DE1967073A1 - Inosin-komplexverbindungen - Google Patents

Inosin-komplexverbindungen

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DE1967073A1 DE19691967073 DE1967073A DE1967073A1 DE 1967073 A1 DE1967073 A1 DE 1967073A1 DE 19691967073 DE19691967073 DE 19691967073 DE 1967073 A DE1967073 A DE 1967073A DE 1967073 A1 DE1967073 A1 DE 1967073A1
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Description

In ο s in-Ko mp1e χν e r b i η du η gen
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Derivate des Inosins. Inosin ist ein Ribosid mit physiologischer Aktivität, vergl» z. B-. "Tnosin" sowie "Metabolie Activator Inosine Preparations", jeweils veröffentlicht von der Morishita Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka/Japan,
Die Fähigkeit des Inosins, das Lernvermögen zu verbessern, ist jedoch bei älteren Säugetieren weniger ausgeprägte und in bestimmten Fällen fuhrt Inosin tatsächlich zu einer Verminderung des Lernverraögens, wo die Kömplexverbindungen der vorliegenden Erfindung zu einer Verbesserung führen.
Mit der Erfindung werden neuartige Inosinkomplexverbindungen Vorgeschlagen, die therapeutisch wertvoll sind. Insbesondere läßt sich mit diesen Verbindungen ein geschädigtes Lernverluögen wieder hersteilen. Darüber hinaus können nenilität und Alterserscheinungen mit diesen Verbindungen zurückgedrängt werden. Ferner sind die Verbindungen auch zur Bekämpfung von Viru3krankheiten wertvoll.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Kömplexverbindungen des Inosins mit Dialkylaminoalkanolen. Die Komplexverbindungen könnnn in Form der freiüii Base oder in Form von -"""Ga L ζ en" "pharmakn log inch zuträgl icher fJäuren Verwenilung fiivd«n.
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28.6.76 :
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«*1
Zwar ließen die Anwendunfismöglichkeiten für die neuartigen Verbindungen in erster Linie auf pharmakologischem Gebiet, doch sind die Salze darüber hinaus auch als Härter für Melaminformaldehyd- oder Harnstofformaldehydharze geeignet.
Die Dialkylarainoalkanole haben vorzugsweise die allgemeine Formel
OH ,
in der R. und R_ einen niederen Alkylrest, z. Ii. Methylbis Üutylreste bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis U ist. Typische Inos in-Koniplexverb indungen s i nd unter anderem die Komplexverbindungen mit Dime th'ylaminoäthanol, Dimethylaminoisopropanol, D iäthylaminoäthanol, Diäthylaminoisopropanol , Methy läthylaminoäthano1, Dime thylaminopropanol, DimethyIamiηofrutanol, Dibutylaminoäthanol, Dipropylaminoäthanol und Diisopropylai&inoathanol. Die bevorzugte Aminoalkoholverbindung ist die Komplexverbindung mit Dirnethylaminoiaopropanol , da diese die vielfältigsten Eigenschaften aufweist.
Als Säuren zur Herstellung der Salze können beliebige pharmakologisch brauchbare Säuren eingesetzt werleti-, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Acetylsalicylsäure, d-Vieinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, trans-Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, p-Aminobenzoesäure oder Propionsäure. Die meisten Salze dieser Amine sind hygroskopisch. Das p-Acetamidobenzoesäuresalz des Inosin-Dimethylaminoisopropanolkomplexes ist jedoch eine feste Verbindung, die deshalb zur Zeit das bevorzugte Salz darstellt. Es wird her-
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gestellt, indem man Dimethylaminoisopropanol und p-Acetamidobenzoesäure in einem Molverhältnis von 1:1 vermischt und anschließend leicht erwärmt. Das derart geformte Salz wird anschließend mit Inosin in einem Molverhältnis von beispielsweise entweder 1:1 oder 3:1 (Salz : Inosin) trocken vermischt.' Die Komplexverbindung wird anschließend beispielsweise durch Auflösen in Wasser erzeugt und läßt sich gewünschtenfalls durch Einengen isolieren. ■"-■"*
Das Molverhältnis von Aminoalkohol zu Inosin kann zwischen 1:1 bis 10:1 schwanken. Pas bevorzugte Verhältnis von Aminoalkohol zu Inosin beträgt 3:1.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wurden für die Π,Ν-Dialkylalkanolaminder ivate des Inos ins einzi part ige pharraakologi sehe Eigenschaften Gefunden, die es erlauben, Lernschwierigkeiten zu beseitigen, Scnilität zurückzudrängen oder Vollständig zu überwinden, lieuroGtrophische Krankheiten, wie z. B» amyotrophische Lateriosklerose (ALS) und andere Zustände zu behandeln, bei denen die Synthese von Ribonukleinsäure (RIiS) mit hohem Molekulargewicht oder von Proteinen im Gehirn in unzureichender Weise stattfindet. .
Die Komplexverbindungen und insbesondere der D ine thy !amino-* isopropanolkomplex des Inosins (Molverhältnis 1:1 bis 10:1, vorzugsweise 3:1) vermögen 1) ein geschädigtes Lern- und Erinnerungsvermögen älterer Ratten sowohl für schwierige als auch für leichte Aufgaben zu allen Tages- und Nachtzeiten wieder auf den Zustand junger Tiere zurückzuführen und 2) die Fähigkeit junger Ratten zur Erlernungsehr schwieriger Aufgaben zu verbessern. Diese Wirkung ist einzigartig, da weder Inosin noch die Aminoalkohole tlleiri äie infrage stehende Wirkung derart stark wie die Kombination zeigen und tatsächlich bei jungen Tieren zu bestimmten Tageszeiten
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das Lern vermögen schädigen im Gegensatz zu der erfindunpsgerr.äßen Kombination, welche das Lernvermögen zu verbessern vermaß.
