DD140038A5

DD140038A5 - Verfahren zur herstellung neuer guanidinverbindungen

Info

Publication number: DD140038A5
Application number: DD78205794A
Authority: DD
Inventors: Ronnie R Crenshaw; George M Luke
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-05
Publication date: 1980-02-06
Also published as: IL54819A; CH644591A5; CY1231A; AR222503A1; FR2401143B1; GB1598630A; ES470474A1; GB1598629A; FI781737A; JPS543067A; SG8584G; HK38184A; HK38084A; YU129778A; YU40624B; MY8500451A; NZ187376A; FR2436138B1; SE8401491L; SE8401492D0

Description

20 5 79

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen, die einen Alkinyl rest aufweisen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind aufgrund ihrer Wirkung als H₂-Rezeptor-Blockierungsmittel, die die Magensäuresekretion inhibieren, zur Behandlung von Ulcera brauchbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen besteht das klinische Ziel darin, die Magensäüresekretion zu vermindern. Dies beruht auf dem Grundsatz "keine Säure - kein Ulcus". Die traditionelle Therapie bei einer Ulcus pepticum-Erkrankung besteht in einer Diätkontroi Te und der Verwendung von Antacida und Anticholinergika .

Es gibt Anzeichen, die darauf hindeuten, daß Histamin letztlich zu einer Stimulierung der Magensäurensekretion führen könnte. Diese Wirkung des Histamins wird über H2-Rezeptoren vermittelt. Sie wird durch die klassischen Anti histamine₅ bei denen es sich um Hi-Rezeptor-Blockungsmittel handelt, nicht inhibiert. Eine Anzahl spezifischer H₂-Rezeptor-Blockierungsmittel.(Hp-Rezeptor-Antagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die Basalsäurensekretion , sowie die Sekretion, die durch andere bekannte Magensäurenstimulantien hervorgerufen wird und sind brauchbar zu Behandlung von Ulcus pepticum.'

Als Vertreter der bekannten, auf diesem Gebiet eingesetzten Verbindungen kann man das Cimethidin nennen. Diese Verbindung

M/19 147 . -3- 2 0 5 794

SY-1550X

läßt jedoch hinsichtlich Wirkung und Wirkungsdauer zu wünschen übrig.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen, die im eingangs genannten Sinne wirksam sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfi ndungsgemäß erhältlichen Verbindungen entsprechen· der nachstehenden Formel : ·

*i/i9 147 -3- 20 5 79 4

SY-155OX

NCN

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt» einschließlich, deren·pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze. ·

Bevorzugte, erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind^: die Verbindungen der allgemeinen Formel:

N¹

worin R für V/asserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxischeι pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Bevorzuqte, erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind ferner die Verbindungen der Formel; ·

M/19 147 '; '. -«*- 20'579 4

SY-155OX I

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNh-(CH

worin R für Wasserstoff oder Methyl steht und η eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich "bedeutet, sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

.Ebenfalls bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel:

N

CH_x

ν NCN j '

H CH₀SCH₀Ch₀NHCNH-C-C=CR⁴

Xl c. c. c, ι

CH₅

worin R für Viasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyano-N'-\2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl}-N"-(3-butin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-

M/19 147 -5-. yAK7Q/

SY-1550X £ u ο / y ι*

N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyan-N¹-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiojäthyl] -N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin, sowie dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das N-Cyan-N¹- [2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthylj-N"-(3-butin-2-yl)-guanidin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um das N-Cyan-N'-{2-[(4— methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl} -N"-propargylguanidin und dessen nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die Erfindung schafft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₂SCH₂Ch₂NHCNH-R

worin R . für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, das dadurch gekennzeichnet ist» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

__f_

205794

'N . CH₀SCH₀CH₀NHR₁-_H 2 2 2 5

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

R₆NHR¹ (III)

worin R wie zuvor definiert ist und Er und Rg voneinander verschieden sind und entweder für H oder die Gruppe

NCN

It

-C-SR

stehenp worin R irgendeinen Substituenten darstellt, mit.der Maßgabe, daß di'e Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe ("leaving group")bildet, umsetzt und,gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in basischer Form oder in Form eines Säureadditionssalzes in das entsprechende, nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt. .

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln II und III.

Dieses Verfahren ist durch die nachstehenden Reaktionsschemata I und II anhand einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung erläutert:

SY-155OX

20 5 79 4

SCHEMA I

NCN

I!

CH₂SCH₂Ch₂NHC-SR

NCN

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCh₂C=CH

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel "bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß der Rest R irgendein Substituent sein kann mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt. So kann R beispielsweise für (niedrig)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl (beispielsweise p-Nitrophenyl), Aralkyl, -CH₂CN, -CH₂COGH, -CH₂COOR', oder dergleichen, stehen. Die N-Cyan-N'-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-S-R-isothioharnstoff-Ausgangsmaterialien können nach den in der BE-PS 804 144 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Alkinylamin-Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach den in Bull.Soc.Chim.Fr. 490 (1958), Bull.Soc.CMm₀Fr. 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3_> ⁶56 (1958) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

-β- 20 5 79 4

SCHEMA II

NCN + RS-CNHCH₂C=CH

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch. Der Substituent R kann die im obigen Schema I angegebene Bedeutung besitzen. Das 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthylamin-Ausgangsmaterial kann wie beispielsweise in der US-PS 3 950 353 beschrieben hergestellt werden. Das disubstituierte Cyandithioiminocarbonat» das als Ausgangsmaterial zur Herstellung des N-Cyan-N'-propargyl-SR-isothioharnstoffs verwendet wird (vgl. Stufe b) des Beispiels 2)

T - ³~ 2 0 5 7 9 4

SY-1550X .

kann nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die in J. Org. Chem., £2., 1566 (1967), beschrieben sind.

