen in einem cfeeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel Anwendung finden.
Die Verbindungen und Zubereitungen der Erfindung können auch rectal in Form von Zäpfchen zugeführt werden,
die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, enthalten.
Die folgenden Beispiele geben spezifische Rezepte der erfindungsgemäßen Zubereitungen an:
4 0 9 8 16/1167
Es werden Tabletten hergestellt durch Zusammenpressen
eines feuchten Granulats folgender Zusammensetzung:
liestandteile je Täblette-
N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(J-pyridyl)-5-thiazol-
carboxamidhydrochlorid ' 2 5 mg
Polyvinylpyrrolidon 6 mg
Lactose 25 mg
Alkohol, 3h, 2oo normalstark (proof) I ml
Stearinsäure 3 mg
Talkum . 4 mg
Getreidestärke 15 mg
Dosierung: 1 Tablette 3mal täglich.
Eine flüssige Suspension zur oralen Verabreichung kann
in folgender Zusammensetzung hergestellt v/erden:
Bestandteile
N,Li-üiiaethyl-4-phenyl-2- (3-pyridyl) -5-thiazolcarboxaniiuhydrochlorid
Natriumsalz der Carboxymethylcellulose
Sirup USP aufgefüllt auf
Sirup USP aufgefüllt auf
Dosierung: 1 Teelöffel voll (5 cm ) alle drei bis vier
Stunden.
ie 5 | cm |
25 | mg |
5 | mg |
5 | cm |
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Trocken gefüllte Kapseln aus zwei Teilen harter Gelatine können nach dem folgenden - Rezept hergestellt werden:
N,N-Dimethyl-4-pheny1-2-(3-pyridyl)-5-thiazol
carboxamidhydrochlorid 25 irig
Lactose USP soviel t wie
erforderlich
Dosierung: 1 Kapsel 3rtvai täglich.
BEISPIEL· 4 . -
Eine parenteral^ Suspension für intramuskuläre Verabreichung
kann nach folgendem Rezept hergestellt werdent
Bestandtei1e - jeweils
carfeoxamddhydrochlorid 5 mg
Physiologische Kochsalzlösung (α,.85% Salz): ' ■ 5 era
Oberflächenaktives Mittel feine l&ige Lösung
von Polysorbat So USP, ein= Polyoxyäthylen- .
sorbdtanmonooleat) . 1 ent
Dosierung; Injektion von 1 cm , wenn nötig.
Eine Zäpfchenkapsel kann die folgende Zusammensetzung
aufweisen:
48(3816/1167 - :
N ,N-Uiraethyl-4-phenyl-2- (3-pyridyl) -5-thiazol-
carboxamidhydrochlorid 25 mg
Kakaobutter soviel, wie
erforderlich
Dosierung: 1 Zäpfchen alle drei bis vier Stunden.
Änderungen können natürlich vorgenommen werden, ohne
das Wesen der Erfindung zu verlassen.
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Claims (8)
1. Pharraazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch (a) eine wirksame Menge einer Thiazol-Verbindung der Formel
worin R die Bedeutung von -C-N (CH2CH3) 2, -C-NHCiI(CH.) ,
O CH3 Il I 3
O 1
-C-N-CH9Cn9CH9ClK, -C-N O oder -C-N O
CIl ClI.,
hat, oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze
in Kombination mit (b) einem physiologisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel.
2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine oral verabreichbare Dosierungsform.
3. Mittel nach.Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare üosierungsform eine Pille,
Tablette oder Kapsel ist, die vorzugsweise 25 bis 5o mg der Thiazol-Verbinaung "enthält-.
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4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare Dosierungsform eine Suspension
oder Lösung ist, die vorzugsweise etwa 5 mg"der Thiazol-Verbinctung
je cm enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine
parenteral verabreichbare Dosierungsform, die vorzugsweise etwa 5 mg der Thiazolverbindung je cm Lösung oder Suspension
enthalt.
6. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine rectal verabreichbare Dosierungsform.
7. Mittel nach Anspruch G, dadurch gekennzeichnet, daß die rectal verabreichbare Dosierungsform ein Zäpfchen ist,
das etwa 25 bis 5o mg der Thiazol-Verbindung enthält.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Thiazolverbindung N ,N-Diniethyl-4-phenyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarboxamidhyurochlorid
ist.
"9. Verwendung—e-tne-s——rf- —
/Anspruch 1 bis 7 zur Verringerung von Angs LgefjiWren bei Tieren.
lo. .AusiiührungsforjB-ltach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet
,. daß^arieviirksame Menge etv/a o,l bis etwa 3 oo mg/kg
ewi-eh-fees--^e--1g-ag"-be trägt.·.
nachträglich
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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-
1973
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