DE3231571C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Arzneipräparat als Stimulator der Nerv-Muskel-Übertragung, der glatten Muskel, der Erregungsleiter im peripheren und Zentralnervensystem, das für die Behandlung verschiedener Schädigungen des peripheren Nervensystems mit Bewegungsstörungen (Neuritis, Polyneuritis, Polyradikuloneuritis), für die Behandlung von Folgeerscheinungen überstandener Gefäßstörungen des Gehirns, der Myasthenie und anderer Nerv-Muskel-Erkrankungen vererblicher oder erworbener Genese, zur Stimulierung der Geburtstätigkeit, zur Behandlung von Kranken mit Atonie und Akinese des Magendarmkanals Verwendung findet.

Bekannt sind gegenwärtig Arzneipräparate, die die Nerv-Muskel- Übertragung stimulieren, Inhibitoren der Cholinesterase reversibler Wirkung, solche wie Proserin (Neostigmin), Galanthamin (Nivalin), Oxazyl (Ambenonium). Jedoch besitzen die genannten Präparate eine kurzzeitige und ungenügende therapeutische Wirkung sowie eine hohe Toxizität (LD₅₀ des Galanthamins an Mäusen beträgt bei subkutaner Verabreichung 14 mg/kg, bei intraperitonealer Verabreichung 11 mg/kg, während LD₅₀ des Proserins bei subkutaner Verabreichung 0,4 mg/kg beträgt).

In Chemical Abstracts 86, S. 587, Nr. 189 676 q (1977) wird der anmeldungsgemäße Wirkstoff in Form der Base beschrieben und auf die Verwendung dieser Base zur Inhibierung von Cholinesterase und zur Stimulierung der glatten Muskeln hingewiesen. Aufgrund dieser Eigenschaften wird die genannte Base bei der Behandlung von Schädigungen des Nervensystems eingesetzt. Demgegenüber stellt der erfindungsgemäße beanspruchte Wirkstoff das Hydrochlorid der genannten Base dar, i. e. 9-Amino-2,3,5,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolin-monohydrat- hydrochlorid. Dieses Hydrochlorid weist im Gegensatz zur Base andere pharmakologische Eigenschaften auf, die der Base nicht eigen sind. Daß das vorstehend genannte Hydrochlorid auch eine inhibierende Wirkung auf Cholinesterase ausübt, kann dabei als nebensächlich angesehen werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneipräparat als Stimulator der Nerv-Muskel-Übertragung, der glatten Muskel, der Erregungsleitung in dem peripheren und Zentralnervensystem zu entwickeln, das wenig toxisch ist, das die Inhibierung der Cholinesterase mit der Fähigkeit vereinigt, die Kaliumkanäle in den erregbaren Membranen zu blockieren und die Wirkungspotentiale zu verlängern.

Die vorstehende Aufgabe wird durch die Zurverfügungstellung eines Arzneipräparates gelöst, welches als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

enthält.

Speziell durchgeführte experimentelle Untersuchungen an Tieren, an isolierten Objekten von Nervenfasern und Muskeln machten es der Anmelderin möglich, die neuen Eigenschaften, die dem genannten Hydrochlorid eigen sind, aufzufinden. Aus der Fähigkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffes, Cholinesterase zu inhibitieren und glatte Muskeln zu stimulieren, läßt sich nicht ohne weiteres auch die Stimulierung der Nerv-Muskel-Übertragung ableiten.

Die wesentliche pharmakologische Fähigkeit des erfindungsgemäßen Präparates liegt in der Blockierung der Kaliumleitung der Membran; in diesem Zusammenhang werden Wirkungspotentiale der erregbaren Membran des Nerven/Muskels verlängert, die Erregungsleitung in presynaptischen Fasern verstärkt, eine postsynaptische Bildung hervorgerufen. Zu den weiteren Fähigkeiten des Präparates gehören die Erhöhung von Calciumionen in den presynaptischen Fasern, die Zunahme von Mediator in allen Synapsen und somit eine Verbesserung der Erregungsübertragung. Wie vorstehend ausgeführt, stellt die Fähigkeit, Cholinesterase zu inhibieren lediglich eine ergänzende Eigenschaft des erfindungsgemäßen Präparates dar, welche die Erregungsleitung in cholinergischen Synapsen, zu denen die Nerv-Muskel-Synapse gehört, noch weiter erleichtert.