Bei einem Molverhültnis von Aminoalkohol zu Inosin zwischen 1:1 und 3:1 haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen LD -V/ert von mehr nls ^.000 mg/kg bei Hatten oder Mäusen bei intraperitonealer oder oraler Verabreichung, Bei einem Aminoalkohol:Inosin-Verhältnis oberhalb von 10:1 tritt eine merkliche Erhöhung der Toxizitüt ein.
Es hat den Anschein, daß die Komplexierung des Inosins mit Aminoalkoholen gemäß vorliegender Erfindung den Inosin-Stoffwechsel im Gehirn verändert. So wurde bei Injektion eines der Komplexe aus Dimethylaminoisopropanol und radioaktivem Inosin in das Gehirn einer Ratte festgestellt, daß der Stoffwechsel für das.radioaktive Inosin radikal verändert war (radioaktives Inosin wurde als Tracer verwendet).
Während Inosin eine gewisse positive Wirkung auf das Erinnerungs· und Lernvermögen von gealterten Säugetieren, z. B. Ratten und Mäusen, zeigt, haben die Inosinaminoalkohol-Komplexverbindungen der Erfindung (insbesondere die Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung mit beispielsweise einem Molverhältnis von 1:1) eine wesentlich stärkere Wirkung.
Bei mittelalten oder jungen Säugetieren (Ratten) zeigte Inosin allein eine Schädigung des Lernvermögens, während demgegenüber die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen das Lernvermögen verbessern. Der Unterschied in der Wirkung war von der Tageszeit abhängig. Am Abend verbesserten sowohl das Inosin als auch die Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung (Molverhältnis 1:1) das Lernvermögen. Zu früheren Tageszeiten, z. B. am Morgen oder frühen Nachmittag, verbesserten nur die Komplexverbindungen das Lernvermögen.
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Die Wirkung in der Verbesserung des Lernvermögens läßt sich am besten beobachten, wenn die verwendete Aufgabe die bei älteren Tieren vorhandenen Schäden deutlich macht. Leichte Aufgaben, die sowohl von alten als auch von jungen Tieren erfüllt werden können, zeigen eine Verbesserung des Lernvermögens durch Inosin allein oder die Inosinaminoalkohol-Komplexverbindung nur am Abend. Bei schwierigeren Aufgaben erhöht die Komplexverbindung (Molverhältnis 1:1) das Lernvermögen auch am Tage, während das Inosin allein hier das Lernvermögen beeinträchtigt.
Zur Nachtzeit, wenn die Tiere (Ratten) aktiv sind, ist die Komplexverbindung (Molverhältnis 1:1) dem Inosin allein merklich überlegen, da sie sowohl bei sehr schweren als auch bei raittelschweren Aufgaben das Lernvermögen steigert. Bei schwierigen Aufgaben am Morgen verbessert die Komplexverbindung das Lernvermögen, während durch Inosin al Le in eine Beeinträchtigung eintritt.
Bei anderen Therapeutika ist durch Fachleute erwiesen worden, daß hinsichtlich der Verbesserung des Lernvermögeris die Verhältnisse bei verschiedenenSäugetieren, z. B, Ratten, und Menschen ähnlich sind. V
Durch Anwendung der Enonindimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung (Molverhältnis 1 : 1) wird das Lern- und FJrinnerungsvermö|;en junger Ratten und alter Rat,ten ununtersche idbar , obgleich bei letzteren das Lern- und Erinnerungsvermögen vor der Behandlung geschädigt war. Die erzielten Ergebniase sind wesentlich auffälliger aln bei Anwendung von Diphenyl hydantoin.
Es wurde auch beobachtet, daß dieInosin-Komplexverbindungen gemäß Erfindung mit einem Inosin-Aminoalkohol Molverhältnis von beispielsweise 1:1 bis 1:3 Pölyribosome verändern, inden sie die interne Vernetzung durch Wasserstoffbrückenbindunqen
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erhöhen. Die Komplexverbindung bewirkt dies in einen stärkeren Ausmaß als Inosin allein, doch zeigt auch Inosin allein gegenüber Lehrversuchen eine Wirkung in dieser Richtung. Darüber hinaus wurde bei Versuchen an Hatten festgestellt, daß das Spektrum der Ribosorntypen im- Gehirn in Gegenwart der Komplexverbindungen, z. B. der Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung mit einem Molverhältnis 1:1, in einzigartiger Weise verändert wird, nicht jedoch in Gegenwart von Inosin allein. Es taucht eine neue Bande im Bereich leichter Gewichte auf, die die Eigenschaften des Informösoms aufweist.
