DE2350223A1 - Ein in 4-stellung substituiertes 2-(3-pyridyl)thiazol enthaltendes pharmazeutisches mittel und seine verwendung - Google Patents

Description

Die Neurochemie der Aggression hat seit kurzem viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, nachdem erkannt worden war, daß das aggressive Verhalten bei Tieren und bei den Menschen durch Veränderungen der geordneten Gehirnfunktionen erzeugt werden kann. Beim Menschen ist aggressives Verhalten sehr oft mit fast jeder Art von Geisteskrankheit verbunden. Aggression ist daher eine bedeutendere Nebenerscheinung der meisten Geistesstörungen.

Die Erfindung betrifft die Verwendung gewisser 4-substituierter 2-(3-Pyridyl)Thiazole als psychotherapeutische Mittel, insbesondere als Antiaggressionsmittel. Gewisse Thiazole haben sich als außerordentlich selektiv für die Beseitigung aggressiven Verhaltens bei Dosen erwiesen, die

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wenige oder keine Anzeichen oder Symptome einer Depression des zentralen Nervensystems oder einer Toxizität zur Folge haben.

In der Neuropharmakologie ist es allgemeine Anschauung, daß es keine klare Unterscheidung zwischen sedativen Schlafmitteln und schwächeren Tranquilizern gibt. Tatsächlich erzeugen alle bekannten schwächeren Tranquilizer, welche bei der Besänftigung von Erregungen, und Beängstigungen wirksam sind, auch allgemeine Trägheit, Ataxie (Unfähigkeit, Muskelbewegungen zu koordinieren) und Schlaf, wenn sie in größeren Dosen gegeben werden. Praktisch alle Sedativa-Hypnotika sind in kleinen Dosen "anxiolytisch" (d.h. sie verursachen Furcht oder Beängstigung). Sedative Schlafmittel, wie Alkohol und kurz wirkende Barbiturate,haben die Neigung, vor der Verstärkung der körperlichen Trägheit und der Schläfrigkeit erregtes Verhalten zu erzeugen. Die sedativen Schlafmittel und axe schwächeren Tranquilizer erzeugen einzelne vorhersagbare Veränderungen des Verhaltens, die mit therapeutischem Vorteil bei Nervenkranken angewandt werden können. Neben ihrem Einschlaferungsveriuögen ist ihre wichtigere, therapeutisch vorteilhafte Wirkung auf das Verhalten ihre Fähigkeit, die Höhe der Erweckungserregbarkeit etwas zu verringern, die Passivität (Ruckzug aus der Gesellschaft, gehemmtes oder unterwürfiges Verhalten) zu überwinden, die aggressive Feindseligkeit etv/as herabzusetzen und die Reaktion auf Umweitreize zu steigern. Die Wirkung beispielsweise eines "psycho-

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itixKietischen" Mittels (das psychoseartige Symptome herbeiführt) auf das tierische Verhalten, Wie etwa LSD bei Ratten und Katzen, soll darin bestehen, die Erregung und Aggression zu steigern.

Gegenwärtig wird das aggressive Verhalten von geisteskranken Patienten gewöhnlich durch stärkere Tranquilizer, wie Chlorpromazin, unter Kontrolle gebracht. Diese Bewältigung des Problems der Steuerung von Geistesstörungen ist nicht voll befriedigend, da die Patienten unter dem Einfluß dieser Medikationsart offensichtlich deprimiert sind und Schwierigkeit haben, in befriedigender Weise in die Gesellschaft zurückzukehren und normal zu funktionieren. Chlorpromazin ist ein auf das zentrale Nervensystem stark wirkendes Beruhigungsmittel sowohl bei normalen wie auch bei schizophrenen Patienten, ts war das Arzneimittel der Wahl bei der Behandlung von sogenannten "zurückliegenden" Schizophrenen und wird nun bei der ambulanten Therapie in Fällen einfacher Schizophrenie eingesetzt. Die Verbindung hat viele Nebenwirkungen, von denen die ernsteste darin besteht, daß sie zu der gleichen Zeit, wo sie die schizophrenen Symptome mildert/ Depressionen verursacht. Sie ist auch insofern nachteilig, als sie außerordentlich toxisch ist und bekanntlich Leberschäden und Blutstörungen verursacht.

Die Beseitigung des aggressiven Verhaltens bei Schizophrenen ohne Neurotoxizität, die sich in seelischer

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Depression äußert, wäre eine höchst wünschenswerte Eigenschaft für ein neues Arzneimittel in der Therapie der Geisteskrankheit. Ls wurde gefunden/ daß die Thiazol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung das aggressive Verhalten selektiv blockieren ohne eine bedeutende Depression zu verursachen. Demgemäß betrifft die Erfindung ein Verfahren zur behandlung von aggressivem Verhalten. Sie ist gerichtet auf ein psychotherapeutisches, pharmazeutisches Mittel, das gewisse 4-substibuierte 2-(3-Pyridyl)Thiazole enthält.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Regulierung des aggressiven Verhaltens bei einem Tier ohne Depression des zentralen Nervensystems, was eine typische Nebenwirkung von Arzneimitteln ist, die bisher zur Behandlung aggressiven Verhaltens benutzt wurden. Dies wird erreicht, indem man dem Tier eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten 4-substituierten 2-(3-Pyridyl)Thiazols oder dessen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes verabreicht .