Diese vorstehend genannten Eigenschaft weisen die allgemeinen Inhibitoren der Cholinesterase nicht auf. Sie erleichtern lediglich die Erregungsleitung ausschließlich in cholinergischen Synapsen und haben direkten stimulierenden Einfluß auf die Membran der erregbaren Gewebe.

Das erfindungsgemäße Präparat verbessert nicht nur die Erregungsleitung in den Nerv-Muskel-Synapsen, sondern auch in beliebigen Nerven, Muskelfasern, Organen aus glatten Muskeln und es verbessert die Erregungsleitung im zentralen Nervensystem. Aus diesem Grunde kann das erfindungsgemäße Präparat besonders wirksam bei der Behandlung solcher Fälle angewendet werden, bei denen die Inhibitoren der Cholinesterase keine therapeutische Wirkung erzielen. Das anmeldungsgemäße Präparat erlaubt es, daß die Funktion der Nerven und der Muskeln bei Schädigungen des peripheren Nervensystems (Neuritis, Polyneuritis) bei bulbären Paralysen im Falle einer organischen Schädigung des Gehirns, in den früheren Zustand zurückgekehrt. Im weiteren wurde beobachtet, daß das erfindungsgemäße Präparat zu einer Verbesserung des Gedächtnisses führt und im übrigen die Geburtstätigkeit stimuliert. Die Inhibitoren der Cholinesterase weisen solche Aktivitäten nicht auf.

Die überraschenden Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Aus dieser Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die bekannte Base nicht über die vorstehend angeführten pharmakologischen Eigenschaften verfügt.

Tabelle

Vergleichsangaben über Haupteffekte des angemeldeten Präparates und ähnlicher Stoffe

Das Arzneipräparat verwendet man vorzugsweise in Form von Injektionslösungen oder Tabletten. Das erfindungsgemäße Präparat in Form von Injektionslösungen enthält vorzugweise den Wirkstoff in einer Menge von 1,5 Gew.-% und als pharmazeutisches Streckmittel auf einen pH-Wert von 3,5 bis 5,0 angesäuertes bidestilliertes Wasser.

Das erfindungsgemäße Präparat in Form von Tabletten enthält vorzugsweise den Wirkstoff in einer Menge von 15 bis 30 mg. Als pharmazeutisches Streckmittel für Tabletten enthält es vorzugsweise Stärke, Zuckerpulver.

Das erfindungsgemäße Präparat verwendet man zur Behandlung verschiedener Schädigungen des peripheren Nervensystems (Neuritis, Polyneuritis, Polyradikuloneuritis). In diesen Fällen übersteigt sein Effekt die therapeutische Wirkung aller anderen Arzneipräparate, einschließlich der bekannten Inhibitoren der Cholinesterase, des Proserins, Galanthamins und des Oxazyls. Die Wiederherstellung der Funktion des Nervs beobachtet man selbst in den residualen Perioden der Erkrankung, wo alle anderen Behandlungsarten keinen therapeutischen Effekt lieferten.

Besonders stark ausgeprägte therapeutische Effekte wurden im Falle der Behandlung der Neuritis des Gesichtsnervs erzielt, wo das erfindungsgemäße Präparat seine Wirkung selbst im Falle des Vorliegens einer Kontraktur ausübte. Aufgrund der analgetischen Eigenschaften übte es eine kombinierte positive Wirkung bei Radikulitis und Radikuloneuritis aus; es hebt das Schmerzsyndrom auf und stellt die Funktionen der Nervmuskelsynapsen wieder her.

Mit einem positiven, jedoch weniger ausgeprägten Effekt wird das Präparat bei Myasthenie, vererblichen Nervmuskelerkrankungen, multipler Sklerose angewandt. Es führt zu einer bestimmten Verbesserung auch in der Rekonvaleszenzperiode nach Insulten, Operationen wegen des Hirngefäßneurismas. Das Präparat bewirkt eine Verbesserung des Gedächtnisses bei Kranken an Zerebralatherosklerose, mit Folgeerscheinungen des Schädeltraumas, u.a.m. Das Präparat wird zur Behandlung der Antonie des Darmes, der Harnblase, der Schwäche der Geburtstätigkeit sowie einiger Formen der Impotenz angewandt.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde in Experimenten an Tieren und in der Klinik an Kranken mit verschiedenen Arten der Pathologie geprüft.