Darüber hinaus wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bei der Herstellung von N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-propargylguanidin nach dem Reaktionsschema I bestimmte Eeaktionsbedingungen bei der letzten Stufe zu wesentlich verbesserten Produktausbeuten, sowie zu einem Produkt mit weniger Verunreinigungen führen. Der zuletzt genannte Umstand führt zu dem zusätzlichen Vorteil, daß man das Anfangsprodukt (Rohprodukt) als kristallinen Feststoff isolieren kann, der durch eine einfache Umkristallisation einer weiteren Reinigung unterzogen werden kann. Hierdurch wird eine chromatographische Reinigung des anfänglichen Rohprodukts vermieden, die bislang als wünschenswert angesehen wurde, wenn andere Reaktionsbedingungen gewählt wurden.

Die zuvor erwähnten bestimmten Reaktionsbedingungen bestehen darin, daß man Methanol als Lösungsmittel verwendet, bei der Reaktion eine konzentriertere lösung einsetzt (angenährt 1 g substituierter Isothioharnstoff auf 5 ml Methanol), während der Reaktion einen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgefäß leitet und für die Reaktion frisch destilliertes Propargylamin einsetzt.

Itorch Untersuchungen"wurde festgestellt, daß die Verwendung einer Stickstoffspülung während der Reaktion die Bildung kleiner Mengen von zwei bislang nicht identifizierten Nebenprodukten vermeidet, die anderenfalls in Abwesenheit einer Stickstoffspülung gebildet v/erden. Wenn diese Nebenprodukte anwesend sind, so lassen sie sich durch Säulenchromatographie und Umkristallisation nicht entfernen. Es wird angenommen, daß durch die Stickstoffspülung die Bildung dieser Nebenpro-

j _*>- 20 5 794

SY-1550X : .

dukte dadurch vermieden wird, daß das Methylmercaptan so schnell entfernt wird, wie es gebildet wird.

Die Erfindung liefert auch das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ιί

NCN

im Ch₉SCH₉CH₉NHCNH-R¹H ά <L ά

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel V: .

KX

W CH₉SCH₉CH₉NH. H 2 2 2,

mit einer Verbindung der.Formel:

S = C = NR¹

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:

SY-155OX ~^ΛΑ~ 20 5 79 4

S (VI)

CH₂SCH₂CH₂IiHGMR¹

mit Methyljodid und Cyanamid umsetzt» wobei die Verbindung der allgemeinen Formel I in Basenform gebildet wird und» gewünschtenfalls, das Produkt auf an sich bekannte Weise in ein entsprechendes, nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema III zur Herstellung einer bevorzugten erfindungsgemässen Verbindung näher erläutert.

SY-155OX

--»- 20 5 79

SCHEMA III

N"

CH.

H ^CH₂SCH₂CH₂NH₂ + S=C=NCH₂C=CH

CH.

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂ChCH

CH₃

D H

2). H₂NCN

NCN

Il

ι _„₃_ 205 794

SY-155OX ';

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

CHoX

worin X für Hydroxy oder eine übliche austretende Gruppe steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII:

NCN

HSCH₂Ch₂NHCNH-R¹ (VIII)

worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihrer basischen Form oder in Form eines Säureadditionssalzes in ein entsprechendes nicht-toxisches pharmazeutisch

--w- 20 5 794

SY-155OX

verträgliches Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt.

Man führt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durch. .

Bei einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln VII und VIII und führt die Reaktion in Gegenwart einer Base aus.

Geeignete austretende Gruppen"X" für diese Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O_xSR², worin R für (niedrig)Alkyl steht (beispielsweise Methansulfonat), -0,SR , worin R für Aryl oder substituiertes Aryl steht (beispielsweise Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat), -0,SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Gründen der Einfachheit und der Wirtschaftlichkeit wird erfindungsgemäß normalerweise die Verbindung der Formel II eingesetzt, in der X für Chlor steht. .

Beim erfindungsgemässen Verfahren gebraucht man die Verbindung der Formel VII vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes. Verbindung VII ist in ihrer freien Basenform relativ instabil und wird daher vorzugsweise als Säureadditionssalz hergestellt und gelagert. Obgleich man die freie Base der Verbindung der Formel II vor der Reaktion regenerieren kann, führt dies zu keinem Vorteil. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß man jegliche anorganische oder organische Säure einsetzen kann, um ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel VII.zu bilden. So kann man beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Essig-

- as - " 2 O 5 1 9: 4

SY-155ÖX

säure» Salpetersäure! Zitronensäure oder dergleichen» einsetzen. Aus Gründen der Einfachheit und der Wirtschaftlichkeit wird erfindungsgemäß normalerweise "bevorzugt, die Verbindung der Formel II in Form ihres Hydrochlorids einzusetzen. .