Die Komplexverbindungen der Erfindung und insbesondere die Inosin-dimethylamino isopropanolamin-Komρlexverbindung zeigen darüber hinaus eine kräftige Wirkung gegen Viren. Während Inosin gegen Grippe- und Flechtenviren praktisch vollständig unwirksam ist, zeigte die Komplexverbindung bei 60 bis 80# der Tiare.(Ratten) eine Schutzwirkung, wenn sämtliche Vergleichstiere starben. Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Komplexverbindung (Molverhältnis von Aminoalkohol zu Inosin 1:1 oder 3:1) bis zu 12 Stunden nach der Beimpfung mit dem Virus verabfolgt werden kann, während die Infektion bereits in 15 Minuten einsetzt.
Bei Auflösen von Inosin und Dimethylaminoisopropanol in Wasser und anschließendem Einengen zur Trockne wurde zunächst ein Niederschlag aus reinem Inosin und anschließend eine Komplexverbindung als Rückstand erhalten, die ein abweichendes IR-Spektrum besitzt. Das Molverhältnis von Aminoalkohol zu Inosin betrug 3:1.
Inosin und überschüssiges Dimethylaminoisopropanolhydrochlorid wurden vermischt und zusammengeschmolzen. Es wurde ein Versuch unternommen, das überschüssige Amin abzusublimieren. Es gelang nicht, das gesamte Amin durch Sublimation abzutrennen. Der Rückstand enthielt 3 Aminogruppen je Inosin.
Bei Auflösen von Inosin und Dimethylaminoisopropanol in Wasser in einem Molverhältnis von 1:10 (Inosin zu Amino-
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π lT.ohol ) zpi^t.c die UV-rvpcktronl.opic ein ei f.entiiml i ches "i'.pcktruw, du:; nicht lediglich additiv entstanden sein konnte. Γ.π tnuelitrn hai P.Q'j m,u eine neue ÜV-Bnride und weiterhin ciiin' nef.ntivc Rande bei 200 m,u auf.
Paß es si cli tntsäehlich um einc neue V-or-bi ndu-np handelt , zoip.on die anlierenden "fi ehnutifen , i η denen die IH-Spoktren von drei .Verbindungen im Boreich von (v bis 13 ,u wieder-K η pt:· be η sind; im einzelnen zr
Fi p. 1 - das IR-npektrum der. Komplexvorbindung aus 1 MnI Inosin und b Mol Dimethylaninoisopropnnolhydrochlorid nach Auflösünp in Wasser und anschließendem Trocknen;
Fig. 2 - das IR-Spektrum des Inosins und
Fig. 3 - das IR-Spektrum einer trocknen physikalischen Mischung aus Inosin und Dimethylaminoisopropanol— hydrochlorid in Molverhültnis 1:1.
Ein Vergleich der Kurven macht deut lieh , daß die Koir.plexverbindunp (Fif:. 1) ein anderes IR-npektrum aufweist als aufßrund der Bestandteile zu erwarten pewesen wäre. So fehlen die zu erwartenden Banden oberhalb von 11,l»5yU» bei 8.u, bei 8,IyU und bei 8,55,u in Fig. 1, finden sich jedoch in den Figuren 2 und 3.
Bei Holverhältnissen von Inosin zu Araipo-alkohol,' %, B. Dimethylaminoisopropanol, bis herab zu 1:10 wurde ein Unterschied gepenüber den aufgrund der Bestandteile zu erwartenden Werten im UV-Gpektrum beobachtet.
Bei Zusammengeben von Inosin und Dimethylarainoisopropanol in destillierten Wasser wurden UV-Spektren erhalten, die
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die Existenz neuer Elektronenzüstände anzeigen und damit eine Komplexbildung beweisen. So wurde das Spektrum einer wässrigen Lösung von 0,5 Mol Dimethylaminoisopropanol und 0,022 Mol Inosin bei einem pH-Wert von 10,0 (unter Verwendung eines 0,5 m NapIlPOr-KOH-Puffers ) untersucht und mit dem Spektrum in Abwesenheit von Inosin verglichen.
Die Energie bei kurzen Wellenlängen verschwand und Energie im längeren Wellenbereich tauchte in Gegenwart von Inosin neu auf. Diese Verschiebung nach längeren Wellenlängen war begleitet vom Auftauchen einer neuen Bande bei etwa 270 m,u.
Bei einem pH-Wert von 7,2 zeigte eine wässrige Lösung von 0,5 Mol Dimethylaminoisopropanol und 0,037 Mol Inoein eine ähnliche, wenn auch schwächere Reaktion. Es wurden geringfügige pH-Wert-Verschiebungen in der Inosinlösung unter Verwendung winziger Mengen NaOH vorgenommen; das Dimethylaminoisopropanol wurde mit HCl bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 7,2 titriert, bei dem es in Form des Hydrochlorides vorlag. Die neue Bande tauchte bei etwa 285 n,u anstelle von 270 m,u auf.
Verschiedene Verhältnisse von Inosin zu Dimethylaminoisopropanol wurden sowohl bei dem pH-Wert 10,0 als auch 7»2
untersucht, wobei qualitativ ähnliche Ergebnisse gefunden wurden. Das System wurde ferner sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von 0,5JiHCl untersucht, die der Inosinlösung ohne Diraethylaminoisopropanol zugefügt wurde, ohne daß dadurch eine merkliche Veränderung der Ergebnisse eintrat, was anzeigt, daß die beobachteten Unterschiede im Spektrum nicht eine Funktion des Vorhandenseins von Chlori d oder nichtspezifischer Kationen sind. Es wurde beobachtet, daß das Dimethylaminoisopropanol .und das Inosin zusammen im wässrigen Medium im alkalischen neutralen und sauren pH-Bereich ein UV-Absorptionsspektrum erzeugen, das von der Summe
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der getrennt aufgenommenen Spektren der einzelnen Bestandteile derart abweicht, daß eine Komplexbildung angenommen werden muß.