Die Jiach dieser Erfindung angewandten Thiazol-Verbindungen können durch die folgende Formel

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- ε-

dargestellt werden, worin R¹ ein niederes Alkyl, wie Methyl;

O II

Carboxamid (-C-NH₉) oder ein N-substituiertes Carboxamid,

O O O

Il Il Il

wie -C-NHCH₃ und R Wasserstoff; -C-N (CIi₂CH₃) y, -C-O-Cyclohexyl;

^GH3 ;,.

-C=N-OH; oder -N0„ bedeuten.

Die vorgenannten Thiazql-Verbindungen können auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, z.B. als liydrochlorid, Hydrogensulfat, Bromid, Benzoat, Jodid, Zitrat, SuIfinat, SuIfonat, Acetat, Nitrat, Phosphat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat oder dergleichen angewandt werden.

Im allgemeinen liegt die zu verabreichende Menge des Thiazols bei etv/a o,l bis löo mg/kg/Tag des Körpergewichts, vorzugsweise bei etwa 1 bis 2 5 mg/kg/Tag. Bei Menschen liegt die Menge bei etv/a o,5 bis 2 mg/kg/Tag.

«ι Die Erfindung" schafft ferner neue pharmazeutische

Zubereitungen, die eine der oben genannten 4-substituierten 2-(3-Pyridyl)Thiazole enthalten. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge eines solchen Thiazols in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel.

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S -

Im Falle einer Tablette enthält die Zubereitung beispielsweise zusätzlich zu dem aktiven bestandteil Füllstoffe, Bindemittel und Verdünnungsmittel, wie Laktose, Methylzellulose, Talkum, Traganthgunimi, Guirauiarabicuru, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und Getreidestärke. Bei einer flüssigen Suspension zur oralen Verabreichung enthält die Zubereitung neben aen aktiven Bestandteilen einen Füllstoff, wie aas Natriumsalz der Carboxyniethylzellulose und/oder einen Sirup, beispielsweise einen Sirup auf Basis von Glycerin. Bei einer parenteralen Lösung oder Suspension enthält die Zubereitung den aktiven Bestandteil und ein geeignetes flüssiges Lösungs- oder Dispersionsmittel, wie z.B. eine Salzlösung.

Die Salze der vorliegenden Erfindung können durch die Formel

N-

-R¹

dargestellt werden, worin R und R¹ der vorgenannten Definition entsprecnen, 'Δ ein Anion einer pharmazeutisch zulässigen Säure mit einem pK-wert zwischen etwa o,4 und 6,5 ist und η eine

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ganze 2ahl von- 1 bis 3 ist, aie gleich der Ladung des Anions ist.

Die bevorzugte Thiazo1-Verbindung ist 3-H-Methylo-nitro-^-thiazolyl) pyriüiniiydrochlorid, das die folgende

Formel hat:

.CH₃

Uie erfinaungsgemäßeri Verbindungen können nach bekannten Methoden der Thiazol-Synthese hergestellt werden. Die Verbindung 2 eier weiter unten folgenden Tabelle I, die als das Oxiiu des 4-Methyl-~2- (3~pyridyl) -5-thiazolylmethylketons beschrieben werden kann, läßt sich durch Umsetzung des Ketons mit hydroxylamin nach irgendeinem, der bekannten Verfahren herstellen. Typischerweise wird das Keton

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zuerst hergestellt durch Umsetzung von 3-Chlor-2,4-pentandion mit Thionicatinamid. Dann wird das Keton mit einer Mischung aus liydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in wässrigem Äthanol erhitzt.

Die am stärksten hervortretende Eigenschaft der erfindungsgemäßen Thiazol-Verbindungen ist ihre äußerst selektive Beseitigung aes aggressiven Verhaltens bei Anwendung in Dosen, die geringe oaer gar keine Zeichen oder· Symptome einer Toxizität oder einer zentralen Nervensystem-Depression verursachen.

Zwei Arten von Aggressionen wurden bei der primären Prüfung der Neuroleptica benutzt:

1, der durch Isolation hervorgerufene Kampf unter Mäusen und

2. die bei Ratten durch Zerstörung des Septumbereiches (Septalratten) herbeigeführte Aggressionslust.

Die Verbindungen werden zunächst dem neuropharmakologischen Querschnitt unterworfen, einem Standardverfahren (vergleiche z.B. Samuel Irwin, Science, 136, 123 (1962)), das zur Prüfung einer Verbindung auf seine Brauchbarkeit als ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Mittel angewandt wird. Jene Mittel, die über einen weiten Dosisbereich eine Depression bewirken, werden dann der ersten Antiaggressionsprüfung unterworfen, aem Test mit dem durch Isolation herbeigeführten Kampf der Mäuse. Wie in Tabelle I angegeben, werden Mittel,

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~^S~ 235Ö223

die wenigstens 4o'i der Mäuse bei diesem Versuch schützen, als wirksame Antiaggressionsmittel angesehen. Gleichzeitig mit üen Antiaggressionstests werden Prüfungen auf Neurotoxizität durchgeführt. Es werden Wirksamkeitsverhältnisse aufgestellt zwischen der mittleren Dosis, die Neurotoxizität (NTDc ) verursacht, und jener Dosis, die das aggressive Verhalten (ED₅ ) zum Verschwinden bringt. Verbindungen mit einem Wirksamkeitsverhältnis größer als 1 werden als aussichtsreiche Kandidaten für die weitere Entwicklungsarbeit angesehen.