So wurde beispielsweise der Einfluß des Präparates auf die Nervenmuskelübertragung in Versuchen an Phrenicus- Diaphragma-Präparaten der Ratte, an Musculus Rectus Abdominis des Frosches, an Nervus Ischiadicus des Kaninchens untersucht.

Die Versuche an Phrenicus-Diaphragma-Präparaten, erhalten von den Rattenmännchen von 200 g Masse, wurden gleich nach der Dekapitation durchgeführt. Aus einem Diaphragma wurde ein Muskelstreifen jeweils von 5 bis 8 mm Breite mit zuführenden Nerven von 20 mm Länge herausgeschnitten. Das Präparat wurde in eine kleine Wanne mit einer belüfteten Tyrode-Lösung, doppeltem Glukosegehalt bei einer Temperatur von 20°C eingebracht und der pH-Wert der Lösung auf 7,3 gebracht. Den Nerv brachte man auf zwei Silberelektroden, durch die das Präparat stimuliert wurde.

Die Parameter der Stimulation sind wie folgt: rechteckige Impulse von 1 Millisekunde Dauer, Gruppen zu je 10 Impulsen mit einem Intervall zwischen den Impulsen von 2 Sekunden und zwischen den Gruppen von 1 Minute, Spannung 12 bis 15 Volt.

Die Experimente ergaben, daß das Eintragen des erfindungsgemäßen Präparates in einer Konzentration von 1.10^-7 Mol in die Wanne eine Zunahme der Amplitude der Kontraktion des Diaphragmas um 74 bis 80% bewirkt. Diese Zunahme verringert sich langsam nach der Entfernung des Stoffes aus der Lösung. Jedoch ist die Kontraktion 1 Stunde nach der Wäsche immer noch um 25% vergrößert.

In ähnlicher Konzentration bewirkt das Galanthamin eine Vergrößerung der Amplitude um 28%, der Effekt ist kurzzeitig, er verschwindet 20 Minuten nach dem Beginn der Wäsche.

Herausgeschnittenen Musculus Rectus Abdominis des Frosches brachte man in einen Behälter mit Ringer-Lösung (pH=7,4) ein, durch die Luft durchgeleitet wurde. Die Muskelkonzentration wurde mit Hilfe eines Präzisionsdehnstreifengebers registriert. Azetylcholin wurde der Lösung bis zu einer Endkonzentration von 1.10^-6 Mol zugegeben. Das Präparat wurde bis zu Endkonzentrationen von 1.10^-7 bis 1.10^-6 Mol zugegeben. Bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Präparates bewirkt das Azetylcholin eine Kontraktion, die die Kontrolle um 180% übersteigt. Die Wirkung tritt nach 10 bis 15 Minuten ein und nimmt langsam bei der Entfernung des Stoffes aus der Lösung ab. 25 Minuten nach der Entfernung beträgt die Reaktion auf das Azetylcholin immer noch 150% gegenüber der Kontrolle.

Unter den gleichen Bedingungen bewirken das Galanthamin und Proserin eine weniger ausgeprägte und kurze Verstärkung des Effektes des Azetylcholins.

In Experimenten an Nervus Ischiadicus des Kaninchens (in situ) bewirkte das Präparat eine Vergrößerung der Amplitude der Kontraktion von Muskulus Gastrocnemius als Reaktion auf die Verabreichung von Azetylcholin um 50 bis 78%. Der Effekt zeichnete sich ebenfalls durch große Dauer aus, er wurde auch 1 Stunde nach der Verabreichung des Präparates nachgewiesen.

Der Einfluß auf die Miniaturpotentiale der Endplatte wurde an Nervmuskelsynapsen in n. peroneus - m. extensor digitorum Longus untersucht. Das Medikament wurde den Mäusen in Dosen von 5,2 bis 10,4 mg/kg (10 bis 20%, bezogen auf LD₅₀) injiziert. Dann wurden sie nach der Injektion jeweils in verschiedenen Zeitabständen getötet. Man trennte das Nervmuskelpräparat ab und untersuchte die Miniaturpotentiale der Endplatte.

