DE1693036C3 - Biguanide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Biguanide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet sowie die Säureadditionssalze dieser
Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung von Biguaniden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
X-
V-NH,
CF,
in der X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder dessen Hydrochlorid mit Dicyandiamid umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruc!. 1 sowie gegebenenfalls pharmazeutische
Hilfs- und Trägerstoffe.
Die Erfindung betrifft Biguanide, die blutzuckersenkende und appetitzügelnde Eigenschaften haben, ein
Verfahren zur Herstellung dieser Biguanide sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
Χ—λ ·>-ΝΗ —C—NU—C—NH, (1)
V Ii Ii
QF NH NH
in welcher X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet.
Die erl'indungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I können in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride,
Citrate und Lactate, vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem
Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen
Formel
NH,
in der X die obengenannte Bedeutung hat, oder dessen Hydrochlorid mit Dicyandiamid umsetzt.
l-(3-Trifluormethyl-4-fluorpheny!)-biguanid
und dessen Hydrochlorid
und dessen Hydrochlorid
Zunächst wird das Hydrochlorid hergestellt. Zu diesem Zweck löst man in der Mindestmenge sehr
heißen Wassers 15 g des Hydrochlorids von 3-Trifluormethyl-4-fluoranilin.
Man gibt 8,2 g Dicyandiamid zu und erhitzt 45 Minuten am Rückfluß.
Man läßt abkühlen und gibt das Reaktionsgemisch in einen Kühlschrank. Man erhält eine Fällung in Form von
feinen gelblichen Nadeln, die auf einem Büchner-Trichter abgenutscht und zweimal aus siedendem Wasser,
dem Tierkohle zugesetzt ist, umkristallisiert werden. Hierbei werden kleine farblose Nadein vom Schmelzpunkt
218°C in einer Ausbeute von 70% erhalten.
Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser leicht löslich, in heißem Wasserstark löslich und in einem
1 :1-Gemisch von Wasser und Glycerin in der Kälte löslich.
Die freie Base kann leicht aus dem Hydrochlorid mii 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung erhalten
werden. Man kristallisiert zweimal aus siedendem Wasser um und erhält so farblose Plättchen vom
Schmelzpunkt 138°C. Die Ausbeute ist quantitativ. Die freie Base ist in kaltem Wasser sehr schwer löslich und
in heißem Wasser leicht löslich.
1-(3-Trif!uormethylphenyl)-biguanid
und dessen Hydrochlorid
und dessen Hydrochlorid
Zu 1 Mol 3-Trifluormethylanilin in Form seines
Hydrochlorids, gelöst in 250ml Wasser, gibt man 1 Mol (92 g) Dicyandiamid und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß.
Man behandelt mit Aktivkohle, filtert ab und läßt auskristallisieren. Die Ausfällung wird durch Filtration
unter Vakuum gewonnen und dann aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids:
212°C. Schmelzpunkt der freien Base, erhalten durch Alkalischmachen mit Natriumhydroxyd und Umkristallisieren
aus Wasser: 64°C.
Man kann Spuren des Ausgangsaminhydrochiorids durch Trocknen unter verringertem Druck (12 Torr) bei
einer Temperatur von 70 bis 800C entfernen. Unter
diesen Bedingungen sublimiert das zu entfernende Ausgangshydrochlorid schnell.
Nachstehend werden als Beispiele einige Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Versuchen
angegeben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden.
I. Akute Toxizität
Die LD50 der vorstehend genannten Verbindungen beträgt bei der Maus etwa 500 mg bis 1 g/kg bei oraler
Verabfolgung. Die Toxizität hängt von der blutzuckersenkenden Wirkung ab, da die eingegangenen Tiere
sämtlich einen Blutzuckergehalt von praktisch Null aufweisen.
60
Π. Blutzuckersenkende Wirkung
Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Biguanide wird im Vergleich mit N,N-Dimethylbiguanid
(Glucophage) bei Meerschweinchen ermittelt, denen die zu untersuchenden Produkte im Trinkwasser suspendiert
mit Pflanzenharzzusatz einzeln oral verabreicht werden. Der Blutzuckergehalt wird nach der enzymatischen
Methode (Glucose-Oxydase) bestimmt.
Die neuen Biguanide haben eine blutzuckersenkende Wirkung, die zwischen der dritten und fünften Stunde
nach der Verabreichung maximal ist. Nach 24 Stunden ist der Blutzuckergehalt auf den normalen Stand
zurückgeführt
Die Dosis des Produkts, die den Blutzuckergehalt um 50% senkt, oder die effektive Dosis ED» liegt zwischen
80 und 400 mg/kg. Sie beträgt 160 ml/kg bei l-(3-Trifluormethylphenyl)-biguanid
und nur 88 mg/kg bei 1 -(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-biguanid- Diese Ergebnisse
sind mit den Ergebnissen mit Glucophage zu vergleichen, dessen ED50 bei 820 ml/kg Hegt Es ist
ersichtlich, daß l-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-biguanid eine blutzuckersenkende Wirkung hat, die bis zu
lOnial stärker ist als bei Glucophage, der in der Medizin ■
verwendeten klassischen Verbindung.
Hl. Appetitzügelnde Wirkung
Die appetitzügelnde Wirkung der neuen Biguanide wurde an Ratten untersucht. Die zu untersuchenden
Verbindungen wurden im Trinkwasser suspendiert mit Pflanzenschleimzusatz einzeln verabreicht. Nach der
Verabreichung wurde in regelmäßigen Abständen (2 Stunden, 5 Stunden, 7 Stunden) die Nahrungsaufnahme
der Tiere ermittelt. Der Versuch wurde gleichzeitig mit Vergleichstieren durchgeführt, denen als Vergleichsprodukt
zur Herabsetzung des Triebes zur Nahrungsaufnahme Amphetamintartrat verabfolgt
wurde.
Alle untersuchten Verbindungen haben appetitzügelnde Wirkung. Sie verhindern die Nahrungsaufnahme
vollständig nur bei starken Dosen. Bei mittlerer Dosis bewirken sie sanft allmählich und anhaltend eine
Verminderung der Nahrungsaufnahme. Die effektiven Dosen (ED»), d. h. die Dosen, dit die Nahrungsaufnahme
der Versuchstiere im Vergleich zu den Vergleichstieren um 50% verringern, liegen in der Größenordnung
von 25 bis 200 mg/kg. Bemerkenswert ist die ED» von l-(3-Trifluormethylphenyl)-biguanid, die etwa 42 mg/kg
beträgt.
Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung
von Zubereitungen genannt die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten:
Wirkstoffgehalt
gering milte)
gering milte)
stark
Tabletten
Suppositorien
Suppositorien
0,10
0,25
0,20
0,20
0,50
0.50
0.50
Diese Zubereitungen können in beliebiger geeigneter Weise, insbesondere oral und rektal, verabfolgt werden.
Der Wirkstoff ist hierbei mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff kombiniert, der
dieser Verabfolgungsweise angepaßt ist. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt etwa 0,10
bis 2 g.
Claims (1)
- 93Patentansprüche:
1. Biguanide der allgemeinen FormelNH-C—NH-C—NH,NHNH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR117480 | 1967-08-10 | ||
| DEL0057830 | 1967-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1693036C3 true DE1693036C3 (de) | 1977-01-27 |
Family
ID=
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