üie erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von üen bekannten Psychopharmaca,. die alle bei Versuchstieren eine deutliche Depression verursachen, da sie eine herausragende antiaggressive Wirksamkeit bei Verabreichung in solchen Dosen besitzen, die nur geringe oder keine Zeichen von zentraler Kervensystem-Depression bewirken.· So hemmen sie das aggressive Verhalten von Septalratten und inhibieren das üurch Isolation verursachte Karapf verhalten unter Mäusen, wobei viel kleinere Dosen angewandt werden, als sie zur Erzeugung einer zentralen Nervensystem-Depression oder anderer Zeichen von Neurotoxizität nötig sinu.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben alle einen neuropharmakologischen Querschnitt (siehe Samuel Irwin, Science, 136, 123 (1962)) bei ""Mäusen, der den Querschnitten der stärkeren Tranquilizer, wie Chlorpromazin, ähnelt. Diese

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Verbindungen unterscheiden sich jedoch vom Chlorpromazin dadurch, daß jeaes von ihnen ein viel schwächeres Beruhigungsmittel für die motorische /vktivität der Maus ist.

Wie aus den folgenden Daten ersichtlich, erwies sich beispielsweise 3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)-pyridinhydrochlorid als äußerst selektiv bei der Beseitigung von aggressivem Verhalten, wenn es in Dosen verabfolgt wurde, die wenig oder keine Anzeichen einer zentralen Nervensystem-Uepression ouer Toxizität verursachten. Es war bei Mäusen kein starker Inhibitor der spontanen motorischen Aktivität und rief bei Mäusen auch keine Neurotoxizität in dem Ausmaß hervor, wie es das Chlorpromazin tut. Es war überragend in der hemmung üer Septalratten-Aggression und eiern Kanipfmaus-Verhalten. In diese'r Hinsicht ist es zehnmal aktiver als Chlorpromazin, wenn es mit Rücksicht auf die neurotoxischen Wirkungen der Mittel bewertet wird. Bei der Hemmung von durch Elektroschock herbeigeführtem Kampfverhalten bei Mäusen war es unwirksam. Wie Chlorpromazin hat es im Grunde genommen keine krampflösende Wirkung. Es unterscheidet sich jedoch von dein Chlorpromazin dadurch, daß es nicht vor Tod durch Aniphetamin-Aggregation schützt. Es ist frei von einer der Beruhigung entgegengerichteten Wirkung, da es dabei versagte, 1. das durch Dihydroxyphenylalanin herbeigeführte Kampfverhalten bei Mäusen zu verstärken, 2- die durch Yohimbin herbeigeführte Todesrate zu verstärken und 3= der durch

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Tetrabenazin herbeigeführten Ptosis (Augenlidlähmungi entgegenzuwirken. Bei oraler Verabreichung wird es gut vertragen.

Die vorgenannte Verbindung, 3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyiy-pyridinhydrochlorid/ wurde nach dem neuropharmakologischen überschnitt studiert, der - wie oben angegeben eine bei Mäusen angewandter genormte, in mehrere Richtungen gehende .Beobachtungstechnik ist, um die Symptomatik und die akute Töxizität im Verhältnis zur Dosierung einzuteilen.

In einem Dosisbereich von 3 bis 3oo mg/kg rief sie Depression, verminderte motorische Aktivität, Ryporeflexie und Untertemperatur hervor, bei keiner Dosishöhe wurden Krämpfe beobachtet. In Abhängigkeit von der angewandten Dosis setzte die Wirkung nach 15 bis 3o Minuten ein. Die Wirkungen dauerten etwa 3o Minuten bis zu mehreren Stunden. Die Ergebnisse des neuropharmakologisehen~Querschnitts zeigen, uaß diese Verbindung ein auf das zentrale Nervensystem wirkendes Beruhigungsmittel mit sedativen Eigenschaften ist.