Anderseits wurde ein Verschwinden der Bande bei ungefähr 200 m,u bei einem pH-Wert von T beobachtet, wenn der Messung eine wässrige Lösung von Inosin und Dimethyrarainoisopropanol im Molverhältnis 1:10 zugrunde gelegt wurde.
Weiterhin wurde der Diffusionskoeffizient von Inosin in Wasser"-bestimmt. Bei einem pH-Wert von 10,.1» erfolgt die Diffusion von Inosin in Wasser etwa 80>ί schneller als aus einem Inosindimethylaminoisopropanol-Gemisch. Darüber hinaus diffundiert Inosin in eine wässrige Dimethylaminoisopropanol-Lösung schneller hinein als in Wasser allein. Alle zuvorbeschriebenen Daten über die Diffusion und die spektroskopischen Eigenschaften zeigen an, daß eine Vereinigung der beiden Bestandteile, d. h. des Inosins und der Aminoalkohole stattfindet.
Die Kombination von Inosin und Aminoalkohol, ζ. B. Dimethylarainoisopropanol oder Dimethylaminoäthanol, zeigt inhibierenden Einfluß auf Ribonuklease, was keiner der beiden Bestandteile allein vermag.
Es wurde ferner beobachtet, daß die Verabreichung eines festen pulverförmigen Gemisches aus Inosin und dem Aminoalkoholhydrochlorid, z. B. Dimethylaminoisopropanolhydrochlorid, bei Auflösung zum Zeitpunkt der Verabfolgung die gleiche Wirkung zeigt wie eine vorher hergestellte wässrige Lösung. Die beiden Bestandteile des Komplexes können somit als vorgebildete Koraplexverbindung, gemeinsam oder sogar getrennt voneinander verabfolgt werden, vorausgesetzt, daß die beiden Verbindungen die Möglichkeit haben, eich im Körper zu vereinigen.
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Einem Patienten, der an amyotropher Lateriosklerose litt, wurden Inosin und entweder Dimethylaminoäthanol oder Dimethylarainoisopropanol verabreicht. Dabei wurden die beiden Bestandteile der Komplexverbindung getrennt, jedoch im wesentlichen gleichzeitig gegeben. Im Verlauf des Jahres fand manchmal die Dimethylaminoäthanol- und manchmal die Dimethy1aminoi3opropanol-Komplexverbindung Verwendung. Der Patient wurde teils täglich , teils dreimal wöchentlich behandelt. Der 59,0 kg wiegende Patient erhielt eine tägliche Dosis der Komplexverbindung zwischen 80 und 138 mg/kg, ohne daß innerhalb mehrerer.Monate eine toxische Nebenwirkung beobachtet wurde. Da3 Inosin wurde in Milch und der Aminoalkohol in Orangensaft eingenommen.
Dimethylaminopropanol zeigt nicht annähernd die gleichen günstigen chemotherapeutischen Eigenschaften wie Dimethylaminoisopropanol.
Die Verbindungen oder Komplexe gemäß Erfindung können Alterserscheinungen bei Säugetieren wie Ratten, Mfiusen, Meerschweinchen, Primaten, Hunden, Katzen, Pferden, Rindern, Schafen und Schweinen zurückdrängen. Die Komplexverbindungen, z. B. die Inosindiiaethylaminoisopropanol-Komplexverbindung, können bei der Aufzucht von Säugetieren Verwendung finden, da sie Leber- und Gehirn..schäden beseitigen und darüber hinaus die Gehirnfunktionen verbessern.
Eine eindeutige Antivirenwirkung wurde gegen kit8" (Ribonukleinsäure ) und DN1S-(Desoxyribonukleinsäure) Viren einschließlich des Grippevirus Typ A, sowohl PR-Stamm als auch Bethesda-Stamm, bei Mäusen und gegen Flechten-Virue (Lu) bei Mäusen beobachtet. Bei diesen Tests wurden das Inosin und das Dimethylaminoisopropanol in wässriger Lösung in Molverhältnissen zwischen I=: 1 und 1:10 miteinander vermischt, worauf der pH-Wert mit HCl auf 7»0 eingestellt wurde. Diese Lösung wurde entweder intraperitoneal Mäusen zweimal täglich in einer Dosis von 138 mg/kg injiziert oder in das Trinkwasser gegeben, so daß jedes Tier ungefähr
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275 mg/kg täglich bei der natürlichen Wasseraufnähme erhielt. Die I nosin-DMAIF (Dimethylaminoisopropanol)-Kombination verminderte die Sterblichkeit und die Todesfälle nach einer Ueimpfun'g mit Grippe- oder Flechtenviren. Iriosih allein war dagegen gor.cn Flechtenviren unwirksam und zeigte nur einen geringen unbedeutenden Effekt gegen Grippeviren. Typische Ergebnisse waren wie folgt:
Grippe-Virus
Hneh einer intranasalen Inokulation mit Grippe-Viren (A-2 Bethes'dä-Stamm) bei Mäusen wurde 3 Stunden danach mit der Behandlung begonnen. Keines von 59 Tieren überlebte dauernd nach einer intraperitonealen Flacebo-Injektion mit* Salzlösung, während nach einer Behandlung mit Inosin/DHAIP (1:3 Mol) 21 von 30 Tieren dauernd überleiten.
