DE2350222A1

DE2350222A1 - Pharmazeutische mittel, die ein 4-aryl-2-(3-pyridyl)-thiazol enthalten, und ihre anwendung

Info

Publication number: DE2350222A1
Application number: DE19732350222
Authority: DE
Inventors: Zaven Stephen Ariyan; William Ashley Harrison
Original assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Current assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-05
Publication date: 1974-04-18
Also published as: FR2208660A1; GB1451212A; FR2208660B1; US3821384A

Description

PATENTANWALTSBÜRO TlEDTKE - BüKL:NG - KlNNE 2350222

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New York, U.S.A. und

UNIROYAL Ltd., '

Montreal, Kanada

Pharmazeutische Mittel, die ein 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thi'azol enthalten, und ihre Anwendung

Die Erfindung betrifft die Anwendung gewisser 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole als psychotherapeutische Mittel, insbesondere als Mittel gegen Angstbeklemmungen. In einer Hinsicht gestattet die Erfindung, Angstgefühle zu verringern. In anderer Hinsicht ist die Erfindung gerichtet auf pharmazeutische Mittel, die gewisse 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole enthalten. In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung die Anwendung gewisser Thiazole, um einen hypnotischen Zustand herbeizuführen oder die Aggressionslust zu verringern,oder als ein Analgetikum.

Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode, um Angstgefühle bei Tieren zu verringern. Dies wird dadurch erreicht, daß man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten 4-Aryl-2-- (3-Pyridyl) -Thiazols oder dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes verabreicht.

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Deutsche Bank (München) Kto. 51/61070 Dresdner Bank (München) Kto. 3939844 Postscheck (München) Kto. 67043-804

Die nach der Erfindung verwendeten Thiazol-Verbindungen

haben die Formel

worin R die folgende Bedeutung hat: -C-N(CH₂CH₃)„

Il

ο CH-,

I! Il H I ³ Il /-Λ

-C-NHCH(CH₃)₂, -C-N(CH₃J₂, -C-N-CH₂CH₂CH₂CH₃, -C-N O

oder -C-N O

Uie vorgenannten Thiazol-Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze angewendet werden, wie z.B. als Chlorwasserstoffsalz, Hydrogensulfat, Bromid, Benzoat, Jodid, Zitrat, Sulfinat, Sulfonat, Acetat, Nitrat, Phosphat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat usw.

Im allgemeinen beträgt die Menge des verabreichten Thiazols etwa o,l bis 3oo mg/kg/Tag des- Körpergewichts, vorzugsweise etwa 5o bis 2oo mg/kg/Tag. Bei Menschen liegt die Menge von etwa o,4 bis 4 mg/kg/Tag.

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Die Erfindung schafft ferner neue pharmazeutische Mittel, die eines der oben.^ spezifizierten 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-Thiazole enthalten. Diese pharmazeutischen Mittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge eines Thiazole in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.

Im Falle einer Tablette enthält das Mittel beispielsweise zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Füllstoffe, Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie Laktose," Methylzellulose, Talkum, Traganthgummi, Gummiarabikum, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und Getreidestärke. Im Falle einer flüssigen Suspension für die orale Verabreichung enthält das Mittel zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen einen Füllstoff, wie Natriumcarboxyntethylzellulose und/oder einen Sirup, z.B. einen Sirup auf Glycerinbasis. Im Falle einer parenteralen Lösung oder Suspension enthält das. Mittel den aktiven Bestandteil und ein geeignetes flüssiges Lösungsoder Dispersionsmittel, wie eine Salzlösung.

Eine bevorzugte Thiazol-Verbindung ist N,N-Dimethyl-4-Phenyl-2-(3-Pyridyl)-5-Thiazolcarboxamldhydrochlorid der folgenden Formel:

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CII.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch gut bekannte Verfahren der Thiazol-Synthese hergestellt werden. So werden die in der Tabelle I unten aufgeführten Verbindungen mittelbar aus 4-Phenyl-2-(3-Pyridyl)-S-Thiazolcarbonsäure hergestellt.

