DE1670124C3 - 2-Phenylhydrazino-imidazoline-(2), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende blutdrucksenkende Zubereitungen - Google Patents

2-Phenylhydrazino-imidazoline-(2), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende blutdrucksenkende Zubereitungen

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DE1670124C3
DE1670124C3 DE19661670124 DE1670124A DE1670124C3 DE 1670124 C3 DE1670124 C3 DE 1670124C3 DE 19661670124 DE19661670124 DE 19661670124 DE 1670124 A DE1670124 A DE 1670124A DE 1670124 C3 DE1670124 C3 DE 1670124C3
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imidazoline
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DE19661670124
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Helmut Dr.; Kummer Werner Dr.; Koppe Herbert Dr.; Zeile Karl Dr.; Hoefke Wolfgang Dr.; Samtleben Hans-Wolfgang Dr.; 6507 Ingelheim Stähle
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

in der Ar einen 2-Methyl-S-chlor-phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl -, 2,4 - Dibrompheny 1 -, 4 - Methylpheny 1 -, 2,6 - Dichlorphenyl-, 2,6 - Dimethylphenyl - oder 2,4,6 - Trichlorphenylrest bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Phenylhydrazin der Formel
Ar —NH-NH,
(ID
in der Ar die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Meihylmercaptoimidazolium-jodid umsetzt, oder
b) ein N-^-Phenyl-S-methyl-isothiosemicarbazonium-jodid der Formel
Ar —NH-NH-C
S-CH3
NH2
(III)
35
CH,
Ar—NH-NH-C
(IV)
45
in der Ar die obige Bedeutung besitzt, mit Äthylendiamin umsetzt, oder
d) ein 2-Phenylazo-imidazolin-(2) der Formel
(V)
55
in der Ar die obige Bedeutung hat, mit naszierendem Wasserstoff reduziert und daß man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Blutdrucksenkende Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1.
65 Ar— NH- NH-/ j
\N-J
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen, insbesondere blutdrucksenkenden und magensekretionshemmenden Eigenschaften. In dieser Formel bedeutet Ar einen 2-MethyI-5-chlorphenyl-, 4-Chlorphenyi-. 2,4-Dichlorphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, 2,4-Dibromphenyl -, 4 - Methylphenyl -, 2,6 - Dichlorphenyl -,
2,6-Dimethylphenyl- oder 2,4,6-Trichlorphenylrest.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel 1
erfolgt nach den folgenden üblichen Arbeitsweisen:
a) Umsetzung eines Phenylhydrazins der Formel
Ar-NH-NH2 (II)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Methylmercapto-imidazolinum-jodid.
Die Reaktion wird in üblicher Weise, analog der Vorschrift in J. Chem. Soc. (London) 1965, 474, durchgeführt. Bei der Umsetzung entstehen die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel I. Die Hydrazine der allgemeinen Formel II können dabei gemäß einer Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. 81, 4673 (Ϊ959), dargestellt werden, während das Methylmercapto-imidazolinium-jodid gemäß J. Am. Chem. Soc. 73, 602 (1951), herstellbar ist.
b) Umsetzung eines N'/f-Phenyl-S-methyl-isothiosemicarbazonium-jodid der Formel
S-CH,
in der Ar die obengenannte Bedeutung hat, mit Äthylendiamin umsetzt, oder
c) einen Phenylhydrazido - dithiokohlensäureester der Formel Ar —NH-NH-C
NH2
(III)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit Äthylendiamin. Diese Umsetzung kann analog der in den Unterlagen des belgischen Patents 6 53 933 beschriebenen Arbeitsweise erfolgen. Es entstehen hierbei die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel I. An Stelle des Salzes der Formel III kann man auch ein einfaches, durch Umsetzung des Phenylhydrazins mit Ammoniumrhodanid entstehendes N - si - Phenyl - thiosemicarbazid als Ausgangsmaterial verwenden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich dabei analog einer Vorschrift in Houben — W e y 1, Methoden der organischen Chemie, IV. Auflage, 1955, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Bd. 9, S. 887 darstellen, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ammoniumrhodanid umsetzt und das erhaltene Produkt mit Methyljodid umsetzt.