Flechten-Virus
Flechtenvirus wurde intravenös auf Mäuse übertragen und 3 Stunden später wurde mit der Behandlung begonnen. Von 59 V'ergleichstieren überlebte -nur eines , während .17" von 30 Tieren überlebten, die intraperitoneal mit Inosin DMAIP (1:3 Mol) behandelt worden waren.
Wie oben bereits angegeben, beträgt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen das Verhältnis von Inosin zu Aminoalkohol vorzugsweise mindestens 1:1 und besonders bevorzugt zwischen 1:3 und T:U. Wenn das Verhältnis unter 1:1 absinkt, beispielsweise auf 1:0,5, dann nimmt die Löslichkeit der Koinprexverbindung in Wasser ab.
Es ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen KOmplexverbindungen ihre Wirkung durch eine Veränderung der internen Struktur biologischer polymerer und'polymerreicher Organele in der Weise entfalten, daß bei diesen die Neigung abnimmt, eine positive Entropie oder statistische Verteilung zu erzeugen .
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Diese Veränderung ist beim Altern wichtig, da gefunden wurde, daß polymerreiche Organele in alterndem Gewebe dazu neigen, ein abnormes Ausmaß an positiver Entropie, d. h. statistischer Unordnung hervorzurufen. Die durch die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen bewirkten Veränderungen machen die polymerreichen Organele widerstandsfähiger gegen Einflüsse, die zu einer Abnahme interner Wasserstoffbrückenbindungen führen, was wiederum die Resistenz gegen Angriffe durch abbauende Enzyme erhöht.
Das p-Acetamidobenzoat der Komplexverbindung wird in einfacher Weise hergestellt, indem man den Aminoalkohol, z. B.J^Umethylarainoisopropanol, und p-Acetamidobenzoesäure in äquimolaren Mengen miteinander vermischt und leicht erwärmt. Das so hergestellte Salz kann einfach mit Inosin in einem Molverhältnis von Salz zu Inosin von 1:1, 3:1, h:1 usw. vermischt und anschließend in Wasser gelöst werden. Die wässrige Lösung kann zur Trockne eingeengt werden, um die Komplexverbindung in fester Form zu erhalten. Es wurde beobachtet, daß bei Inosin-DMAIP-p-Acetamidobenzoat die Löslichkeit mit Steigerung des Molverhältnisses von 1:1 über 1:2 und 1:3 auf -1:1| zunimmt, daß jedoch bei einem Verhältnis von 1:5 keine wditere Steigerung der Löslichkeit mehr eintritt. Das InoBin-DMAIP-p-Acetamidobenzoat reagiert neutral.
Dimethylamino-2-propanol-p-acetamidobenzoat M »75 6 (0,25 Mol) p-Acetamidobenzoesäure wurden in 125 ml wasserfreiem Methanol bei Zimmertemperatur suspendiert, worauf 3-6 ml (0,29 Mol) Dimethylaminoisopropanol unter mechanischem Rühren zugesetzt wurden. Die stattfindende Umsetzung war exotherm. Nach Auflösen der Säure und Abkühlen wurde die Lösung unter Absaugen durch ein Papierfilter filtriert und in UOO ml wasserfreien Äther eingegossen. Es fand sofort Kristallisation statt. Das weiße kristalline Produkt wurde abgesaugt, dreimal mit weiterem wasserfreien Äther gewaschen, bei Zimmertemperatur getrocknet und aus 100 ml absolutem Mfethanol/Äthylacetat
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(25:75 in Volumenteilen) umkristallisiert. Das Produkt wurde bei 50 C unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 56,5 g (80Jf der Theorie), Fp. IUT-IUo0C, empirische Formel C1UB22°UN2; Analvse: c 59,5**5ί (Theorie 59,50^), H7,8/S (Theorie 7,802), N 10,0U# (Theorie 9 ,
Das Salz war in Wasser leicht löslich und innerhalb eines weiten Bereiches normaler Bedingungen sehr stabil. Es zersetzte sich etwa 25 bis 30°C oberhalb des Schmelzpunktes unter quantitativer Freisetzung der freien Säure. Durch Erhitzen auf 50 C unter Normaldruck betrug der Gewichtsverluat nach 66 Stunden 0,22Jf,. nach 90 Stunden 0,2öJC und nach 172 Stunden 0 ,kk%.
Der Einfluß von Dimethylamino-2-propanol (DMAIP) und Dimethylaraino-2-propanol-p-acetamidobenzoat (DMAIPA) auf die Waaserlöslichkeit von Inosin geht aus den Daten der folgenden Tabelle hervor. Es ist darauf hinzuweisen, daß sich 268 mg Inosin in 159 g DMAIP lösen.