Das vorstehende liydrochlorid wurde in dem neuropharmakologischen Profil (siehe Samuel Irwin, Science 136, 123 (1962)) studiert, das eine bei Mäusen angewandte, standardisierte, in mehrere Richtungen gehende Beobachtungstechnik ist, um die Symptomatik und akute Toxizität bezogen auf -die Dosierung stufenweise festzulegen. Wie nachfolgend im einzelnen angegeben wird, erwies sich das hydrochlorid als ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Beruhigungsmittel mit der

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Eigenschaft, gegen Angstbeklemmungen zu wirken. Zusätzlich besitzt es hypnotische, antiaggressive und analgetische Eigenschaften. Es ist bei Mäusen und Ratten oral wirksam ^ und hat in dieser Art einen therapeutischen Index bezüglich der hypnotischen Aktivität von angenähert 3. Es ist selektiver als Chlorpromazin oder Chlordiazepoxid bei der Aufhebung der in Mäusen und Ratten experimentell hervorgerufenen Aggressionslust. Es besitzt krampflösende Aktivität, ist aber in dieser Hinsicht gegenüber maximalen Elektroschock-Anfällen oder durch Pentylentetrazol herbeigeführten Anfällen weniger wirksam als Chlordiazepoxyd. Es besitzt schwache analgetische Wirkung, wie eine Prüfung dieser Wirkung nach der Haffner-Tail-Pinch-Methode ergab (siehe Haffner, F., Dent. Med. Wochenschrift, 1929, 55, 173).. So hat es anscheinend ein Potential als Mittel gegen Angstbeklemmungen und als schwächeres Beruhigungsmittel mit anaigetischer Wirkung.

Eine beträchtliche Zahl anderer 4-Aryl-2-(3-Pyridyl)-thiazole zeigte ein ähnliches neuropharmakologisches Profil wie N,N-Dimethyl-4-Phenyl-2^-(3-Pyridyl)-5-Thiazol. Die folgende Tabelle gibt die verschiedenen Verbindungen an; die ein erwünschtes Profil zeigen. In dieser Tabelle bezieht sich der Substituent R auf die folgende Strukturformel:

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Il

'Γ Λ H !■ I, L Ii .L

Verbindung Nr.	R	-CON (KL·)2	Ausbeute	Schmelzpunkt (⁰C)
1	-CONHCH(Mc)2	54	73 - 75
2	-CON(Mc)₂	GO	122 - 125
3	-CON(Mc)₂ (Hydrochlorid )	68	121 - 123
4	Mc f	* 58	212 - 217

-CON-CIUCIUCHnClN

jL· /I X. J

-CO-N 0
Me

-CO-N

Me

Verbindung 4 ist das Hydrochlorid der Verbindung Me = -CH_n

Et = -CH₂CH₃

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Wie angegeben-zeigte aufgrund-der vorläufigen Prüfung in dem neuropharmakologischen Profil jede der oben untersuchten Thiazole unter anderem die Fähigkeit, Angstgefühle zu verringern. Das N,N-DiiTiethyl-4-Phenyl-2-(3-Pyridyl}-5-Thiazolcarboxamidhydrochlorid (nachfolgend kurz als Hydrochlorid bezeichnet) wurde zusätzlichen Prüfungen unterworfen, wie weiter unten beschrieben ist.