Die Reaktion der Verbindungen VII und VIII unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I kann in irgendeinem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Hier kann man ein Alkanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethyl sulf oxid, Aceton, oder dergleichen, verwenden. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem Alkanol, beispielsweise in Äthanol oder 2-Propanol, durchzuführen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ungefähr 0° bis ungefähr 200⁰C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen ist die Reaktion langsam. Bei höheren Temperaturen führt siedagegen normalerweise zu weniger reinen Produkten, und zwar aufgrund von Zersetzung und Bildung von Nebenprodukten. Es ist normalerweise bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen. ·

Die Reaktion der Verbindungen der Formeln VII und VIII unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchführt. Die Base erleichtert die Reaktion, indem sie als Säureakzeptor wirkt. Zu geeigneten Basen für diese Reaktion gehören anorganische und organische Basen. Man kann beispielsweise NaOH, KOH, LiOH, Triäthylamin, Dimethylaniliri, Natriumäthylat, und dergleichen, verwenden. .

Das Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema IV zur Herstellung einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung näher er!äutert:

ST-155OX

-"⁶- 20 5 7

SCHEMA IV.

CH

3 .

NCN

Il

+ HSCH₂CH₂NHCNHCh₂C=CH

CH₂ OH/H"

-CH₃

NCN 'CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=CH

(I)

Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII:

NCN • HSCH₂Ch₂NHCNH-R¹

(VIII)

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 "bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Additionssalze. Diese Verbindungen sind brauchbar zur Herstellung der Histamin H₂~Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I.

- -ι?- 20 5 79 4

SY-155OX X. ν w» / 7 fi»

Bei einer "bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel VIII für

-CHC=CR⁴, CH.

worin R für Wasserstoff oder Methyl steht. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R für -(CHpO_nC^CR , worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und r4 für Wasserstoff oder Methyl steht. In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform steht der Rest R für

CH₃

CH₃ worin R für Wasserstoff oder Methyl steht.

In einer bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Rest R der Verbindung der allgemeinen 'Formel VIII um die 2-Butin-1-yl-Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 3-Butin-1-yl-Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 4-Pentin-1-yl-Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 2-Methyl-3-butin-2-yl~ Gruppe. In einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform handelt es sich beim Rest R um die 3-Butin-2-yl-Gruppe. Bei der bevorzugtesten Ausführungsform handelt es sich beim Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel VIII um die Propargylgruppe. .

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII;

I 20 5 79 4

ΐί^0Ν _Λ (viii)

HSCH₉CH₉NHCNh-R¹

daß dadurch gekennzeichnet ißt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX:

P-SCH₉CH₂NH₂ (IX)

worin P irgendeine geeignete SuIfhydrylschutzgruppe darstellt» mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X:

ESCNHR⁴ . . (X)

worin R⁴ die vorstehenden Bedeutungen besitzt,

umsetzt und anschließend die SuIfhydrylschutzgruppe aus der erhaltenen Verbindung entfernt, wobei das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII gebildet wird.

Dieses Verfahren ist durch das nachstehende Schema V erläutert:

SCHEMA V

NCN PSCH₂CH₂NH₂- + RSCNHCH₂C=CH

1) Erhitzen 2.) Entblockieren

NCN

HSCH₂CH₂NHCNHCH₂C^cH

SY-155OX 2 0 5 79 4

Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der N-Cyan-N'-alkinyl-S-methylisothioharnstoffe gebrauchte Dimethylcyandithioimino.carbonat kann durch die in J. Org. Chem., 32_, 1566 (1967) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt "werden. Die Alkinylaminausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Methoden hergestellt werden, die in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3., 656 (1958) beschrieben sind.

Wenn man Gysteamin-hydrochlorid mit einem N-Cyan-N'-Alkinyl-S-methylisothioharnstoff unter Bildung eines N-Cyan-N'-alkinyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidine der allgemeinen Formel VIII umsetzt, so erweist es sich als wünschenswert, die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge Hydrochinon durchzuführen und durch die Reaktionsmischung Stickstoff zu perlen (vgl. beispielsweise Stufe B des Beispiels 14). Es wurde, festgestellt, daß diese Reaktionsbedingungen zur Bildung der Verbindungen der Formel VIII in höherer Ausbeute und mit höherer Reinheit führen. Es wird angenommen, daß die Stickstoffspülung das bei der Reaktion gebildete Methylmercaptan entfernt, wodurch Nebenreaktionen vermieden werden, die von der Addition des Methylmercaptans an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung herrühren. Es' wird an- genommen, daß das Hydrochinon die Bildung freier Radikale und von deren Anwesenheit herrührender Nebenreaktionen verhindert.

Der hier verwendete Begriff "nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" bedeutet ein Mono-, oder Disalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure, Derartige Säuren sind bekannt. Hierzu gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe-

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feisäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ä'thandisulf onsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Campfersulfonsäure, und dergleichen. Die Salze werden auf an sich bekannte Weise hergestellt.

Der hier verwendete Begriff (niedrig)Alkyl soll geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen. .

Bei der therapeutischen Anwendung werden die' erfindungsgemässen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen normalerweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das als den (oder einen) wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine derartige Verbindung in der basischen Form oder in Form eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder durch Rektalsuppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl pharmazeutischer Verabreichungsformen anwenden. Wenn man beispielsweise einen festen Träger gebraucht, so kann die Präparation tablettiert, in einer Hartgelatinekapsel, in Pulver- oder Pelletform gegeben werden, oder sie kann in Form einer Pastille oder in Lutschform vorliegen. Gebraucht man einen flüssigen Träger, so kann die Präparation in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen Injektionslösung oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden nach üblichen Techniken, die für die jeweilige gewünschte Präparation geeignet sind, hergestellt. ,

205794

SY-155OX · ·

Vorzugsweise enthält 3ede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 50 mg bis ungefähr 25Ο mg, am bevorzugtesten in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei- bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosisverschreibung liegt vorzugsweise zwischen 25Ο mg und ungefähr 1000 mg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 5OO mg und ungefähr 750 mg.