c) Umsetzung eines Phenyl-hydrazido-dithiükoftlensäureesters der Formel
SCH3
Ar —NH-NH-C
(IV)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit Äthylendiamin.
d) Reduktion eines Phcnylazo-imidazolins der all- Tabelle uemeinen Formel
Ar-N =
N-1 H
(V)
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat. Die Reduktion wird mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise mittels Zinkstaub und Säure, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 2-Phenylhydrazino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 haben wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Verwendung finden. Wertvolle Verbindungen sind beispielsweise das 2-(2,6-Dichlorphenylhydrazino) - imidazolin - (2), das 2 - (2,4 - Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2), das 2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino) - imidazolin - (2) und das 2-(2-Methyl-5-chlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit dem aus der deutschen Patentschrift 11 00 637 bekannten blutdrucksenkenden Mittel »Guanethidin« (2- Heptamethylenimino-äthylguanidin-sulfat) sowie mit dem aus der USA.-Patentschrift 28 99 426 bekannten 2 - (Γ - Naphthylamine) - 1,3 - diazaeyelopenten-(2) verglichen. Die Blutdruckmessung erfolgte am Kaninchen in Urethannarkose blutig aus der arteria carotis.
Verbindung der Formel 1: Ar =
2-Methyl-5-chlorphenyl
Tabelle 1
Verbindung der Formel 1; Ar =
Angewandte Substanz menge zur Erzielung einer gleichen Blutdruck senkung (Guanethidin = 1)
LD50, Maus,
S.C.,
Guane thidin
Therap. Index
= 1
Dosis Blutdruck
senkung
(mg/kg) (mm Hg)
0,01 -77
0,03 -13
0,1 -31
0,3 -38
1 -42
3 -48
0,03 + 43
0,1 + 53
0,3 + 60
1 + 66
2-( Γ-Naphthylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
Die oben zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Guaiiethidin eine größere therapeutische Breite aufweisen und außerdem, daß sie im Gegensatz zu der aus der USA.-Patentschrift 28 99 426 bekannten Verbindung blutdrucksenkend wirken.
Eine erfindungsgemäße Verbindung wurde darüber hinaus mit dem aus J. Chem. Soc. (London) 1965, 478, vorbekannten unsubstituierten Grundkörper bezüglich ihrer blutdruckverändernden Wirkung verglichen, wobei die Blutdruckmessung wie vorstehend beschrieben durchgeführt wurde.
Tabelle 3
40
45
50
55
Verbindung Dosis Blutdruck
änderung
(mg/kg) (mm Hg)
I- Phenylhydrazinoimidazolin-(2) 0,01 + 19,5
0,03 f40,5
2-[(2,6-Dimethylphenyl)- 0,03 -6
hydrazino]-imidazolin-(2) 0,1 -10
0,3 -12
1,0 -18
3,0 -21
4-Chlorphenyl 0,19
2,4-Dichlorphenyl 0,11 2-Chlor-4-methylphenyl 0,23
2,4-Dibromphenyl 0,42
4-Methylphenyl 0,32
2,6-Dichlorphenyl 0,27
2,6-Dimethylphenyl 0,48
2,4,6-Trichlorphenyl 0,06
0,362 0,564 0,330 0,691 0,788 0,567 0,830 0,351
1,91 5,13 1,44 1,65 2,56 2,10 1,73 5,85
60
Guanethidin
Die Versuche zeigen, daß der unsubstituierte Grundkörper überraschenderweise blutdrucksteigernd wirkt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können oral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5 bis 80, vorzugsweise zwischen 3 und 30 mg. Die Verbindungen dtr Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Spasmolytika, zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung rinden. Die Herstellung
solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius.