Inosin 268
Mol mg 268
1 268
1 268
1 268
1 268
1 268
1
1
Tabelle A 0
DMAIP 103
Mol mg 206
0 309
1 U 12
2 5 15
3 615
U
5
6
Volumen H„0
für die Auflösung in ml
16,75 1 ,10 0,UU o,Uo
0,35 0,Uo
0.U7
Tabelle B
Inosin
Mol mg
1 0
DMAIPA Mol mg
1 282
609849/0
Volumen H_0 für die Auflösung in ml
0,1 U
282 (Fortsetzung) 1967073
56U Volumen H^O
Tabelle B 8U6 Auflösung in für die
DMAIPA 1128 6,8 ml
Mol mg 1 U 10 3,5
1 1692 2,8
2 2,2
3 2,2
U 2,2
5
6
Inosin Mol mg
1 268 1 268 1 268 1 268
1 268
1 268
Alle in den Tabellen A und B angegebenen Losungen wurden bei 23°C hergestellt. Bezüglich Tabelle B ist darauf hinzuweisen, daß bei Zugabe des Hassers eine kleine Menge an p-Acetamidobenzoe3äure ausfiel.
Es wurden ungewöhnliche pharmakologische Eigenschaften an den N ,N-Dialkylalkanolamin-Abkömmlingen des Inosina beobach-* tet; diese vermögen Lernschwächen zu beseitigen, Vireninfektionen zu unterdrücken, Senilität zu unterdrücken, sowie neuroatmphe Krankheiten und andere- Zustände zu bessern, bei denen die Synthese von RNS hohen Molekulargewichts und Proteinen im Gehirn ungenügend oder verändert ist.
In der Hauptsache wurde festgestellt, daß der Inosinaminoalkoholkomplex das geschädigte Lern- und Erinnerungsvermögen älterer Ratten zu allen Tages- und Nachtzeiten, sowohl für schwierige als auch für einfache Aufgaben, auf den Normalzustand junger Tiere zurückzuführen vermag und daß die Komplexverbindungen darüber hinaus die Fähigkeiten junger Ratten zur Erlern ung sehr schwieriger Aufgaben steigern können. Diese Wirkung ist höchst überraschend, da Inosin oder die Aminoalkohole allgemein derartige Effekte nicht in der gleichen Stärke wie die Kombination hervorzubringen vermögen und tatsächlich bei jungen Tieren zu bestimmten Tageszeiten durch Verabfolgung von Inosin oder den Aminoalkoholen allein eine Lernechädigung
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eintritt, während die Kombination cine Verbesserung bewirkt. Die deutlichen Unterschiede im Lernvermögen junger und alter Ratten wurden anhand der Lernaufgaben verschiedener Schwierigkeitsgrade untersucht, die beschrieben sind bei Doty , Journal of Gerontolony 21, 287-29Ό ( 1966 ) .;;
Die unten in Tnbelle 1 zusammengefaßten Versuchsergebnisse verdeutlichen die Wirksamkeit der N ,TI-Dimethylaminoäthanol— Komplexverbindung des Inosins, Diese Ergebnisse wurden zwischen 7 und 9 Uhr abends erhalten, was bei Ratten dem "Tnpesbeginn" entspricht, weil sie Ilachttiere sind; die Zahlenwerte geben die Zahl erfolgreicher Vermeidungen (oder Lösungen der Aufgaben) bei -90 Versuchen durch Ratten verschiedenen Alterswieder, die einem Lernprogrämm mit zwei verschiedenen Schwierigkeitsgraden unterworfen worden waren. Es wurden je Tag 30 Versuche durchgeführt, und zwar jeweils 2 Stunden nach Verabreichung von entweder einer Placebo-Injektion oder TOO mg/kg Dimethylair.inoäthanölinosin-Kompl e χ verbindung. Diese Dosis wurde b e ijs amt liehen Verhalt ens-Untersuchungen angewendet. Die Ergebnisse zeigen, daß die Komplexverbindung das Lernvermögen sowohl bei jungen als auch bei alten Tieren steigert und daß das beeinträchtigte Lernverhalten älterer Tiere, besonders deutlich bei den Schwierigen
Aufgaben, wieder auf das Niveau junger normaler Tiere zurückgeführt wird. Bei Auswertung dieser Ergebnisse in einer Varianzanalyse mittels eines Computers ergab sich für die verschiedenen Behandlungen zur Erhöhung des Lernvermögens die Reihenfolge Inosin-Aminoalkohol-Komplexverbindung >Inosin ^> Placebo (ρ·< Ο,ΟΟΙ)'.'
Tabelle 2 gibt die Ergebnisse wieder , die bei Untersuchung der Wirksamkeit von Inosin und Inosin-ll ,N-dimethylaminoiBopropanol-Komplexverbindung hinsichtlich des Lernvermögens von mittelalten Ratten (1.3 Monate) bei schwierigen Aufgaben bei Durchführung der Tests 9 Uhr morgens nach dem oben angegebenen Versuchsprogramm erhalten wurden. Die Komplexverb in-
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- 16 - "196707:
dung steigerte dee Lernvermögen merklich stärker ale Ιηοβίη allein, und Inosin führte tatsächlich bei dieser Tageszeit zu einer Verminderung des Lernvermögens, verglichen mit einer mit Placebos behandelten Vergleichsgruppe. Bezüglich dieses Unterschiedes im tatsächlichen Vorzeichen der Wirkung zwischen Inosin und der Komplexverbindung bei den obigen Tieren bei Untersuchung um 9 Uhr morgens ist es bedeutsam, daß die Gehirne der mit diesen Pharmazeutika behandelten' Tiere wahrscheinlich wichtige biochemische Wirkungen mit entgegengesetzem Vorzeichen zeigen; das heißt, in Gegenwart von Poljrriboeomen und Zellsaftfraktionen von mit Inosin behandelten Gehirnen wurde RNS schneller abgebaut als in einem Vergleichssyetem, während in Gegenwart von Fraktionen von mit Komplexverbindung behandelten Gehirnen RNS langsamer als im Vergleichssyetem zerstört wurde.