Es wurden folgende Parameter der Potentiale der Endplatte statistisch ausgewertet: Frequenz (f), Amplitude (A), Dauer (t).

In den Kontrollpräparaten waren die Parameter der Miniaturpotentiale der Endplatte wie folgt: f = 3,0 l/s; A = 0,6 mV; t = 0,3 ms. Bei der Zugabe des Präparates in einer Konzentration von 10^-6 Mol waren die Parameter wie folgt: f = 3,0 l/s; A = 1,2 mV; t = 7,0 ms.

Somit wird eine Zunahme der Amplitude und der Dauer der Miniaturpotentiale der Endplatte festgestellt. Dieser Effekt zeichnet sich durch Kurzzeitigkeit aus. Er wird nur in Präparaten nachgewiesen, die spätestens 30 Minuten nach der Injektion des Medikamentes abgetrennt wurden.

Das erfindungsgemäße Präpärat schwächt die Wirkung der Myorelaxtanten kurareähnlichen Typs, insbesondere des d-Tubokurarins, ab. Es senkt die Toxizität des letzteren. So wurde in Versuchen an Mäusen die mittlere tödliche Dosis des d-Tubokurarins in Kontroll- und Versuchsgruppen, die vorher das Präparat erhielten, bestimmt. Es stieg LD₅₀ von Myorelaxant von 0,29 mg/kg auf 0,69 mg/kg.

Das Tubokurarin bewirkt bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,25 mg/kg das Symptom der Kopfneigung beim Kaninchen infolge der Blockade der Nervmuskelübertragung. Die intravenöse Verabreichung des Präparates in einer Dosis von 1,3; 2,6; 5,2 mg/kg nach der Feststellung des Symptoms normalisiert den Muskeltonus.

Die Dauer des Antikurare-Effektes beträgt 30 bis 40 Minuten.

Die Wirkung auf isolierte Objekte von glatten Muskeln wurde in Versuchen an Gebärmutter, Samenleiter und Darm der Ratte untersucht. Die Tiere tötete man durch Dekapitation, öffnete die Bauchhöhle, schnitt das jeweilige Organ heraus und brachte es in ein Gefäß mit physiologischer Lösung ein. Aus dem Organ schnitt man jeweils einen 15 × 2 mm großen Streifen des glatten Muskels heraus, band an die Enden des Streifens Seidenfäden an und brachte das Muskelpräparat in die Kammer der Anlage ein. Die Kontraktionsaktivität des Muskels registrierte man unter isothermischen Bedingungen mit Hilfe eines Dehnstreifengebers. Der Muskel befand sich in ständigem Strom der belüfteten physiologischen Lösung. Man registrierte spontane Konstraktionen, die Kontraktionsreaktionen auf die Agonisten (Azetylcholin, Oxytozin, Adrenalin, Serotonin, Histamin, KCl). Das erfindungsgemäße Präparat verstärkte die Reaktionen, erhöhte die Amplitude der Kontraktionen als Reaktion auf alle Agonisten außer K⁺. Die klassischen Inhibitoren der Cholinesterase üben keinen solchen Effekt aus. Sie verstärken lediglich schwach die Reaktion der Gebärmutter auf die Einwirkung von Azetylcholin.

Die stimulierende Wirkung des Präparates auf die glatten Muskel zeichnet sich ebenfalls durch große Dauer aus. Sie wird 40 Minuten nach der Entfernung des Präparates aus der Lösung nachgewiesen.

In Versuchen am Nervus Ischiadicus der Ratte, der in eine spezielle Kammer eingebracht wurde, wurde der Einfluß des Präparates auf die Erregungsleitung untersucht. Durch eine stimulierende Elektrode wurden Erregungsstimuli zugeführt. Eine zweite Elektrode, die registrierende Elektrode, diente zur Aufzeichnung der Potentiale der Wirkung des Nervs als Reaktion auf die Erregungen.