Es wurde gezeigt, daß Histamin Hp-Rezeptor-Antagonisten wirksame Magensäuresekretionsinhibitoren bei Menschen und bei Tieren darstellen, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med.Res., 3.» 86 j( 1975) · Die klinische Bewertung des Histamin Hg-Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat gezeigt, daß. es sich hierbei um ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen handelt, vgl. Gray et al., Lancet, 1_ (8001), 4 (1977). Die in den nachstehenden Beispielen 1 und 2 hergestellte Verbindung (nachfolgend mit BL-5641 bezeichnet) wurde bei verschiedenen Untersuchungen mit Cimetidin verglichen. Hierbei erwies sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung dem Cimetidin überlegen ist. Diese Überlegenheit mannifestierte sich als Histamin Hp-Rezeptor-Antagonist beim isolierten Meerschweinchenvorhof und als Magensäuresekretionsinhibitor bei Ratten und Hunden. Darüber hinaus zeigen die Magensäuresekretionsuntersuchungen bei den Hunden an, daß die erfindungsgemäße Verbindung bei gleichen Dosen eine längere Wirkungsdauer als das Cimetidin aufweist.

Histamin Hp-Rezeptor-Antagonismus

Untersuchung am isolierten Vorhof vom Meerschweinchen.

Histamin führt zu konzentrations-abhängigen Zunahmen der Kontraktions rate des isolierten, spontan schlagenden rechten Vorhofs beim Meerschweinchen. Black et al., Nature, 236, 385

^w - 20 5 79 4

SY-1550X . *·

(1972) beschreiben die bei diesem Effekt des Histamine beteiligten Rezeptoren als Histamin H₂~Rezeptoren, als sie von den Eigenschaften von Buriinamid, einem konkurrierenden Antagonisten dieser Rezeptoren berichteten. Nachfolgende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc.Soc.Exp.Biol. Med. 148, 127 (1975) und von Verma und McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) unterstützen, die Schlußfolgerung von Black und Mitarbeitern, daß der positive chronotrope Effekt des Histamins beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens von Histamin Hp-Rezeptoren vermittelt wird. Black et al., Agents and Actions, 3.» 133 (1973) sowie Brimblecombe et al., Fed. Proc, 355., ¹931 (1976) haben den isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens als Mittel zum Vergleich der Aktivitäten von Histamin H₂-Rezeptor-Antagonisten verwendet. Die vorliegenden Vergleichsuntersuchungen wurden unter Verwendung einer Modifikation der von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) berichteten Arbeitsweise durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen, vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale mit oxigenierter (95 i° O₂» 5 /° CO₂) modifizierter Krebs-Lösung (g/Liter: NaCl,6,6; KCl 0,35; MgSO₄.7 H₂O 0,295; KH₂PO. 0,162; CaCl₂ 0,238, NaHCO₅ 2,1 und Dextrose 2,09). Der spontan-schlagende rechte Vorhof wurde von anderen Geweben befreit. An jedem Ende wurde ein Seidenfaden (4-0) befestigt. Man suspendierte den Vorhof in einer 20 ml-Muskelkammer, die oxigenierte, modifizierte Krebs-Lösung enthielt und bei 32⁰C gehalten wurde. Die Vorhofkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Grass FT 0,03 Dehnungsmeßubermittlers aufgezeichnet. Die Aufzeichnung der Kontraktionskraft und -geschwindigkeit wurde mit einem Beckman RP-Dynograph vorgenommen.

SY-155OX

Man gab eine Ruhespannung von 1 g auf den Vorhof auf und erlaubte eine 1-stündige Äquilibrierung. Nach der Äquilibrierungsperiode wurde eine submaximale Konzentration an Histamin-Dihydrochlorid (3 x 10 M) zum Bad zugegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Dann gab man kumulativ i Histamin zum Bad, wobei man 1/2 log 10 Intervalle gebrauch- i

—7 te, um schließlich molare Badkonzentrationen von 1x10

bis 3 χ ^0~~^> zu erhalten. Man wartete, bis die durch Histamin bedingte Zunahme der Herzfrequenz ein Plateau erreichte, bis die jeweils nachfolgende Konzentration hergestellt wurde. In jedem Falle erfolgte das maximale Ansprechen bei einer Konzentration von 3 x 10 M. Das Histamin wurde mehrmals ausgewaschen und man ließ den Vorhof wieder die Kontrollfrequenz annehmen. Dann wurde die Testverbindung (1 χ 10 M) zugegeben, und nach einer 30-minütigen Inkubationszeit wurde das Histaminkonzentrationsansprechen wiederholt, wobei man höhere Konzentrationen als erforderlich zusetzte.