Neuropharmakologisches Profil

Das Ilydrochlorid wurde in dem neuropharmakplogischen Profil untersucht, das - wie vorstehend erwähnt - eine bei Mäusen angewandte standardisierte, in mehrere Richtungen gehende Beobachtungstechnik ist, um in Abhängigkeit zur Dosierung eine abgestufte Symptomatik und Werte für die akute Toxizität zu erhalten. Der durch Ataxie eingeleitete Verlust des Richtreflexes war das dominierende Symptom, das bei einer Dosishöhe von 3oo mg/kg beobachtet wurde. Ähnliche Wirkungen wurden bei einer Dosishöhe von loo mg/kg bemerkt; der Verlust des Richtreflexes wurde jedoch nicht nur durch Ataxie eingeleitet, sondern auch durch Hyporeflexie und Analgesie. Kein Verlust des Richtreflexes wurde bei einer Dosishöhe von 3o mg/kg beobachtet; jedoch zeigte sich ein vollständiger Verlust der spontanen motorischen Aktivität, begleitet von einer mäßigen Beruhigung, einer leichten Hyporeflexie und einer Katatonie (Spannungsirresein). Muskelerschlaffungssymptome wurden bei dieser Dosishöhe auch festgestellt. Keine dominierenden Zeichen oder Symptome wurden bei einer Dosishöhe von

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Io mg/kg beobachtet. Das Auftreten der Symptome bei Dosishöhen von 3oo und loo mg/kg erfolgte innerhalb von 2 bis 3 Minuten, und die Wirkungen dauerten annähernd 6o Minuten. Bei geringerer Dosis, speziell bei 3o mg/kg, erschien der Verlust der spontanen motorischen Aktivität 15 Minuten nach der Dosierung und dauerte etwa 6o Minuten. Die Resultate der weiteren Prüfung, die nachfolgend eingehender diskutiert werden, zeigten, daß das Hydrochlorid ein CNS-Beruhigungsmittel mit hypnotischen, muskelentspannenden und analgetischen Eigenschaften ist.

Hypnotische Wirkung

Da bei der neuropharmakologischen Profil-Untersuchung ein Verlust des Richtreflexes beobachtet wurde, war es erwünscht, die mittlere wirksame Dosis zur Herbeiführung des Verlustes des Richtreflexes (HD,- ) zu bestimmen. Das Hydrochlorid wurde den Mäusen oral in einem Dosisbereich von loo bis 4oo mg/kg verabreicht. Die berechnete mittlere hypnotische Dosis betrug 212,5 mg/kg mit Grenzen der 95%igen Wahrscheinlichkeit von 15o,5 bis 335,5 mg/kg. Der Beginn des Verlustes des Richtreflexes bei einer Dosis von 2oo mg/kg war nach weniger als 2 Minuten und hatte eine mittlere Dauer von 6o Minuten. Gleiche Untersuchungen wurden an Ratten durchgeführt, wobei das Hydrochlorid oral in einer Dosis im Bereich von 2oo bis 3oo mg/kg verabreicht wurde. Die mittlere hypnotische Dosis wurde zu 249,5 mg/kg berechnet mit Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit in dem Bereich von 217,ο bis 286,5 mg/kg. Bei dieser Dosishöhe betrug die Einschlaferungs-

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zeit etwa 18 Minuten, und der Verlust des Richtreflexes dauerte etwa 25 Minuten an. Bei den untersuchten Mäusen und Ratten trat mit den Dosen, die angenähert die v/irksamen mittleren Dosen waren, kein Todesfall ein.

Neurotoxizität (NTD )

Bei der Neurotoxizitätsprüfung ist der Wert (NTD^ ) als die Dosis definiert, die nötig ist, damit 5o% der Mäuse oder Ratten, die auf das Laufen auf einer sich drehenden Holzstange (5 U/min) trainiert sind, zur Zeit der Maximalwirkung herabfallen. Dieser Wert ist ein Maß der Arzneimittelwirkungen auf die motorische Funktion oder für die auf das zentrale Nervensystem wirkende Toxizität. Die in Tabelle II angegebenen Resultate wurden erhalten bei der Prüfung des Hydrochlorids gegen Chlorpromazin und Chlordi-

azepoxid.