Das Präparat wurde in einer Konzentration von 1.10^-5 bis 1.10^-7 Mol appliziert. Auf einem begrenzten Abschnitt des Nervs zwischen den Elektroden bewirkte KCl in einer Konzentration von 5.10^-5 Mol eine Blockade der Leitung.

Das erfindungsgemäße Präparat hob diese Blockade auf und normalisierte die Leitung durch den Nerv.

Experimentelle Untersuchungen zeigten, daß das erfindungsgemäße Präparat zwei Gruppen von Effekten besitzt, und zwar einen kurzen Effekt (höchstens 30 Minuten), der mit dem Inhibieren der Cholinesterase verbunden ist, und einen anhaltenden Effekt, der durch direkte Einwirkung auf die Muskel- und Nervenfasern ergänzt werden kann. Das Präparat besitzt Ähnlichkeit und deutliche Unterschiede gegenüber den klassischen Inhibitoren der Cholinesterase vom Typ Galanthamin und Proserin.

Zum Unterschied von den letzteren übt es einen stärker ausgeprägten Einfluß auf die Nervmuskelübertragung aus, es stimuliert die glatten Muskel und verstärkt die Effekte aller Agonisten außer K⁺. Es normalisiert die Leitung in dem Nerv nach seiner Blockade durch KCl.

In Versuchen an gereinigten Präparaten der Azetylcholinesterase (ACE) des Gehirns und der Butyrylchloinesterase (BuCE) des Serums wurde gezeigt, daß das erfindungsgemäße Präparat in der Stärke der inhibierenden Wirkung das Galanthamin übersteigt und dem Proserin nahekommt.

Seine Inhibierungskonstante K _J beträgt gegenüber der Azetylcholinesterase 1,47.10^-7 Mol und gegenüber der Butyrylcholinesterase 5,6.10^-8 Mol. Die ACE hemmt es in gemischter Weise, die BuCE nach dem Nichtkonkurrenztyp.

Für das Galanthamin beträgt K _J 2,5.10^-6 Mol (ACE) beziehungsweise 1,6.10^-4 Mol (BuCE) für das Proresin 6,5.10^-8 Mol (ACE) beziehungsweise 1,5.10^-7 Mol (BuCE).

Das erfindungsgemäße Präparat blockierte in einer Konzentration von 1.10^-6 bis 1.10^-5 Mol effektiv die Kaliumströme in der elektrisch erregbaren Membran zu 50 bis 70%. Eine solche Wirkung übt der bekannte Inhibitor der Kaliumkanäle der Membran, das 4-Aminopyridin, aus. Bei einer Verzögerung des testenden Spannungsimpulses von 10 ms auf 1 s verschwindet jedoch die Hemmung des K⁺-Stromes, während die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates vollständig erhalten bleibt. Ohne Fixierung des Potentials bewirkt das Präparat eine ausgeprägte Verlängerung des Potentials der Wirkung der Membran.

In Versuchen an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden untersuchte man den Einfluß des Präparates auf das Verhalten, das Elektroenzephalogramm, die Schulung; die Effekte der Wechselwirkung mit Schlafmitteln, Arekolin, Nikotin, Apomorphin, Phenamin, L-DOPHA, 5-Hydroxytryptophan. In geringen Dosen verändert es das Verhalten der Tiere nicht. In Dosen von 10 bis 20 mg/kg tritt die stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem auf, es werden die Aktivität und die Reaktionen auf Reize verstärkt. In höheren Dosen bewirkt das Präparat Erregung der Tiere, Tremor, Anzeichen der Stimulation der M-cholinergischen Systeme, Speichelabsonderung, Diarrhoe. In toxischen Dosen treten Krämpfe auf.

Das Präparat potenziert die Arekolineffekte. Die Wirkung von Apomorphin, Phenamin und L-DOPHA (Dioxyphenylalanin) verstärkt es nur in hohen Dosen (10,4 bis 20,8 mg/kg).

Es erleichtert die Schulung der Tiere in dem T-förmigen Labyrinth.

Somit zeigen die experimentellen Angaben, daß das Präparat alle Effekte besitzt, die für die Inhibitoren der Cholinesterase kennzeichnend sind. Daneben weist es auch einige Eigenschaften auf, die bei keinem anderen Anticholinesterasemittel beschrieben sind. Das sind direkte anhaltende stimulierende Wirkung auf die Muskel und die Fähigkeit, die Erregungsleitung im Nerv zu normalisieren und zu stimulieren.