Eine Reihe anderer, 4-substituierter 2-(3-Pyridyl)thiazole zeigt einen ähnlichen neuropharmakologischen Querschnitt wie 3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazoly1)pyridinhydrochlorid. Die folgende Tabelle gibt verschiedene Verbindungen an, die einen wünschenswerten Querschnitt zeigen» In dieser Tabelle

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beziehen sich die Substituenten U und R' auf die folgende Strukturformel:

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TABELLE I

Verbindung	O CO 00	R'	KO2	R	IFM *' % gescmitzt	NTDs (vr\r*	Or I /kc)	.P.	Mäuse	0)	3.75	I.P.	Mäuse	2 '
	σ>										33			β
	-Jk	-CH3	-cc	(Hydrochlorid)	40	251	(144	.0	- 440.	)	35.5	(1.39	- ic.	1)
2	O co	-CH3	-co	^N-OH	60							(21.6	- 50.
3		~CK3	H	N (C2H5) j (Hydrogensulfat)	40	90	(98	.5	- 97.0			(15.4	Q .« ~ O ·* .
4		-CH3	H	• O*Cyclohexyl	40					0)	26			5) -
5		-CC1JK2			60
6	-COlIKMe				124	(98	.6	- 156.		72	(18.4	- 3 Ξ .	.0)
									P.O..	Mäuse
								(28.8	- ISl

IFM - Kampftest mit isolierten Mäusen bei einer xntraperitonalen Dosis von
mg/kg. Die Verbindungen, die in diesem Test wenigstens 4o% der
Mäuse schützten, wuraen als wirksam angesehen.

Aus aen vorstehenden Daten ist es offensichtlich, daß jedes der oben getesteten Thiazole bei Dosen, die geringe oder keine Zeichen von zentraler Nervensystem-Depression oder Toxizität verursachten, eine selektive Löschung des aggressiven Verhaltens zeigten.

3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid wurde weiteren Bewertungsversuchen unterworfen, wie nachfolgend beschrieben wird.

Spontane locomotorische Aktivität

3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid (nachfolgend als Hitrothiazol bezeichnet) als eine der erf indungsgeniäßen Verbindungen und Chlorproniazin, ein allgemein verwendeter stärkerer Tranquilizer, wurden dem Test auf spontane locomotorische Aktivität unterworfen. Dabei wurden sechs Mäuse oder Ratten je Dosis 3o Minuten (Mäuse) oder 6o Minuten (Ratten) nach der intraperitonalen Verabreichung des Mittels für eine Aktivitätszählung von 3o Minuten in einzelne mit Photozellenwirkung ausgestattete Käfige gesperrt. Die Tabelle II zeigt die erhaltenen Ergebnisse durch Vergleich der mit dem Mittel behandelten Gruppen mit der Kontrollaktivität. Dabei bedeutet SD^ die Dosis, welche eine 5o%ige Verringerung der Kontrollaktivität bewirkt.

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TABELLE II

Spontane locomotorlsche Aktivität

Ί.Ρ.- SD50	υaä Nitrothiazol Chlorprömazln	(mg/kg)	Ratten
	Mäuse	19.8 1.7
75.5 2.8

Das Nitrothiazol scheint im Vergleich mit Chlorpromazin eine viel schwächere Beruhigungswirkung bei Mausen und Ratten . zu besitzen. Darüber hinaus zeigt das Nitrothiazol eine schwache öeruhigungswirkung, wenn es oral gegeben wird, bei einem SD^ -Wert von 800 mg/kg bei Mäusen und mehr als 600 mg/kg böi Ratten.

Neurotoxizltät

Bei der Neürotoxizitätsprüfung ist der Wert (NTD₁- J als die Dosis definiert, die nötig ist, damit 5o% der Mäuse oder Ratten, die auf das Laufen auf einem sich drehenden Holzstab (5 O/inln) trainiert sind, zur Zeit der Maxlntalwirküng herabfällt. Dieser Wert 1st ein Maß für Arzneimittelwirkungen auf die motorische Funktion oder die Töxizität für das zentrale Nervensystem. Die in Tabelle III angegebenen Resultate wurden erzielt bei der Prüfung von Nitrothiazol gegenüber Chlorpromazin. ,

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-IG-

T AHELLE III

Neurotoxxzxtat

NTü Grenzen 95%iger Wahr-(mg/kg) scheinlichkeit

I. P.	Mäuse	251.ο	Ratten	112.5	(144.ο -	44o.o)
Das Nitrothiazol	o.7	5.3	(o.5 -	1.1)
Chlorpromazin
P.O.	6oo	31Ο.Ο
Das Nitrothiazol	12.1	11.ο	(8.5 -	17.3)
Chlorproraazin
I.P.	(Io5.5 -	121.O)
Das Nitrothiazol	(3.1	- 9.1)
Chlorpromazin
P.O.	(155.5 -	619.5)
Das Nitrothiazol	(6.1 -	19.9)
Chlorpromazin

Wiederum war das Nitrothiazol wesentlich schwächer als aas Chlorpromazin. Zusätzlich schien das Nitrothiazol bei Ratten toxischer als bei Mäusen zu sein.

Antiaggressive Wirksamkeit

Das Nitrothiazol v/urde mit Chlorpromazin hinsichtlich seiner antiaggressiven Wirksamkeit verglichen. Es wurden vier

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Arten experimentell herbeigeführter Aggressionslust bei Nagetieren studiert (H.L). Sofia, Life Science, 8: 7o5, 1969). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle IV zusammengefaßt.