Bei einem anderen Versuch wurde die Wirksamkeit von Inoein und dem Dimethylaminoisopropanol-Inosinkomplex auf die Fähigkeit zur Aneignung und Erinnerung einer sehr leichten Aufgabe sowohl 9 Uhr früh ale auch 9 Uhr abends untersucht. In diesem Fall wurde die Erinnerung 10 Tage nach der Einstudierung ohne zusätzliche Behandlung mit der Testeubetanz geprüft. Das Prüfkriterium besteht hier darin, daß bei 10 Versuchen 7 erfolgreiche Vermeidungen erreicht werden; je geringer die Zahl der erforderlichen'Versuche für die Erreichung dieser Leistung ist, umso größer ist die Intelligenz des Tieres. Neben diesem Lerntest wurde die spontane motorische Aktivität bei ähnlichen Tieren unter Anwendung der gleichen Behandlungen untersucht. Die hier erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Es zeigt sich, daß am Morgen zu einem Zeitpunkt hoher spontaner Schlafaktivität bei Ratten die Komplexverbindung tatsächlich das Lernverhalten und das Erinnerungsvermögen junger Tiere beeinträchtigt , während gleichzeitig die sp.ontane motorische Aktivität merklich vermindert wird. Diese Beeinträchtigung kann in diesem Fall auf die Neigung des Mittels zurückgeführt werden, die spontane Aktivität zu vermindern, oder die Schlafneigung zu erhöhen.
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BAD
da die Erlernung einfacher Aufgaben bei Nagetieren leicht durch Effekte gestört"--wird» die die Wachsamkeit vermindern. Bei sehr alten Tieren ist die spontane Aktivität sowohl um 9 Uhr früh als auch um 9 Uhr abends sowohl bei den Vergleichstieren als auch bei den behandelten Tieren vermindert, wird jedoch durch das Mittel nicht weiter beeinträchtigt. Bei dieser Altersgruppe erzeugt die Inosin-Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung eine deutliche Verbesserung sowohl des Lern- als auch des Erinnerungsvermögens.
Es wird allgemein angenommen, daß das optimale Arbeiten des Gehirns und anderer^Nervengewebe, insbesondere bei Lern- und Anpassungsvorgängen sowie anderen Arten hoher Aktivität, die Synthese von neuer RNS und von Protein erforderlich macht. Das ältere Gehirn synthetisiert weniger RNS und Protein mit dem höchsten Molekulargewicht; es ergeben sich deshalb Mangelzustände in Funktionen des Nervensystems, bei denen die Anwendung eines Therapeutikums besonders wertvoll wäre, das die Synthese Von RNS und Protein hohen Molekulargewichts beschleunigt. Bei Polyribosomuntersuchungen am Sucrose-Pichtegradienten erhöht die Inosin-Aminoalkohol-Komplexverbindung gemäß Erfindung die Geschwindigkeit der RNS-Synthese stärker als Inosin allein. Der Inoain-Aminoalkohol-Koffiplex ist ein Inhibitor für das Enzym, die RNase, die RNS abbaut. Während Inosin dieses Enzym anregt, erhöht Inosin die Bildungsgeschwindigkeit für RNS, verglichen mit Vergleichsproben, in wesentlich kleinerem Ausmaß als die erfindungsgemäße Komplexverbindung. Darüber hinaus bewirkt die Komplexverbindung, nicht jedoch Inosin allein, ein vermehrtes Auftreten eines wichtigen feinteiligen Körpers, der kürzlich im Gehirn entdeckt wurde und und als InformoBum bezeichnet wird. Dieser Körper hat aufgrund seiner Zentrifugeneigenschaften einen Wert zwischen 20 und 60 S (Svedberg-Einheiten) und ist damit merklich leichter als RibOBom-Monomere. Es ist angenommen V or den--, daß dieser Körper beim Traneport von informationsübertragener RNS vom Kern
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zum Cytoplasma mitwirkt, wo die Vereinigung der Boten-RNS mit den Ribosomen stattfindet. Dieser Hechanismus gilt als eine Möglichkeit zum Schutz der Boten-RNS gegen vorzeitige Zerstörung durch RNase. Es wurde gefunden, daß die Komplexverbindung gemäß Erfindung den Informosomgehalt insbesondere im Gehirn älterer Tiere merklich erhöht.
Tabelle 1
Wirkung von Inosin und Inosin-Dimethylaminoäthanol " auf die Fähigkeit zur Erlernung einer Aufgabe.
Mittlere Anzahl von Erfolgen für alle Versuchstiere bei 90 Versuchen zwischen 7 und 9 Uhr abends.
Aufgabe
Behandlung Unterscheidende
Vermeidung
(mittlere
Schwierigkeit)		 Verzögerte
Vermeidung
(sehr
schwierig)
Alter Inosin
90 Tage Inosin-DMAE 72,8 3*1,2
Salzlösung 72,8 Uo,6
Inosin 68,2 31 ,6^
700 Tage Inosin-DMAE 72,1* 32,9
Salzlösung 7U.3* 3H,6*
61,6 18,9
N (Anzahl der Versuchstiere) = 8 für alle Gruppen
Merklich höher als der Mittelwert für gleichalte Ratten als Kontrolltiere (P<0,01).