Es wird zum ersten Mal ein Präparat vorgeschlagen, in dessen Wirkungsspektrum das Inhibieren der Cholinesterase und die Blockade der Kaliumkanäle der Membran vereinigt sind. Eine solche Kombination der Eigenschaften macht besonders wirksam den Einfluß des Präparates auf die Erregungsleitung. In diesem Falle wirkt es auf alle an der Leitung beteiligten Glieder: präsynaptische Faser → Freisetzen des Mediators → blockiert die fermentative Zerstörung des Mediators in der Synapse → wirkt auf die postsynaptische Nerven- oder Muskelfaser. Es wurde die akute und chronische Toxizität des erfindungsgemäßen Präparates untersucht.

LD₅₀ beträgt bei einmaliger Verabreichung an Mäuse intraperitoneal 44 mg/kg, subkutan 52 mg/kg, peroral 68 mg/kg, an Ratten subkutan 60 mg/kg.

Die chronische Toxizität des Präparates wurde an drei Tierarten (Ratten, Hunde, Kaninchen) untersucht. In chronischen Versuchen wurde an den genannten Tierarten der Einfluß einer längeren Verabreichung des Präparates auf das Allgemeinbefinden und die Masse der Tiere, das Hämatogramm, das Herz- und Gefäßsystem, die Atmung, das Zentralnervensystem, den funktionellen Zustand der Nieren, der Leber und der Schilddrüse untersucht. Auf Grund der erhaltenen Resultate und der morphologischen Untersuchungen wurde festgestellt, daß das Präparat bei längerer Verabreichung (an Ratten innerhalb von 3 Monaten, an Kaninchen innerhalb von 2 Monaten, an Hunden innerhalb von 6 Monaten) keine toxische Wirkung auf die Laboratoriumstiere ausübt. Die in den Versuchen applizierten Dosen des Präparates überstiegen die für den Menschen notwendige Dosis (je kg Masse) um das 5 bis 10fache.

Es wurden Prüfungen der allergogenen Aktivität des Präparates durchgeführt. Die Prüfergebnisse zeigten, daß das Präparat keine allergogene Wirkung besitzt.

Das Präparat zeigte auch keine kanzerogene, mutagene, teratogene und empryotoxische Wirkung.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde in Kliniken neurologischen und therapeutischen Typs geprüft, es wurden 550 Kranke mit verschiedenen Formen der Pathologie behandelt.

Das Präparat wurde an Kranke mit Schädigungen des peripherischen Nervensystems mit Bewegungsstörungen (Neuritis, Polyneuritis, Polyradikuloneuritis), mit Folgeerscheinungen nach überstandenen Gefäßstörungen des Gehirns, nach einigen Operationen bei Meningiomen des Gehirns, Myasthenie und anderen Nervmuskelerkrankungen vererblicher oder erworbener Genese, für die Stimulierung der Geburtstätigkeit, zur Behandlung von Kranken mit Atonie und Akinese des Magendarmkanals verordnet.

Die Indikationen für die Anwendung des Präparates sind bedeutend breiter. Es wurde jedoch in der Periode der klinischen Untersuchungen nur bei den Grundformen der Pathologie angewandt, bei denen die Erzielung des größten therapeutischen Effektes erwartet wurde.

Nachstehend werden die Ergebnisse der Analyse der Wirksamkeit des Präparates bei 320 Kranken (210 Männer und 110 Frauen im Alter von 20 bis 61 Jahren) angeführt.

Nach den Formen der Pathologie wurden die Kranken wie folgt eingeteilt:

Neuritis70 Kranke Polyneuritis20 Kranke Polyradikuloneuritis15 Kranke diskogene Radikuloneuritis40 Kranke Myasthenie40 Kranke Folgeerscheinungen der Störung
des Gehirnkreislaufs50 Kranke Zustände nach der neurochirurgischen
Operation wegen Meningiom5 Kranke multiple Sklerose15 Kranke laterale amyotropische Sklerose10 Kranke progressive Muskeldystrophie20 Kranke Geburtsstimulierung30 Kranke Darmatonie15 Kranke.