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TADELLE II

Neurotoxizität

I. P.+

NTD₅₀ (mg/kg) Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit

	38	.7	Mäuse	(27.	6	- 52	«5)
Das Hydrochlorid	- 0	.8		( o.	j=·	- i.	D
Chlorpromazin	13		( 7.	1	- 27	.0)
Chlordiazepoxid

P.O.

Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid

I.P.

Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid

243	1	Ratten	5	(163.0 -	362	.5)
12.		3	(8.5 -	17	.3)
54	3	(38.6 -	75	.6)

43-	(38.1 -	49.	5)
5.	(3.1 -	9.	1)
	(2.6 -	7.	D

P.O.

Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlordiazepoxid

>

11 11.5 (6.1 - 19.9) (8.8 - 15.1)

Intraperitonal Oral (per Os)

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Bei jedem Mittel in beiden Klassen trat die Höchstwirkung 3o Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels ein. Chlorpromazin und Chlordiazepoxid erzeugten jeweils wesentlich mehr neurotoxische Anzeichen und Symptome als sie bei Anwendung des Hydrochloride beobachtet wurden.

Antiaggressive Aktivität

Das Hydrochlorid wurde auf seine antiaggressive Aktivität mit Chlorpromazin und Chlordiazepoxid verglichen. Es wurden drei Formen experimentell hervorgerufener Aggression bei Nagetieren studiert (R.D. Sofia, Life Science 8; 7o5., 1969). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle III zusammengefaßt.

40981&/1Λ6?

TABELLE III

Anti-Aggressive Wirksamkeit

. (Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit) (mg/kg)

I.P.

Mittel

ED

NTD

50,

ED

Das Hydrochloric!

Chlorproinazin Chlordiazepoxid

Das Hydrochloric!

Chlorpromazin Chlordiazepoxid

Das Hydrochloric! Chlorpromazin Chlordiazepoxid

Isolierte Aggression der Maus

29.5 (15.8 - 54.9) 1.3

2.8 ( 2.0 - 3.9) ύ.3

20.5 (11-3 - 37.5) 0.7

Durch Elektroschock hervorgerufener Kampf unter Mausen

38*2 (29.6 - 49.*0

5.5 (3.1- 9.9)
4.2 (2.3 - 7.7)

1.0 0.1 3-3

Den Ratten eigentümliche Aggression

26.0 (11.0 - 58.6) 1.7

10.7 C ft.5 - 25.7) , 0.5

25.8 (14.0 - 47.5) ' 0.2

40SS1S/11S7

Bei Betrachtung der Ergebnisse dieser Studien ist zu bemerken, daß die spezifische Arzneimittelwirksamkeit nur dann als selektiv angesehen wird, wenn das Aggressionsverhalten bei Dosen ausgeschaltet wird, die wesentlich geringer als die Dosen sind, welche die Drehstab-Tüchtigkeit (NTD₁. ) beeinträchtigen oder ein NTD /ED -Verhältnis von größer als 1 ergeben. Auf der Grundlage des vorgenannten Kriteriums zeigt das liydrochlorid Gegenwirksaiukeit bei drei Formen von aggressivem Verhalten. Chlorpromazin und Chlordiazepoxid zeigten eine stärkere Wirkung als das liydrochlorid bei der Bekämpfung der isolierten Aggression der Maus. Wenn man jedoch die zur Blockierung der Aggression notwendige Dosis mit der Dosis in Relation setzt,, die Neurotoxizität hervorruft, erweist sich das Hydrochlorid bei der Unterbindung der Aggression als selektiver als Chlorpromazin oder Chlordiazepoxid. Auf Grundlage des obigen Kriteriums waren Chlorpromazin und Chlordiazepoxid bei dieser^ Untersuchung nicht selektiv. Das Hydrochlorid blockierte selektiv.die den Ratten eigentümliche Aggressionslust, und indieser Hinsicht war es gleichstark wie Chlordiazepoxid. Bezogen auf das NTDr / ED₁- -Verhältnis ist das Hydrochlorid viermal selektiver bei der Blockierung der Aggression als Chlordiazepoxid. Auch in dieser Prüfung waren Chloraiazepoxid und Chlorpromazin nicht selektiv. Chlordiazepoxid war bei der Blockierung des durch Elektroschock-hervorgerufenen Kampfes unter Mäusen selektiver als das Hydrochlorid oder als Chlorpromazin.