Eine Varianzanalyse ergibt, daß die Reihenfolge Inosin DMAE> Inosin> Salzlösung für Vermeidungen bei 90 Versuchen bei P<0,01 bedeutend ist.
P ist dabei der Wahrscheinlichkeitswert, bezogen auf eine einzige Chance.
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BAD ORIGINAL.
- 19 - ■: ■ . ,"■:-.■-■.■
Wirkung von InoBxn und Inosin-Diraethylaminoieopropanol auf die Erlernung einer Aufgabe.
Mittlere Zahl der Erfolge für alle VerBuchstiere bei 90 Versuchen und Durchführung, dee Versuchs um 9 Uhr morgens.
Alter Behandlung Aufgabe:
• Verzögerte Vermeidung '('sehr echviarig)
Tage Salzlösung""
Inosin
Inosine-DIP 28* N ■ 6 für alle Gruppen
-* Deutlich großer als der Mittelwert für inosinbehandelte Ratten (P <0»01).
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Tabelle
Wirkung von Inosin-Dimethylaminoisopropanol auf die Erlernung einer Aufgabe
Versuche anzahl bis zur Erreichung eines festgelegten Wertes und Aktivität im offeien Feld.
Aufgabe
Alter
Behandlung
Tage Salzlösung
Inosin-DIP
18O Tage Salzlösung
Inosin-DIP Tage Salzlösung
Inosine-DIP
TageB-
zeit		 Einfache Vermeidung
(einfach)
Erlernung Erinnerung		 9 offenes
Feld
(betretene
Quadrate)
9 11» 6 73,1+
21 13 11» 75,6
9 21 a 8 63,l+a
21 13 1 1 70,5
9 16 8 11 h ,5
21 15 1 1 122,8
9 ■" 22a 15 ιοί ,7a
21 15 17 119,6
9 22b 13 1»1,2
21 20 10
7a 		39,6
9
21		 35,UC
3jr ,2
für alle Gruppen
merklich abweichend vom Mittelwert, der für die mit Salzlösung behandelten Gruppen gleichen Alters zur gleichen Zeit (P<0,0i) erhalten wurde.
Merklich größer als der Mittelwert der mit Salzlösung behandelten Vergleichstiere in anderen Altersgruppen (P <C 0,05).
Merklich abweichend vom Mittelwert der mit Salzlösung behandelten Gruppen gleichen Alters zur gleichen Zeit (P<CO,O5). =
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SAP ORIGINAL
In Tabelle 1 vies der Diraethyläminoäthanol-Inosin-Kömplex ein Molverhältnis von 1:1 auf. Die injizierte wässrige Lösung enthielt 30 mg des Komplexes je 1,0 ml Wasser.
In Tabelle 2 wurde das Inosin in einer Menge von 70 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die injizierte wässrige Lösung enthielt 20 mg Inosin je 1,0 ml Wasser. Die Inosin-Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung wies ein Molverhältnis von 1;1 auf und wurde in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die injizierte wässrige Lösung enthielt 30 mg der Inosin-Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindung je 1,0 ml Wasser.
In Tabelle 3 wurde die Salzlösung: in einer Menge von 8,7 mg Salz/kg Körpergewicht injiziert, wobei die injizierte wässrige Lösung 8,7 mg Salz je 1,0 ml Wasser enthielt. Die Iriosin-Diraethylaminoisopropanol-Komplexverbindung beeaß ein Molverhältnis 1:1 und wurde in einer Menge von 100 mg/kg_Körpergewicht injiziert. Die injizierte wässrige Lösung enthielt 30 mg Inosin-Dimenthylaminoisopropanol-Komplexverbindung je 1,0 ml Wasser.
Die Komplexverbindungen der vorliegenden Erfindung können an Säugetiere in einer Dosis von 1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Eine Komplexverbindung von Inosin mit einem Dialkylaminoalkanol der allgemeinen Formel
N (C H) OH η ein
in der R. und R? niedere Alkylreste darstellen und η eine ganze Zahl von 2 bis U ist, sowie ^sren Salze mit physiologisch zuträglichen Säuren.
2. Komplexverbindung gemäß Anspruch 1 mit einem Molverhältnis von Inosin zu Dialkylaminoalkanol von 1:1 bis 1:10, vorzugsweise 1:1 bis 1:U.
3. Komplexverbindung von Inosin mit Dimethylaminoisopropanol, vorzugsweise mit einem Molverhältnis von 1:1 bis 1_:U, und einem IR-Spektrum gemäß Fig. 1.
h. Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Salzes der p-Aminobenzoesäure oder der Salzsäure vorliegen.
5. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch t bis U, insbesondere der Dimethylaminoathanol- und Dimethylaminoisopropanol-Komplexverbindungen des Inosins mit einem Molverhältnis von Inosin zu Aminoalkanol von vor-' zugsweise 1:1 bis 1:'l·, gegebenenfalls in Form von pharmakologisch aktiven Salzen physiologisch zuträglicher Säuren, vorzugsweise in Form der p-Acetamidobenzo.ate, als
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BAD
Mittel zur Erhöhung oder Wiederherstellung des Lernvermößens.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Mengen von 1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
T. Verwendung der Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1 bis U als Mittel.gegen Grippe- und Flechtenviren. .
ugs/sch/mü/vs
609849/0808
Leerseite
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