Allen Kranken wurde das Präparat in Form subkutaner Injektionen einer 0,5%igen oder 1,5%igen Lösung verordnet. Die Einzeldosen variierte man von 10 bis 30 mg, die Tagesdosen von 10 bis 60 mg. Die Dauer der Behandlungskur variierte man in Abhängigkeit von der Erkrankung von 10 bis 30 Tagen, wobei bei der Myasthenie die Behandlungskur auch länger dauerte. Die größte Effektivität wurde bei den Schädigungen des peripherischen Nervensystems festgestellt. Der beste Effekt wurde bei den Kranken mit Neuritis und Polyneuritis infektiöser und traumatischer Ätiologie (88% Besserungen) erzielt. Etwas schlechter war der Effekt bei Neuritis diskogener Herkunft (62% Besserungen). Die positive Dynamik der neurologischen Symptomatik bei diesen Kranken bestand in der Zunahme der Ausmaße aktiver Bewegungen, in der Zunahme der Muskelkraft in den paralysierten Muskelgruppen, der Erhöhung der früher verminderten Sehnenreflexe, der Normalisierung der Sensibilität, im Verschwinden des Schmerzsyndroms (das Präparat zeigt in diesen Fällen auch bestimmte analgetische Eigenschaften). Es sei genannt die gute Wirksamkeit bei der Behandlung von Kranken mit peripherischen Paresen des Gesichtsnervs. Dabei wurde der therapeutische Effekt nicht nur in frischen Fällen der Erkrankung, sondern auch bei bedeutender Dauer der Gesichtsneuritis (1 bis 3 Jahre) nach einer erfolglosen Anwendung aller Arten der medikamentösen und der physiotherapeutischen Behandlung, darunter auch nach der Anwendung von Anticholinesterasepräparaten festgestellt. Erfolgreich war die Anwendung des Präparates bei der Myasthenie (92% Besserungen). Im Prozeß der Behandlung der Myasthenie-Kranken wurde festgestellt, daß das Präparat besondere Eigenschaften besitzt, durch die es sich von solchen Antichlinesterasepräparate wie Proserin, Oxazyl unterscheidet. Es übt therapeutische Wirkung bei seiner längeren Applikation, in Kuren, aus. Sein Effekt tritt nicht nur und nicht so sehr in der Verbesserung der synaptischen Übertragung in Erscheinung, sondern vielmehr in der Veränderung der Kontraktionsaktivität der Muskel, in der Steigerung der Effektivität der Muskelkontraktion. Eine Besserung wurde bei Kranken an multipler Sklerose (60%), besonders bei Kranken mit schwach ausgeprägten Bewegungsstörungen ohne ausgeprägte Paralysen erzielt. Bei den Erkrankungen des Zentralnervensystems war die Behandlung mit dem Präparat ebenfalls effektiv, wenn auch nicht in solchem Grade wie bei den Schädigungen des peripherischen Nervensystems. Bei den Kranken mit den Folgeerscheinungen der Gehirnkreislaufstörungen wurde eine Verbesserung der psychischen Funktionen, des Gedächtnisses, der Aktivität der Aufmerksamkeit festgestellt. Im Falle ausgeprägter Bewegungs- und Sprachstörungen (ausgeprägte Paresen, Paralysen, Aphasie) verschwanden diese nicht. Es wurde jedoch eine bestimmte Verbesserung der Gehirnfunktionen, eine Erweiterung der kommunikativen Sprachmöglichkeiten festgestellt.

Bei lateraler amyotropischer Sklerose und Nervmuskeldystrophien wurde kein Effekt beobachtet.

Eine besonders positive Wirkung des Präparates wurde bei Schwäche der Geburtstätigkeit festgestellt. 10 Minuten nach der Verabreichung von 10 mg Präparat wurde ein Anwachsen der Kontraktionsaktivität der Gebärmutter, die Entwicklung normaler Geburtstätigkeit festgestellt, wonach eine normale Entbindung ohne jegliche Komplikationen eintrat (96% des Effektes).

Positive Ergebnisse wurden auch bei Dyskinesien, Darmatonien, Antonien der Gallenwege erzielt.