5 Beispiel 1
2-(2,6-Dichlorphenyl-hydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid
13,3 g 2,6 - Dichlorphenylhydrazin (0,075 Mol) werden zusammen mit 12,2 g 2 - Methylmercaptoimidazolin-hydrojodid in 40 ml Amylalkohol 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es entweicht Methylmercaptan. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge im Vakuum eingeengt. Nach Behandeln des Destillationsrückstandes mit kaltem Aceton kristallisiert das 2,6 - Dichlorphenylhydrazino - imidazolin - (2) - hydrojodid aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Aceton gewaschen. Nach dem Umkrisiillisieren aus Methanol—Äther erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 254!
Beispiel 2
2-(2,4-Dibromphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid
7,5 g N- /(- 2,4- Dibromphenyl - S - methyl - isothiosemicarbazoniumjodid (0,016MoI) werden in 60 ml Isoamylalkohol gelöst und 1,2 g Äthylendiamin (0,02 Mol) zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff 1 Stunde erhitzt und über Nacht stehengelassen. Es kristallisieren 4,2 g, nach Einengen der Mutterlauge weitere 0,6 g 2 - (2,4 - Dibromphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid aus (65% der Theorie). Das Kristallisat wird aus einem Aceton-Äther-Wasser-Gemisch und aus Methanol—Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 238 bis 240°.
B e i s ρ i e 1 3
2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
6,2 g N - /< - 2,4,6 - Trichlorphenyl - S - methyl - isothiosemicarbazoniumjodid vom Schmelzpunkt 205 bis207°(0,015 Mol)und 1,2 gÄthylendiamin(0,02Mo!) werden in 30 ml Amylalkohol gelöst und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird mit ätherischer Salzsäure das 2 - (2,4,6 - Trichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2) als Hydrochlorid gefällt. Nach einer Reinigung mit Methanol—Äther erhält man 1,1 g (23,2% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit einer Zersetzungstemperatur von 257 bis 261°.
60
Beispiel 4 2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxalat
0,5 g 2 - (2,4 - Dichlorphenylazo) - imidazolin - (2) vom Fp. 159 bis 160° werden in 8 ml 50%iger Ameisensäure gelöst und 0,5 g Zinkstaub zugegeben. Nach kurzem Umschütteln entfärbt sich die tiefrote Lösung. Man filtriert vom überschüssigen Zinkstaub ab, verdünnt mit Wasser und fällt mit Natronlauge das 2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2) aus. Die freie Base wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und mit wasserfreier Oxalsäure das 2 - (2,4 - Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxalat ausgefällt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äther bei 178 bis 180°.
Beispiel 5
2-(2-Methyl-5-chlorphenyIhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid
7,8 g N - ji - 2 - Methyl - 5 - chlorphenyl - S - methylisothiosemicarbazoniumjodid (0,05 Mol) und 3,9 g Äthylendiamin (0,06 Mol) werden in 80 ml Isoamylalkohol unter Stickstoff 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach 15 Stunden können 13,4 g kristallines 2-(2-Mcthyl - 5-chlorphenylhydrazino)- imidazolin -(2)- hydrojodid (76% der Theorie) abgesaugt werden. Durch Lösen in Methanol und fraktioniertes Fällen mit Äther erhält man ein reines, bei 225 bis 226G schmelzendes Produkt.
Beispiel 6
2-(2-Chlor-4-methyI-phenylhydra/ino)-imidazolin-(2|- hydrochlorid
13.4 u N -,; - 2 - Chlor - 4 - tolyl - S - melln 1 - isothiosemicarbazoniumjodid (0,04 Mol) und 3.0 g Äthylendiamin (0.05 Mol) werden in 100 ml Isoamylalkohol gelöst und unter Stickstoff 1 Stunde bis zum Rückfluß des Lösungsmittels erhitzt. Man destilliert anschließend den Isoamylalkohol und den Überschuß an Äthylendiamin ab, nimmt den Rückstand in Methanol auf und füllt mit Äther aus. Man erhält 6,4 g 2-(2-Chlor-4- methyl- phenylhydrazino)- imidazolin -(2)- hydrojodid (45.3% der Theorie). Zur Umwandlung in das Hydrochlorid wird die Substanz in Wasser gelöst, mit Ammoniak die Base ausgefüllt, diese gut mit Wasser gewaschen und in Äther mit Chlorwasserstoff das gewünschte Salz gefallt. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 238 bis 241 .