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TABELLE IV Antiaggressive Wirksamkeit (Grenzen 95Ssiger Wahrscheinlichkeit) (mg/kg)

P. O.

Mittel

^ED50

^D /

Jas Nitrcthiazol

cd jas Mitrcthia~ol

Jas '.Nitrcrhiazol
Chlor?ro~a=in

Jas :;itrothiasol

Chlor.crcr.ac in

Isolierte Aggression der !!aus

I 3.75 (1.39 - 10.2) 67.0

2.8 (.2.0-3.9) 0.3

! 25.2 (12.4 - 51.0) |

i
6.9 (5.1 - 9.4)

Jurch Elektroschock herbeigeführter Kar.nf bei Mäusen

Inaktiv

S . 2

(3.1 - S.9)

Ac;c:ression uei äeoralratter.

11.	ε	(2	.5 -	22.β)	Q	.6
10.	7	(4	.5 -	25.7)	0	.5
Acrressi	cn	bei	Killer-r	.atren

Inaktiv

0.S6 (C . 2 B - l.SS) j

54.0 (30.3 7.2 (4.3

- 96.0)

- 11.S) j

23.8
1.8

	.2	(S	.S	- 51.	0) ι	C	.6
11	.4	(6	.1	- 21.	4) I	.9

17.4 (10.1 - 23.S) j C,6

K5

OO

cn ο

hü

ί LO

Bei Betrachtung der Ergebnisse dieser Studien sollte darauf hingewiesen werden, daß die Arzneimittel nur dann als selektiv angesehen werden, wenn das Aggressionsverhalten bei Dosen unterbunden wird, die wesentlich kleiner als jene Dosen sind, welche die Leistungsfähigkeit auf der Drehstange (NTDv ) beeinträchtigen oder ein NTDv /EDv -Verhältnis von größer als 1 ergeben. Bezogen auf das obige Kriterium wird .Chlorpromazin als nicht selektiv für die Aggressionslöschung bei der isolierten Maus und der Septalratte betrachtet mit der Ausnahme, wenn es bei dem Versuch mit der isolierten Maus oral verabreicht wird,· da es dann Verhältnisse kleiner als 1 ergab. Das Nitrothiazol ergibt Verhältnisse von 67,ο bzw. 9,6 bei Versuchen mit isolierter Maus und Septalratte und bei intraperitonaler Verabreichung, und 23,8 bzw. 14,6 bei den gleichen Versuchen mit oraler Verabreichung. Diese hohen Verhältnisse zeigen einen hohen Grad an spezifischer Wirksamkeit bei der Inhibierung von experimentell hervorgerufenem Aggressionsverhalten. Zusätzlich ist dieser Grad an Selektivität betr. die antiaggressive Wirksamkeit des Nitrothiazols weiter durch die Tatsache unterstützt, daß Nitrothiazol bei Dosen voll wirksam ist, die beträchtlich unterhalb der Dosen liegen, welche die spontane locomotorische Aktivität hemmen. Hinsichtlich der Aggression von Killer-Ratten ist das Nitrothiazol ein schwacher Inhibitor, während Chlorpromazin unspezifisch für die Inhibierung dieses Aggressionstyps ist. Das Nitrothiazol ist unwirksam als Blocker für das durch Elektroschock herbeigeführte Kämpfen bei Mäusen. Chlorpromazin

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müßte in dieser Hinsicht als inaktiv betrachtet werden, wenn es intraperitonal verabreicht wird, da es durch Elektroschock bewirktes Kämpfen blockierte, dies jedoch nur bei neurotoxischen Dosen. Bei diesem Test war die oral verabreichte Verbindung aktiv und zeigte ein Verhältnis von 14.

Krampflösende Wirksamkeit

Die geyen das Auftreten von Krampfen'gerichtete Wirksamkeit wurde nach den folgenden Methoden yeprüft.

1. Maximale Elektroschock-Anfälle _ν.^^,- ,

Gruppen von je zehn Mäusen wurden ein Träger und aas zu prüfende Arzneimittel intraperitonal injiziert und in .einzelne Plexiglasquadrate eingesperrt. 3o Minuten nach der Injektion erhielt jede Maus transkorneal (d.h. durch die Hornhaus) einen elektrischen Schock einer Stärke von 5o niA von o,2 Sekunden Dauer (Swinyard, et al, J. Pharmacol. Exptl. Ther., I06: 319, 1952). Das Kennzeichen für die Wirksamkeit ist der Schutz gegen das tonische Vorstrecken der Hinterbeine. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse notwendige Dosis ESc- ) wurde bestimmt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse.

TABELLE V Maximale Elektroschock-7vnfalle

Mittel I.P. M^S₅₀ mg/kg

Das Nitrothiazol Inaktiv (loo mg/kg)

Chlorpromazin Inaktiv (25 mg/kg)

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üas Nitrothiazol ergab ebenso wie Chlorpromazin selbst bei hohen Dosen keinen Schutz gegen maximale Elektroschock-Anfälle.