Die EDp-Q-Werte des Histamins (Konzentration an Histamin, die zu einer Zunahme der Kontraktionsfrequenz von 50 $ der maximalen Frequenz führte) und die 95 f° Vertrauensgrenzen vor und nach der Testverbindung wurden durch eine Regressions- · analyse, wie von Finney, Probit Analysis, 3.Ausgabe, Cambridge (1971) beschrieben, erhalten. Die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve wurden wie folgt berechnet: '

ED50 Histamin + Verbindung

Verschiebungsfaktor = _:

Q Histamin alleine

Der für Bl-5641 erhaltene Faktor wurde dann als Verhältnis

~^1Η' 20 579 A

des für das Cimetidin erhaltenen Faktors ausgedrückt:

BL-5641-Verschiebungsfaktor - 1

Aktivitätsverhältnis =

Cimetidin-Vex'schiebungsfaktor - 1

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Cimetidin bzw. BL-564I verschoben die Histaminkonzentrations-Ansprechkurve um einen Faktor von 6t6 bzw. 32,7 nach rechts. Bezogen auf die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve war die erfindungsgemäße Verbindung. BL-5641 als Histamin ELj-Rezeptor-Antagonist beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens ungefähr 5»7mal wirksamer als Cimetidin.

_„_. 20 5 79 4

SY-155OX

TABELLE I

Relative Wirksamkeit des Cimetidins und. der erfindungsgemäßen Verbindung BL-5641 "beim isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchens

Verbindung N Konzentra- Histamin ED5O Verschie- Aktivi-

tion mit 95 % Ver- bungsfaktor tätsvertrauensgrenzen der Konzen- hältnis

(μ_β/ιηΐ) trations-Ansprechkurve

Histamin 0,21

Kontrolle 3 (0,18 - 0,25) —

1,39 Cimetidin 3 1 x 10"⁵M (1,08-1,85) 6,6 1,0

Histamin 0,38

Kontrolle 2 (0,27 - 0,53)

12,44 BL-5641 2 1 χ 10"⁵M (7,81 - 20,28) 32,7 5,7

N = Anzahl der Experimente

sT-,₅₅ox "* 20 5 79 4

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei Ratten mit 2-stündiger Pylorus-Ligatur (Shay)

Die Pylorus-Ligatur-Methode bei der Ratte, wurde von Shay et al.» Gastroenterology, £, 53 (1945) zur Untersuchung perforierender gastrischer Ulcera entwickelt. Als diese Methode bekannt wurde, wurde sie jedoch auch als Mittel zur Untersuchung der Magensekretion bei der Ratte eingesetzt (vgl. Shay et al., Gastroenterology, 2β_, 906 (1954)» Brodle, D.A., Am.J.Dig.Dis., jj_, 231 (1966). Derzeit wird eine Modifikation dieser Prozedur zur Bewertung von Verbindungen hinsichtlich ihrer gastrischen äntisekretorischen Aktivität angewendet.

Man verwendet männliche Long Evans-Ratten mit einem Gewicht von 280 bis 300 g. Die Tiere werden in Einzelkäfige gegeben und 24 Std. lang fasten gelassen. Trinkwasser ist Jedoch vorhanden. Unter Ätheranästesie wird der Magen durch einen zentralen Einschnitt freigelegt und" eine Baumwollfadenligatur um den Pylorus herumgegeben. Nach dem Schließen der Wunde wird die Atherverabreichung unterbrochen und entweder BL-5641, Cimetidin oder Trägerflüssigkeit intraperitoneal bei einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht» BL-5641 und Cimetidin sind in einem Äquivalent HGl gelöst und mit Wasser auf das richtige Volumen gebracht. Die Tiere werden in ihre Käfige zurückgegeben, aus denen die Wasser^- flaschen entfernt wurden und anschließend 2 Std. später mit A'ther getötet. Man entfernt den Magen und gibt die in den 2 Std. erfolgte Magensäurenansammlung in graduierte Reagensgläser, um das Volumen zu bestimmen. Titrierbare Azidität wird durch Titrieren einer Probe von 1 ml mit 0,02n NaOH auf pH 7,0 gemessen. Hierbei verwendet man eine automatische Bürette (Autoburet) und ein elektrometrisches pH-Meßgerät (Radiometer). Die Menge an titrierbarer Säure wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in ml

SY-155OX ! .. -**-. 20 5 79 4

mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert. Die prozentuale Inhibierung der Säureproduktion wird wie folgt berechnet:

Säureproduktion der Kontrolle

prozentuale - Säureproduktion mit der Substanz Inhibierung _ · ' χ 100

der Säure- Säureproduktion bei der Kontrolle produktion

Die mit der erfindungsgemäßen Verbindung BL-564I und dem Cimetidin erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

Die Ergebnisse zeigen_f daß bei der 2-stündigen Pylorus-Ligaturpräparation bei der Ratte die erfindungsgemäße Verbindung BIj-5641 hinsichtlich der Inhibierung der Magensäurenproduktion mindestens so wirksam wie das Cimetidin ist.

SY-155OX

205794

TABELLE II

Wirkung von BL-5641 'und von Cimetidin auf die Magensäureproduktion bei der Ratte mit 2-stündiger Pylorus-Ligatur .

Verbindung	Dosis (	11,1	prozentuale In	ED50
	:ip>*	5,53	hibierung der Säureproduktion	μΜοΐ/kg
BL-5641	μΜοΐ/kg mg/kg	2,76	^: 80
	40	10	61	-^11
•	.20	5	• 37
Cimetidin	10	2,5	66
	40	1,25	60	-^14
	20	40
	10	34
5

*Bei jeder Dosis werden mindestens 5 Tiere eingesetzt.