Beispiel 7 2-(p-Tolylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxa!at
35.5 ρ - Tolyl - S - methyl - isothiosemicarbazoniumjodid (0.11 Mol) werden in 100 ml Isoamylalkohol gelöst und 9,6 g Äthylendiamin (0,16 Mol) zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde unter Stickstoff gekocht und dann im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit 5%iger Natronlauge versetzt und dreimal mit je 80 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Bei Zusatz neu in Äther gelöster wasserfreier Oxalsäure kristallisieren 17,2 g (56% der Theorie) 2 - ρ - Tolylhydrazino - imidazolin -(2) als saures Oxalat aus. Die Substanz wird aus Methanol -Äther und aus Wasser mit Aktivkohle umkristallisierl und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 169 bis 170 .
Beispiel 8 2-(4-Chlorphcnyl hydrazino )-imida/olin-( 2 l-o.xalal
7.0 g 4-Chlorphenylhydrazido-dilhiokohlensauicmethylcslcr (0.03 Mol) mit einem K 140 bis 141 und
7 Ü 8
2.4 g Äthylendiamin (0.04 Mol) werden in K)OmI Beispiel A Isoamylalkohol unter Stickstoff I Stunde bis zum T'ibletfn Rückfluß des Lösungsmittels erhitzt und dieses anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird 2-(2.6-Dichlorphenylhydrazino|-
mit 5%iger Natronlauge versetzt und dreimal mit 5 imidazolin-(2) 5 mg
je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Milchzucker 70 mg
Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Bei Maisstärke 125 mg
Zusatz neu in Äther gelöster wasserfreier Oxalsäure Sek. Calciumphosphat 40 mg
fällt das 4-Chlorphenylhydrazin-imidazolin-(2) als Lösliche Stärke 3 mg
saures Oxalat aus (3.6 g = 40% der Theorie). Die io Magnesiumstearat 3 mg
gelbbraungefärbten Kristalle werden aus Methanol Kolloidale Kieselsäure 4 mg
Äther und Wasser umkristallisiert und besitzen dann 250 mg
einen Schmelzpunkt von 192 bis 193 . j-iprstpiinmi
Analog der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeits- Herstellung
weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt: 15 Die Wirkstoffe werden mit 1 Teil der Hilfsstoffe
vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise
Beispiel Ar\l HX ι-, ι Ci mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird
mit dem Rest der Hilfsstoffe gemischt und zu Dragee-
zo kernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in
CH, üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und
/ ' Gummi arabicum dragiert werden.
9 C3"~ HJ 224~226 Beispiel B
\ 25 Ampullen
CH,
2-(2-Methyl-5-chlorphenylhydra-
zino)-imidazolin-(2) 0.5 mg
U) Cl-ς V- HJ 183—185 NaCl 18.0 mg
/ 30 Destilliertes Wasser, ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wassei ei—κ X/>— HJ 223—225 gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt
«09.651

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ; 1. 2-Phenylhydra~>ino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
    Die Erfindung betrifft 2-Phenylhydrazino-imidazolinc-(2) der allgemeinen Formel
    Ar— NH- NH
    N-1
    H
    (D
DE19661670124 1966-08-05 1966-08-05 2-Phenylhydrazino-imidazoline-(2), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende blutdrucksenkende Zubereitungen Expired DE1670124C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEB0088361 1966-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1670124C3 true DE1670124C3 (de) 1976-12-16

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