2. Pentylentetrazol-Anfälle

Bei diesem Test (Abänderung der von Everett und Richard, J. Pharmacol. Exptl. Ther., bl; 4o2, 1944 eingeführten Methode) wurden Gruppen von je zehn Mäusen intraperitonal mit einem Träger und verschiedenen Dosen der Testverbindung vorbehandelt und in Plexiglaskästen eingesperrt. 3o Minuten später erhielten alle Mäuse eine subkutane Injektion von 125 mg/kg Pentylentetrazol". Unmittelbar danach wurden sie für einen Zeitraum von einer Stunde beobachtet, um Eintritt von Krämpfen oder Tod festzustellen. Die zum Schutz von 5o% der Mäuse notwendige Dosis (MET₅ ) wurde für beide Parameter bestimmt und in der Tabelle VI angegeben.

TABELLE VI Pentylentetrazol·-Anfälle

Mittel - I.P. W-T₅₀ mg/kg

üas Nitrothiazol Inaktiv (2oo mg/kg)

•ehlorpromazin Inaktiv (loo mg/kg)

Weder das Nitrothi'azol noch das Chlorpromazin zeigte eine dem Pentylentetrazol entgegenwirkende Aktivität.

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d-Ainphetamin-Aggregation

Schutz gegen durch d-Amphetamin-Aggregation hervorgerufenen Tod wird gewöhnlich durch alpha-adrenergisehe Blockmittel, wie Chlorpromazin, Phenoxybenzamin usw., erreicht., Ks wurde der prozentuale Schutz bestimmt und ein ED₅ -Wert berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusanuaengef aß t.

TABELLE VII d-Amphetamin-Aggregation Mittel ^EU

5o

Das Hitrothiazol Inaktiv (loo mg/kg)

Chlorpromazin 1.2 (o.ü - l.b)

üas Nitrothiazol war nach dieser Methode inaktiv. Chlorpromazin war sehr aktiv, wahrscheinlich teilweise infolge der alpha-adrenergischen Blockerwirkung dieser Ver- . bindung.

Körpertemperatur

Die Wirkungen von Nitrothiazol und Chlorpromazin auf die rectale Körpertemperatur bei Mäusen wurde in einer kontrollierten Umgebung (22,2 C) studiert. Die Körpertemperatur wurde unmittelbar und 15 Minuten, 3o Minuten und jede Stunde von 1 bis 5 Stunden nach der Verabreichung des Mittels auf- ■ geschrieben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII angegeben.

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T.A BELLE VIII Körpertemperatur

Mittel (i.p. Dosis, mg/kg) Zeit bis zur C Dauer

maximalen Wirk- Abfall samkeit

Das Nitrothiazole (loo) 1 Stunde 6 5 Stundei

Chlorproraazin; (2.5) 1 Stunde 8 5 Stunder

Das Nitrothiazol war in seinen Wirkungen auf die Körpertemperatur hinsichtlich der Zeit bis zur maximalen Wirksamkeit nach der Verabreichung, der Intensität der Wirkung und ihrer Dauer dem Chlorpromazin ähnlich. Auf Basis oer mg-Wirksamkeit war jedoch Chlorpromazin etwa 4omal wirksamer als das Nitrothiazol.

Untersuchungen über Arzneimittel-Wechselwirkungen Das Hitrothiazol und Chlorpromazin wurden in den folgenden Studien über -Arzneimittel-Wechselwirkungen verglichen.

1. Pentobarbital

3o Minuten vor einer i.p. injektion von 5o mg/kg Natriumpentobarbital wurden Nitrothiazol und Chlorpromazin in verschiedenen Dosen intraperitonal verabreicht. Diese Methode gestattet die Ermittlung von Verbindungen, die ana- -leptische (anregende), oder verstärkende Eigenschaften be-

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sitzen. Es wurde die Schlafdauer, gemessen an dem Verlust des Richtreflexes,. bestimmt. Die Ergebnisse sind in % der Kontroll-Schlafdauer in Tabelle IX angegeben.

TAßUL.Ii IX % Anstieg der Kontrollschlafdauer I.P. Dosis mg/kg Das Nitrothiazol Chlorproma2in

O.5 124

l.o 24o

2.O 3oo

2o 12.O

4o 27.ο

80 79.5

I60 2oo

Bei. einer Beziehung von Dosis zu Dosis hat das Nitrothiazol anscheinend etwa l/2oo. der Wirksamkeit von Chlorpromazin. Das heißt I60 mg/kg Nitrothiazol erreichen eine Wirksamkeit, die zwischen den Wirksamkeiten von ο,5 mg/kg und 1 mg/kg Chlorpromazin liegen. Das Nitrothiazol zeigt daher die Verstärkung von Barbiturat-Betäubungen.

2. Kampftest mit Dihydroxyphenylalanin (dl-DOPA)

Wenn Monoaminoxydase-Heinmer vor der Verabreichung von dl-DOPA, das eine Vorstufe des Noradrenalins ist, gegeben

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wird, treten bekanntlich Krämpfe oder Erregung auf. Bei der vorliegenden Untersuchung wurde 1, 2 und 4 Stunden vor der Verabreichung von 2oo mg/kg dl-üOPA der MAO-llemmer Pargylin (öo mg/kg> gegeben. Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigten sich in Erregung, vermehrtem Speichelfluß, Springen und Kämpfen« Wenn das Nitrothiazol (loo mg/kg) und das Chlorpromazin (5 mg/kg) anstelle von Pargylin verabreicht wurden, beobachtete man diese Symptome nicht. Aufgrund dieser Methode schien daher keines der geprüften Mittel ein MAO-Hemmer zu sein.