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität beim Hund mit einer Magenfistel

Man setzt rostfreie Stahlkanülen nach Thomas (Thomas, J.E., Proc.Soc.exp.Biol.Med., 4_6> 260 (1941)) in die Mägen von Beagle-Hunden (10 bis 12 kg) unmittelbar im Pylorusdrüsenbereich in der Nähe· der größeren Krümmung ein, um eine chronische Magenfistel zu schaffen. Man läßt dann die Tiere

- *>- 20 5 79 4

sich mindestens zwei Monate erholen» bevor irgendwelche Untersuchungen vorgenommen werden. Me Hunde werden vor jedem Experiment über Nacht fasten gelassen (ungefähr 18 Std.)» wobei Wasser ad lib verabreicht wird. Man gibt die Hunde in eine Schlinge und setzt einen 20,3 cm langen (8 in.) Katheder mit Innennadel (CR. Baird Inc.) mit einer 5 cm langen Nadel (gauge 17) in eine Beinvene ein, um das jeweilige Arzneimittel zu verabreichen. Die Magensekretionen werden alle 15 Min. durch Schwerkraftentleerung aus der geöffneten Kanüle gesammelt. Man sammelt die Easalsekretionen während zwei aufeinanderfolgenden Zeiträumen von jeweils 15 Min. Wenn sich diese als übermäßig herausstellen (> 4 ml/15 Min.; pH <5»0), wird das Tier nicht verwendet. Bei der Durchführung dieser Untersuchung wurde eine Modifikation der von Grossman und Konturek, Gastroenterology, &§_, 517 (1974) beschriebenen Arbeitsweise angewendet. Unmittelbar nach der zweiten BasalSammlung wird eine 90-minütige Infusion mit Histamin (100 μg/kg/Std.) mit einer Harvard-Infu3ionspumpe mit einem Volumen von 6 ml/Std« durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt gibt man entweder das erfindungsgemäße' BL- 5641 » das Cimetidin (mit einem Äquivalent HCl gelöst und mit normaler Kochsalzlösung auf das richtige Volumen gebracht) oder normale Kochsalzlösung schnell injiziert (innerhalb von 30 Sek.), und zwar zu einem Volumen von 0,1 ml/kg. Dann wird die Infusion des Histamins weitere 150 Min. fortgesetzt (gesamte Infusionszeit = 4 Std.). Jede nach 15 Min. abgenommene Probe Magensaft wird auf die nächsten 0,5 ml gemessen und die titrierbare Azidität wird gegen 0,02n NaOH (Endpunkt pH 7>0) mit einer automatischen Bürette und einem pH-Meßgerät (Radiometer) bestimmt. Die prozentuale Inhibierung der Säureproduktion wird wie bei der Prozedur zur Messung der Ratte mit Pylorus-Ligation beschrieben, berechnet.

ι -so- 205794

SY-155OX ι

Es wurden äquimolare Dosen an BL-5641 und Cimetidin an fünf verschiedene Hunde verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III dargestellt.

Sowohl BI-5641 wie auch das Cimetidin führten zu einer sofortigen Inhibitionswirkung auf die Magensäurenproduktion. Jedoch war der Inhibitionsgrad bei äquimolaren Dosen bei der erfindungsgemäßen Verbindung BL-5641 durchwegs größer und von längerer Dauer als beim Cimetidin. Diese Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße BL-5641 als Inhibitor der durch Histamin induzierten Magensäurenproduktion beim Hund wirksamer und/oder länger wirksam als das Cimetidin ist.

TABELLE III

Wirkung von BL-5641 und Cimetidin auf die Magensäurenproduktion bei unbetäubten Hunden mit Magenfistel

Pharmacon und Dosis (μΜοΐ/kg iv)

BL-564-¹ (12) Cimetidin (12)

-BL-5641 (6) Cimetidin (6)

BL-5641 (3) Cimetidin (3)

BL-5641 (1,5) Cimetidin (1,5)

BL-5641 (0,75) Cimetidin (0,75)

Hund Nr.	15	30	prozentuale produktion	60	Inhibierung der (N=1)	.90.	105	Säure-
	66 63	99 99	45	99 76	75	93 48	91 41	120 Minuten
24136 24136	. 82 84	-99 96	cn cn cn co	95 67	99 54	76 54	52 40	73 14
22619 22619	60 43	59 27	99 73	34 0	78 65	42 38	24 8	53 32
23606 23606	82 73	72 57	36 15	49 29	32 17	7 18	0 0	0 0
24895 24895	VJl VJl	38 10	53 60	28 1-7	33 0	43 27	42 25	0 0
23553 .23553		28 24	31 35	46 19

(A

\Q

20 5 794

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung! ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1

N-Cyan-N·-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl3 N"-propargylguanidin

NCN CH₂SCH₂Ch₂NHC-SCH₃ +

• NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂ChCH

Man rührt eine Mischung aus 3.00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{ 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-Isothioharnstoff und 2,50 g (0,045 Mol) Propargylamin in 60 ml Acetonitril 65 Std. am Rückfluß und erhitzt dann in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 38 Std. lang auf 120 bis 1.30⁰C. Man kühlt die Reaktionsmischung a"b, dekantiert von einem teerartigen Produkt ab und dampft dann ein, wobei 3»75 g eines gummiartigen Stoffs zurückbleiben. Dieses Ma-, terial wird auf Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gegeben und mit einer Mischung aus 97 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol eluiert. Das aus einer mittleren Fraktion erhaltene Produkt wird durch Verreiben unter Acetonitril kristallisiert und dann aus Aceto-

205794

SY-155ÖX

nitril umkristallisiert. Hierbei erhält man 0,236 g

(7*7 %) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 146 bis 149»5°C

Analyse C₁₉

ber.:	52,	15	5,	83	30,	41
gef.:	51.	86	5.	81	30,	70

Beispiel 2

N-Cyan-N'-12-[(4-UIe thyl-5-imidazolyl)-methyl thio J-äthyl 5· N"-propargylguanidin

(CH₃S)₂C=NCN +

NCN CH₃SCNHCH₂CsCH

CH

CH₂SCH₂CH₂NH₂ + A.