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Krampflösende Wirkung . .

Die krampflösende Wirkung wurde nach den folgenden Methoden geprüft:

1. Maximale Elektroschock-Anfälle (MES )

Gruppen von zehn Mäusen wurden ein Träger und das zu prüfende Arzneimittel intraperitonal injiziert und in einzelne Plexiglasquadrate eingesperrt. 3o Minuten nach der Injektion erhielt jede Maus transkorneal (d.h. durch die Hornhaut) einen elektrischen Schock einer Stärke von 5o mA von o,2 Sekunden Dauer (Swinyard, et al, J. Pharmacol. Exptl. Ther. I06: 319, 1952). Das Kennzeichen für die Aktivität ist der Schutz gegen das tonische Vorstrecken der Hinterbeine. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse notwendige Dosis (MES₅ ) wurde bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse.

TABELLE IV Maximale Elektroschockanfälle

Mittel I.P. MES₅ mg/kg

Das Hydrochlorid Chlorpromazin Chlardiazepoxid-

64.0	(55	.6 - 73	.4)
Inaktiv	(25	mg/kg)
14.3	(8.	4 - 24.	3)

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Das Hydrochloric! liefert einen wirksamen Schutz gegen "maximale Eiektroschockanfalle. Chlordiazepoxid ist jedoch vier- bis fünfmal stärker.

2. Pentylentetrazol-Anfälle (MET₅ )

Bei diesem Test (Abänderung der von Everett und Richard, J. Pharmacol. Exptl. Ther., 81: 4o2, 1944 einge'-führten Methode) wurden Gruppen von je zehn Mäusen intraperitonal mit einem Träger und verschiedenen bösen der Testverbindung vorbehandelt und in Plexiglaskästen eingesperrt. 3o Minuten später erhielten alle Mäuse eine subkutane Injektion von Pentylentetrazol" in einer Menge von 125 mg/kg. Unmittelbar danach" wurden sie für einen Zeitraum von einer Stunde beobachtet, um Eintritt von Krämpfen oder Tod festzustellen. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse notwendige Dosis (METc₀) wurde für beide Parameter bestimmt und in der Tabelle V angegeben.

Mittel . Das liydrochlorid

Chlorpromazin Chlordiazepoxid

TABELLE V

Pentylentetrazol-Anfalle

I. P.

mg/kg

66.0 (46.2 - 94.1) Krämpfe 43.2 (29.0 - 64.3} Tod

Inaktiv (100 mg/kg) 7.1 (5.6-90) Krämpfe 2.6 £2*2 - 3.1} Tod

403 816/11 δ?

Das'Hydrochloric! wirkt den-durch Pentylentetrazolhervorgerufenen Krämpfen entgegen. Es ist jedoch weniger wirksam als Chlordiazepoxid.

3. Thiosemicarbazid-Krämpfe

Bei Mäusen wurden Krämpfe durch intraperitonale Verabfolgung von 2o mg/kg Thiosemicarbazid (TSC) erzeugt,
3o Minuten später wurden loo und 2oo mg/kg Hydrochlorid
intraperitonal gegeben. Vier Stunden nach der TSC-Verabreichung hatten die Mäuse durch das Hydrochlorid keinen
Schutz gegen Krämpfe und Tod.