2. Yohirabin-Verstarkung

Die durch üen alpha-adrenergischen Blocker Yohimbin ,hervorgerufene Verstärkung der Letalität wird als eine verläßliche Methode angesehen, um Verbindungen mit möglicher, der Beruhigungswirkung entgegengerichteter Aktivität zu klassifizieren (R.H. Quinten, krit. J. Pharmacol., 21ϊ 51, 1963).

Ein ED_5Q-Wert ist bei diesem Versuch als die Dosis ües Testarzneimittels definiert, die eine Umwandlung des LD.-Wertes (25 mg/kg, i.p.) von Yohimbin in den LD,- -Wert bewirkt. Gruppen von je zehn Mäusen wurden in Tragekästen gesetzt; sie erhielten eine Injektion von Trägermittel oder Testarznexmittel. 30 Minuten später erhielt jede Maus eine Injektion i.p. von 25 mg/kg Yohimbin. 6o Minuten nach der

Yohimbin-Verabreichung wurde die Zahl der Todesfälle in jedem Tragekasten für jede Dosis des Testarzneimittels registriert. (Mit Trägermittel behandelte Hause sollten nicht mehr als einen Todeslall auf zehn Mäuse haben.) Weuer Chlorpromazin (loo mg/kg) noch Nitrothiazol (loo mg/kg) war bei dieser Untersuchung wirksam.

4. Gegenwirkung bei durch Tetrabenazin hervorgerufener Ptosis

Oa das Nitrothiazol bei dem Test auf Killerratten— Aggression, der anscheinend eine der Beruhigungswirkung entgegengerichtöte Aktivität aufzeigt, sehr schwach- aktiv war, ist es möglich, daß dieses Mittel bei ncurotoxischcn !Dosen eine schwache, der Beruhigungswirkung entgegengerichtete Aktivität besitzt. Daher wurde ein anderer Test zur Ermittlung der der Beruhigungswirkung entgegengerichteten Wirksamkeit durchgeführt.

Gruppen von Mäusen wurden 3o Minuten nach einer In jektion von 3o mg/kg Nitrothiazol 32 mg/kg Tetrabenazin intraperitonal verabreicht. Die Stärke der Ptosis (Herabhängen oder Verschließen des Augenlids) wurde dann genau 3o Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung bestimmt. Das Nitrothiazol hob die durch Tetrabenazin herbeigeführte Ptosis nicht auf, was die Anti-Beruhigungsmittel Desipramin oder Amitriptylin tun.

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5. OxotremorlnrGegenwirkung

Der Antagonismus auf die pharmakologischen Wirkungen des Oxotremorins, eines kräftigen cholinergischen Stimulans, wurde bei Mäusen nach intraperitonaler Verabreichung von loo mg/kg Hitrothiazol untersucht. (F. Sjoquist und J. Gillette, Life Sei., 4: Io31, 19'65.) Bei diesem Versuch wurden Gruppen von zehn Mäusen einzeln in Plexiglaskästen gesetzt. Sie erhielten eine i.p. Injektion mit dem Trägermittel oder dem Test-Arzneimittel 3o Minuten vor einer i.p. Injektion von ο,-5 mg/kg Oxotremorin. Unmittelbar an die Oxotremorin-Verabreichung anschließend wurden die Mäuse auf Speichelabsonderung und Zucken (tremor) beobachtet¹. Die periphere anticholinergisehe Aktivität wurde durch Hemmung des Speichelflusses und die zentrale Aktivität durch Hemmung der Zuckungen bestimmt. Bei loo mg/kg war das Nitrothiazol vollkommen frei von jeglicher anticholinergischer Wirksamkeit.

Toxizität

Tabelle X zeigt die Ergebnisse von fünftägigen Untersuchungen über die tödliche Wirkung nach einzelnen Injektionen des Arzneimittels. Alle angegebenen Werte beziehen sich auf Versuche an Tieren, die zu je zehn in einem Käfig eingesperrt waren. Bei diesen und allen früheren Berechnungen wurde die Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 96: 99, 1949) benutzt, um die wirksame Dosis ₀) oder die tödliche Dosis (LD₅ ) abzuschätzen.

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TABELLE X ₅ (Grenzen 95%iger Wahrscheinlichkeit) mg/kg

Mäuse Ratten

Mittel I. P. P. O. I. P. P. O.

Das Nitrothiazol 4oo 49o 212 815

(3o6-525) (389-617) (144-312) (769-863)

Chlorpromazin 136 28o 137 357.7

(I06-174) (187-418) (133-141) (237.7-538

Diese Daten zeigen, daß das Nitrothiazol bei i.p. oder oraler Verabreichung an Mäuse und Ratten weniger toxisch als Chlorpromazin ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen in einer beliebigen Zahl von Formen auf irgendeinem von mehreren Wegen einem Tier verabreicht werden. So können die Verbindungen oder deren Zubereitungen oral in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln oder in Form einer Lösung oder flüssigen Suspension eingenommen werden. Sie können auch in Form einer parenteralen Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Verbindungen oder ihre Zubereitungen können ferner rectal in Form von Zäpfchen eingeführt werden.