NCN

N-Cyan-N'-propargyl-S-methyl-Isothloharnstoff (A)

Eine Lösung von 16,00g (0,109 Mol) Dirnethylcyandithiο iminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in

SY-155OX

-3V- 20 5 79

320 ml Acetonitril wird 4 Std. am Rückfluß gerührt und dann 12 Std. lang bei 25⁰C gerührt. Die Aufarbeitung ergibt 13,58 g (81 <?o) Titelverbindung A mit Schmelzpunkt 160 bis 164⁰C

b) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl3-N"-propargylguanidin

Eine lösung von 11,71 g (0,0765 Mol) Verbindung A und 13,10 g (0,0765 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthylamin in 250 ml Methanol wird 64 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, der Rückstand wird auf Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gegeben und durch Gradienteneluierung unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Die späteren Fraktionen liefern 4,0 g Titelverbindung. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt gereinigtes Produkt mit Schmelzpunkt 150 bis 152,5⁰C, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt iden- . tisch ist (Infrarotanalyse, kernmagnetische Resonanz, Dünnschichtchromatographie).

205794

Beispiel 3

N-Cyan-N·-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthylJ N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

•ζ

NCN

CH₂SCH₂CH₂NH₂ + B

NCN CH₉SCH₉CH₉NHCNHCh₉C=CCH

a) N-(2-Butin-1-yl)-N'-cyan-S-methyl-Isothioharnstoff (B)_

.Eine Lösung von 10,00 g (Ό,0684 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 4»73 g (0,0684 Mol) 2-Butin-1-amin in 200 ml Acetonitril wird 0,5 Std. bei 25⁰C und anschließend 2,5 Std. unter Rückfluß gerührt. Man kühlt die Mischung und filtriert, wobei man die Titelverbindung B mit Schmelzpunkt 180 bis 183⁰C erhält.

." "-se- 205794

SY-155OX

b) N-Cyari-NM2-[ (4-methyl-5-imidazolyl) -methylthlo J-äthyli N"-(2-butin-i-yl)-guanidin

Eine Lösung von 6,82 g (0,0407 Mol) Verbindung B und 6,98 g (0,0407 Mol) 2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthylamin in 140 ml Methanol wird 40 Std. zum Rückfluß erhitzt. Die im vorstehenden Beispiel 2 beschriebene Aufarbeitung und Chromatographie liefert die Titelverbindung. Wenn man die Titelverbindung nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 1 herstellt, so schmilzt sie bei 128 bis 130⁰C.

Bei s ρ i e 1

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(3-butin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das dort verv/endete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 3-Butin-1-amin ersetzt, wodurch man die Titelverbindung erhält.

B ei s ρ i el

N-Cyan-N '-{2-[ (4-methyl-5-¹in^:1idazolyl) -methyl thi ο]-äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das'dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 4-Peritin-1-amin ersetzt, wodurch man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 99 bis 103⁰C erhält.

-w- 205794

SY-155OX

B e i spiel

N-Cyan-N' -f 2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyli-N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin

• Man wiederholt' die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme» daß' man das dort verwendete 2-Butin-1-amin durch eine äquimolare Menge an 1,1-Dimethylpropargylamin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

Be i s ρ i e 1

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butin-2-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 2-Butin-1-amin durch eine äquimolare Menge an 1-Methylpropargylamin ersetzt wird, wodurch man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 8

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin

Eine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-S-methyl-Isothioharnstoff und 3,07 g (0,0445 Mol) 2-Butin-1-amin in 60 ml Propionitril wird 40 Std. unter Rückfluß gerührt. Dünnschichtchromatographische Untersuchung eines aliquoten Anteils der Reaktionsmischung zeigt eine Spur des Isothioharnstoff -Ausgangsmaterials an, so daß die Mischung weitere 6 Std. am Rückfluß gehalten wird und dann 64 Std. •bei Raumtemperatur gerührt wird. Man entfernt das Lösungs-

SY-155OX ^{L V D} ' '

mittel (zusammen mit überschüssigem Amin) bei vermindertem Druck und gibt den verbliebenen gummiartigen Rückstand auf Silikagel (0,15 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) und eluiert mit einer Mischung aus 97 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol. Die Mittelfraktionen werden vereinigt und eingedampft, wobei man 1,81 g eines gelben gummiartigen Produkts erhält. Man löst das Produkt in 20 ml Ä'thylacetat und kristallisiert bei -15⁰C. Der erhaltene blaßgelbe Feststoff (1,2 g) wird in 11 ml heißem Acetonitril gelöst und bei -15⁰O umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,072 g Produkt mit Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C.

Analyse C^H₁ glT^S: . .