4. Strychnin-Krämpfe

Das Hyarochlorid wurde auf seine mögliche Wirkung gegen Krämpfe und Tod untersucht, die durch intraperitonale Verabfolgung von 3 mg/kg Strychnin verursacht wurden. Das Hydrochlorid wurde 3o Minuten vor der Strychnin-Verabfolgung intraperitonal gegeben. Bei Dosen bis zu einschliei3lich . 9o mg/kg zeigte sich- kein Schutz gegen tonisches Vorstrecken, Krämpfe oder Tod.

d-iUaphetamin-Äqgregation

Schutz gegen durch d-Amphetamin-Aggregation hervorgerufenen Tod wird gewöhnlich durch alpha-adrenergische Blockmittel, wie Chlorproiuazin, Phenoxybenzamin usw., erreicht.

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Der prozentuale Schutz wurde bestimmt und ein ED -Wert wurde berechnet. .Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt,

TABELLE VI d-Amphetamin-Aggregation

Mittel . ED_5omg/kg

Das Hydrochlorid v; Inaktiv ' (loo mg/kg)

Chlorpromazin 1.2 (o.B - 1.8)

Chlordiazepoxid . Inaktiv (5o mg/kg)

Das Ilydrochlorid und Chlordiazepoxid waren nach dieser. Methoue inaktiv. Chlorpromazin war sehr aktiv, wahrscheinlich teilweise infolge der alpha-adrenergischen Blockerwirkung dieser Verbindung.

Analgesie

Das' Ilydrochlorid. wurde auf schmerzlindernde Wirkung nach der Iiaffner-Tail-Pinch-Methode untersucht. Mäuse wurden nach der positiven Reaktion auf den schädlichen Reiz einer dauerhaften Schwanzeinklemmung vorausgewählt. Hydrochlorid in Mengen von 5o, 75, loo, 15o und 2oo mg/kg wurde Gruppen von je zehn Mäusen intraperitonal injiziert. Kontrollgruppen erhielten eine Injektion des Trägermittels und wurden gleichzeitig mit" den Versuchsgrupperi ausgewertet. 3o Minuten später

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wurde 3o Sekunden lang der Schwanzeinklemm-Reiz ausgeübt, und die Zahl der Mäuse wurde registriert, ei ie auf den Reiz reagierten. In diesem Versuch war das llydrochlorid wirksam. Die mittlere wirksame Dosis wurde zu loo mg/kg berechnet mit Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit von 79,5 bis 126,o mg/kg.

Kampftest mit Dihydroxyphenylalanin (dl-DOPA) Wenn Monoamin-Oxidase(MAO)-Hemmer vor der

Verabreichung von dl-DOPA, das eine Vorstufe des Noradrenalins ist, gegeben wird, treten bekanntlich Krämpfe oder Erregung auf. Bei der vorliegenden Studie wurde 1, 2 und 4 Stunden vor der Verabreichung von 2oo mg/kg dl-DOPA der MAO-Hemmer Pargylin (Bo mg/kg) gegeben. Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigten sich durch .erregung, vermehrtem Speichelfluß, Springen und Kämpfen. Wenn das llydrochlorid (5o bis 2oo mg/kg), Chlorpromazin (5 mg/kg) oder Chlordiazepoxid (15 iug/kg) anstelle von Argylin verabreicht wurden, beobachtete man diese Symptome nicht. Daher schien nach dieser Methode keines der geprüften Mittel ein MAO-Ileinmer zu sein.

Wirksamkeit auf die üerzgefäße

Das llydrochlorid wurde an dem pentobarbitalisierten Hund auf seine möglichen Wirkungen auf den Blutdruck, das Elektrokardiogramm und die Atmung hin studiert. Das Hydrochlorid wurde intravenös in einer Menge von 1 mg/kg und dann

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aufeinanderfolgend in Mengen von 5 mg/kg bis auf eine lative Qesamtdosis von 26 mg/kg verabfolgt* Das Hydrochlorid hatte bis zu einschließlich 25 mg/kg keine durch das Mittel bedingte Wirkung auf den Blutdruck, die Atmung oder das Elektrokardiogramm. Es zeigten sich vorübergehende Verringerungen des systolischen und.des diastolischen Blutdruckes und des Atmungsluftvolumens; diese standen jedoch in Verbindung mit den Injektionen und,gingen mehrere Minuten nach der Injektion aufdie Köntrol-lwerte zurück,. ^:

Toxijzität/ "-■■■' . "■- ' .