Bei oraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann man eine Tablette, Pille oder Kapsel verwenden, die ganz aus einer der gewünschten Verbindungen

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besteht, obwohl gewöhnlich eine Zubereitung aus einer wirksamen Menge der Verbindung und variablen Mengen wenigstens eines physiologisch inerten Stoffes, wie Trägerstoffe, Lösungsmittel, Bindemittel und dergleichen, Anwendung findet. Ferner können die Verbindungen oral in Form ihrer Suspension in einem geeigneten Trägerstoff, wie einem Sirup, eingenommen werden.

Bei parenteraler Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann eine parenterale Lösung oder Suspension der Verbindungen in einem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel Anwendung finden.

Die Verbindungen und Zubereitungen d.er Erfindung können auch rectal in Form von Zäpfchen eingeführt werden, die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, enthalten.

Die folgenden Beispiele geben spezifische Rezepte der erfindungsgemäßen Zubereitungen an: ,

BEISPIEL 1

Es werden Tabletten durch Zusammenpressen eines feuchten Granulats folgender Zusammensetzung hergestellt:

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- 3ο -

Bestandteile je Tablette 3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid 5o mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Lactose , 25 mg

Alkohol, 3A, 2oo proof I ml

Stearinsäure 3 mg

Talkum 4 mg

Getreidestärke ' 15 mg

Dosierung: 1 Tablette 3x täglich.

BEISPIEL 2

Eine flüssige Suspension zur oralen Verabreichung wird in folgender Zusammensetzung hergestellt:

3 Bestandteile je 5 cm

3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid 5o mg Natriumsalz, der Carboxymethylcellulose 5 mg

mit Sirup USP aufgefüllt auf 5 cm

Dosierung: 1 Teelöffel voll (5 cm ) alle drei bis vier Stunden.

BEISPIEL 3

Trocken gefüllte Kapseln aus zwei Teilen harter Gelatine werden nach dem folgenden Rezept hergestellt:

Bestandteile je Kapsel

3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid 5o mg

Lactose USP soviel, wie

erforderlich

Dosierung: 1 Kapsel 3x täglich.

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BEISFIBL 4

Eine parenterale Suspension für intramuskuläre Verabreichung wird nach folgendem Rezept hergestellt:

Bestandteile jeweils

3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid 2o mg Physiologische Kochsalzlösung (o_r85% Salz) 5 cm

Oberflächenaktives Mittel (eine l%ige Lösung

von Polysorbat 8o USP, ein Polyoxyäthylen- ₃

sorbitanmonooleat) 1 cm

Dosierung: Injektion von 1 cm wenn nötig.

BEISPIEL 5

Eine Zäpfchenkapsel hat die folgende Zusammensetzung:

Bestandteile jeweils

3~(4-Methyl-5_nitro-2-thiazolyl)pyridin-

hydrochlorid 5o mg

Kakaobutter soviel, wie

erforderlich

Dosierung: 1 Zäpfchen alle drei bis vier Stunden.

Änderungen können natürlich vorgenommen werden, ohne das Wesen der Erfindung zu verlassen.

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Claims (8)

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge einer Thiazol-Verbindung der Formel

O O

Il Il

worin R¹ die Bedeutung von Methyl, -C-NH₂ oder -C-NHCH₃

und R die Bedeutung von Wasserstoff, -C-N (CII₂CH₃) ₂ ,

Il I ^J

-C-O-cyclohexyl, -C=N-OH oder -NO₂ haben, oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze in Kombination mit einem physiologisch zulässigen Träger- oder Verdünnungsmittel.

2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine oral verabreichbare Dosierungsform.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß die oral verabreichbare Dosierungsform eine Pille, Tablette oder Kapsel ist, die vorzugsweise 25 bis 5o mg der Thiazolverbindung enthält.

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4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die oral verabreichbare Dosierungsform eine Suspension oder Lösung ist, die vorzugsweise etwa Io mg der Thiazolverbindung je cm enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine parenteral verabreichbare Dosierungsform, die vorzugsweise etwa 2o mg der Thiazolverbindung je 6 cm Lösung oder Suspension enthält.

6. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine rectal veralireichbare Dosierungsform.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die rectal verabreichbare Dosierungsform ein Zäpfchen ist, das etwa 2o bis 5o mg der Thiazolverbindung enthält»

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolverbindung 3-(4-Methyl-5-nitro-2-thiazolyl)pyridinhydrochlorid ist.

y · ν QX.WöHCtLlJTiQ Ö1Ü6S C163T p> 113XIlIa Zoll Cl SClItSlTi Ml UtBl "TlS^iT

Anspruch 1 bis 8 zur Hemmung oder Verhinderung j£c«r"^ggressionsverhalten bei Tieren.

Ιο» 'Ausführungs'form nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet', daß die wirksame Menge etwa o,l bis etwa loo des-Tier körper gewichtes—je—Tag—beträgt.

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nachträglich geändert