Das Präparat zeichnet sich durch gute Verträglichkeit und seltenes Auftreten von Nebeneffekten aus. Es ruft äußerst selten das Auftreten von Anzeichen der Erregung der M-cholinergischen Strukturen wie Verstärung der Peristaltik des Darms, Übelkeit, Speichelabsonderung hervor (6 Kranke, 1,8%). Demgegenüber ruft das Proserin diese Störungen bei 50% der Kranken hervor, wobei sie bedeutend stärker ausgeprägt sind, so daß eine Erhöhung der Proserindosis im Falle seiner ungenügenden Aktivität infolge der Ausgeprägtheit und der Schwere der Nebenstörungen unmöglich wird. Dasselbe gilt (wenn auch in geringerem Grade) für das andere Anticholinesterasepräparat, das Galanthamin. Bei 4 Kranken (1,2%) wurde Bradikardie, bei 2 Kranken eine (vorübergehende) Erhöhung des Arteriendruckes (0,6%), bei 4 Kranken (1,2%) allergische Hautausschläge festgestellt, die nach der Beendigung der Behandlungskur bald verschwanden. Das seltene Auftreten von Nebeneffekten und ihre schwache Ausprägung, die gute Verträglichkeit des Präparates gestatten es, seine Einzel- und Tagesdosen breit zu variieren und erforderlichenfalls diese bedeutend zu erhöhen.

Somit zeichnet sich das erfindungsgemäße Präparat durch ein besonderes Wirkungsspektrum aus. Es besitzt eine besondere stimulierende und normalisierende Wirkung bei der Schädigung der peripherischen, insbesondere der Schädelhirnnerven, wo die bekannten Anticholinesterasepräparate unwirksam sind. Es übt direkte Wirkung auf die Muskel aus und verbessert ihre Kontraktionsfähigkeit. Das Präparat verbessert die psychische Tätigkeit, die Gehirnfunktionen in der Rekonvaleszenzperiode nach Gehirnkreislaufstörungen, Gehirntraumen, Operationen. Es stimuliert die geschwächte Geburtstätigkeit, beseitigt die Atonie des Magendarmkanals.

Das erfindungsgemäße Präparat wird vorzugsweise in Form von Injektionslösungen und Tabletten appliziert. Das Präparat wird in einer Dosis von 0,01 bis 0,03 g in Form von Tabletten zweimal pro Tag, in Form von 1,5%igen Injektionslösungen ein- bis zweimal pro Tag verordnet.

Die Arzneimittelformen des erfindungsgemäßen Präparates werden nach üblichen Methoden bereitet. Der Wirkstoff, das 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolinmonohydrat- Hydrochlorid wird zweckmäßigerweise nach folgender Methode hergestellt.

1-Amino-2-cyancyclopenten-1, cyclohexanon, Polyphosphorsäure und trockenes Benzol verrührt man unter Sieden innerhalb von 2 Stunden. Nach der Abkühlung wird die Reaktionsmasse mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird verworfen. Die wäßrige Schicht neutralisiert man auf einen pH-Wert von 7. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und wäscht mehrmals auf einem Filter mit Wasser. Der wäßrigen Schicht gibt man nach der Abtrennung des Niederschlages Waschwasser zu und alkalisiert mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 bis 10. Den ausgefallenen Niederschlag von 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro- 1H-cyclopenta(b)chinolin filtriert man ab und wäscht, löst dann in 20 ml Alkohol auf und leitet in die alkoholische Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 5 bis 25°C bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 3 ein. Das erhaltene Salz fällt man mit Äthyläther aus, fällt den Niederschlag aus Äthanol mit Äther um. Man erhält 9-Amino- 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)chinolinmonohydrat- Hydrochlorid, welches ein weißes oder leicht cremefarbenes Pulver ohne Geruch darstellt, das in Wasser leicht, in 95%igem Alkohol langsam löslich, in Azeton, Äther, Chloroform praktisch unlöslich, in verdünnten Säurelösungen leicht löslich ist.

Das erfindungsgemäße Präparat ist an einem gegen Licht geschützten Ort aufzubewahren.

Claims (1)

1. Arzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel enthält.