Tabelle VII -zeigt die¹ Ergebnisse^fvon fünftägigen' Untersuchungen über die tödliche- Wirkung nach einzelnen" Injektionen des Arzneimittels» Alle ,angegebenen Werte, be-· ziehen sich auf Versuche an Tieren/^die.-zw je zehn ±n Käfig eingesiperrt waren^. Oas Hydrochlöra-d wurde mit C proniazin und Chlordiazepoxid verglichieh» Mm% diesem und allen früheren Berechnungen wurde 4ie Methode¹ von;■ Litehfield und (J. PharmacQl·^. Expt. Ther. .96; 99_f 1949^, benutzt,

um die wirksame Dosis.(ED^ ) oder di« tödliche posis ipVr_Q) abzuschätzen..

-■2g ~

TABELLE VII

Lü_r (Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit) mg/kg

Mause

Ratten

Mittel

I.P.

P.O.

I.P.

P.O.

Das Hydrochloric!"

Chlorpromazin

Chiordiazepoxid

245 (215-279.3)

136 (Io6-174)

4oo (265-6o4)

681 (445-lo4o)

2Bo (187-418)

81o (688-958)

322 Io35 (178.8-579.6) (87o-I23o)

137
(133-141)

265
(2 24-313)

357-7 (237.7-53». 5

392.1 (235,5-753.5

Diese üaten zeigen, daß bei Mäusen das Hydrochlorid weniger toxisch als Chlorpromazin, aber toxischer als Chiordiazepoxid ist. Bei Verabreichung an Ratten jedoch ist es weniger toxisch als Chlorpromazin und Chiordiazepoxid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen in einer beliebigen Zahl von Formen auf irgendeinem von mehreren Wegen einem Tier verabreicht werden. So können die Verbindungen oder deren Zubereitungen oral in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln oder in Form einer Lösung oder flüssigen Suspension verabfolgt werden. Sie können auch in Form einer parenteralen Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Verbindungen oder deren Zubereitungen können ferner rectal in Form von

4098Τ6/Ϊ

Zäpfchen zugeführt werden.

Bei oraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann man eine Tablette, Pille oder Kapsel verwenden, die ganz aus einer der gewünschten Verbindungen besteht, obwohl gewöhnlich eine Zubereitung aus einer wirksamen Menge der Verbindung und variablen Mengen wenigstens eines physiologisch inerten Materials, wie Trägerstoffes, Lösungsmittels, Bindemittels und dergleichen, Anwendung findet, Zusätzlich können die Verbindungen oral in Form ihrer Suspension in einem geeigneten Trägerstoff, wie einem Sirup,

ι
verabfolgt werden.

Bei parenteraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann eine parenterale Lösung oder Suspension der Verbindungen in einem cfeeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel Anwendung finden.

Die Verbindungen und Zubereitungen der Erfindung können auch rectal in Form von Zäpfchen zugeführt werden, die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, enthalten.

Die folgenden Beispiele geben spezifische Rezepte der erfindungsgemäßen Zubereitungen an:

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BEISPIEL 1

Es werden Tabletten hergestellt durch Zusammenpressen eines feuchten Granulats folgender Zusammensetzung:

liestandteile je Täblette-

N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(J-pyridyl)-5-thiazol-

carboxamidhydrochlorid ' 2 5 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Lactose 25 mg

Alkohol, 3h, 2oo normalstark (proof) I ml

Stearinsäure 3 mg

Talkum . 4 mg

Getreidestärke 15 mg

Dosierung: 1 Tablette 3mal täglich.

BEISPIEL 2

Eine flüssige Suspension zur oralen Verabreichung kann in folgender Zusammensetzung hergestellt v/erden:

Bestandteile

N,Li-üiiaethyl-4-phenyl-2- (3-pyridyl) -5-thiazolcarboxaniiuhydrochlorid

Natriumsalz der Carboxymethylcellulose
Sirup USP aufgefüllt auf

Dosierung: 1 Teelöffel voll (5 cm ) alle drei bis vier

Stunden.

ie 5	cm
25	mg
5	mg
5	cm

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BEISPIEL 3

Trocken gefüllte Kapseln aus zwei Teilen harter Gelatine können nach dem folgenden - Rezept hergestellt werden:

Bestandteile je Kapsel

N,N-Dimethyl-4-pheny1-2-(3-pyridyl)-5-thiazol

carboxamidhydrochlorid 25 irig

Lactose USP soviel _t wie

erforderlich

Dosierung: 1 Kapsel 3rtvai täglich. BEISPIEL· 4 . -

Eine parenteral^ Suspension für intramuskuläre Verabreichung kann nach folgendem Rezept hergestellt werdent

Bestandtei1e - jeweils

carfeoxamddhydrochlorid 5 mg

Physiologische Kochsalzlösung (α,.85% Salz): ' ■ 5 era Oberflächenaktives Mittel feine l&ige Lösung

von Polysorbat So USP, ein= Polyoxyäthylen- .

sorbdtanmonooleat) . 1 ent

Dosierung; Injektion von 1 cm , wenn nötig.

BEISPIEL 5 .

Eine Zäpfchenkapsel kann die folgende Zusammensetzung aufweisen:

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Bestandteile je Zäpfchenkapsel

N ,N-Uiraethyl-4-phenyl-2- (3-pyridyl) -5-thiazol-

carboxamidhydrochlorid 25 mg

Kakaobutter soviel, wie

erforderlich

Dosierung: 1 Zäpfchen alle drei bis vier Stunden.

Änderungen können natürlich vorgenommen werden, ohne das Wesen der Erfindung zu verlassen.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharraazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch (a) eine wirksame Menge einer Thiazol-Verbindung der Formel

worin R die Bedeutung von -C-N (CH₂CH₃) ₂, -C-NHCiI(CH.) ,

O CH₃ Il I 3

O 1

-C-N-CH₉Cn₉CH₉ClK, -C-N O oder -C-N O

CIl ClI.,

hat, oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze in Kombination mit (b) einem physiologisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel.

2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine oral verabreichbare Dosierungsform.

3. Mittel nach.Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare üosierungsform eine Pille, Tablette oder Kapsel ist, die vorzugsweise 25 bis 5o mg der Thiazol-Verbinaung "enthält-.

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4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare Dosierungsform eine Suspension oder Lösung ist, die vorzugsweise etwa 5 mg"der Thiazol-Verbinctung je cm enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine parenteral verabreichbare Dosierungsform, die vorzugsweise etwa 5 mg der Thiazolverbindung je cm Lösung oder Suspension enthalt.

6. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine rectal verabreichbare Dosierungsform.

7. Mittel nach Anspruch G, dadurch gekennzeichnet, daß die rectal verabreichbare Dosierungsform ein Zäpfchen ist, das etwa 25 bis 5o mg der Thiazol-Verbindung enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolverbindung N ,N-Diniethyl-4-phenyl-2-(3-pyridyl)-5-thiazolcarboxamidhyurochlorid ist.

"9. Verwendung—e-tne-s——rf- — /Anspruch 1 bis 7 zur Verringerung von Angs LgefjiWren bei Tieren.

lo. .AusiiührungsforjB-ltach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet ,. daß^arieviirksame Menge etv/a o,l bis etwa 3 oo mg/kg ewi-eh-fees--^e--¹g-ag"-be trägt.·.

nachträglich

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