	53	C	6	H	28	N	1	S	08 $>
ber,:	53	,77	6	,25	29	,94	1	1»	34 #
ge f.:	,72	,29	,62	1,

Beispiel 9

N-Cyan-N^l-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl3— N"-(3-butin-1-yl)-guanidin

Eine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) IT-methyl^-imidazolylJ-methylthioJ-äthy^-S-methyl-Isothioharnstoff und 3,13 g (0,0453 Mol) 3-Butin-1-amin in 60 ml Propionitril wird 40 Std. unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei man 5»40 g eines Sirups erhält, den man auf 70 g Silikagel (0,15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) gibt und durch Gradienteneluierung unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. -

-33-

205794

SY-155OX	Eluiermittel	MeOH	Volumen	Gewicht	g
Fraktion	99 CH₂C1₂/1		100 ml	-
1	It		70 ml	-	g
CVJ	Il		50 ml	0,117	g
3	Il		30 ml	-	g
4	It		75 ml	0,067
5	It		150 ml	0,080	g.
6	Il	MeOH	325 ml	0,168	g
•7	98 CH₂Cl₂/2		50 ml ^:	-	g
8	• ti		150 ml	0,125	g
9	Il		250 ml	0,811	g
10	<	MeOH	250 ml	0,72	g
11	97 CH₂Cl₂/3		175 ml	0,125	g
12	Il		225 ml	0,133	g
13	ti		-	0,027	g
14	It tt	MeOH	225 ml ) . 200 ml )	0,002
15 16	95 CH₂Cl₂/5		250 ml	0,035
17	It		250 ml	0,236
18

DünnschichtChromatographie (Silikagel» 90 CH₂Cl₂ZiO MeOH) zeigt an, daß die Fraktionen 9 "bis 12 rein sind und vereinigt werden müssen. Die Fraktionen 1 bis 8 weisen schnell wandernde Verunreinigungen auf. Die Fraktionen 13 und 14 zeigen etwas nachwandernde Verunreinigung. Die Fraktionen 9 bis 12 werden vereinigt und eingedampft. Hierbei erhält man 1,72 g eines gelben gummiartigen Produkts. Dieses Produkt wird in 11 ml

20 5 79 4

SY-155OX

Nitromethan aufgelöst und bei -15⁰C kristallisiert, wobei man 1,18 g blaßgelben Feststoff erhält. Dieser wird aus 9 ml Nitromethan umkristallisiert, wobei man 0,987 g Produkt mit Schmelzpunkt 86 bis 89⁰C (Erweichung bei 85⁰C) erhält. Die Infrarot- und NMR (100 MHZ)-Spektren sind sauber und stehen in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur. Das NMR zeigt, daß das Produkt mit angenähert 0,08 Mol Nitromethan solvatisiert ist.

Analyse C.^H₁₈N,-S.0,08 (CH₅NO₂):

C H N S

ber.:	53	,21	6,	22	28	,84'	1	0	,86	*
gef.:	52	,68	• 6,	28	29	,39	1	1	,22	1°
	52	,87	6,	02	29	,50				la

B e i s- p: ie I 10

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

Sine Mischung aus 3,00 g (0,0111 Mol) N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl3-S-methyl-Isothioharnstoff und 3,69 g (0,0445 Mol) 4-Pentin-1-amin in 60 ml Acetonitril wird 24 Std. unter Rückfluß gerührt und an- . schließend 96 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückgebliebene gelbe gummiartige Produkt wird durch Chromatographie auf 50 g Silikagel -(Oi15 mm bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh)) unter Anwendung einer Gradienteneluierung mit Methylenchlorid/Methanol (99:1 bis 96:4) gereinigt. Durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß die Mittelfraktionen rein sind. Sie werden vereinigt und eingedampft, wobei man 1,91 g eines gelben gummiartigen Produkts erhält. Dieses wird bei

, -.μ- €05794

SY-155OX ';

-15⁰C aus 18 ml Äthylacetat kristallisiert. Der erhaltene weiße Feststoff (1,25 g) wird bei -15⁰C aus 10 ml Acetonitril umkristallisiert. Hierbei erhält man 1,063 g Produkt mit Schmelzpunkt 99 bis 103⁰C

Analyse C₁₄H₂QNgS:

C H NS

ber.:	55,	24	6,	52	27	,61	10,	53
gef.:	55,	43	6,	58	28	,26	10,	97

Beispiel 11

N-Cyan-N^l-i2-[(4-^jmethyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl]-N"-propargylguanidin

Man rührt eine Mischung aus 10,0g (0,0371 Mol) N-Cyan-N¹-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl>-S-methyl-Isothioharnstoff und 20 ml (0,325 Mol) destilliertem Propargylamin in 50 ml Methanol bei Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre (Stickstoffspülung) mit positivem Druck 20,5 Std. lang. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden dann durch Eindampfen entfernt, wobei ein gelbbraunes öl zurückbleibt, das leicht kristallisiert. Verreiben des Rohprodukts unter 30 ml Isopropanol ergibt die Titelverbindung als weißlichen, bröckeligen Feststoff. Man erhält 8,11 g Produkt (79 fi) mit Schmelzpunkt 146 bis 148,5⁰C.

Beispiel 1_2

N-Cyan-N^f-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-propargylguanidin

Eine Mischung aus 100 g (0,371 Mol) N-Cyan-N'-f2-[(4-methyl- ' 5-imidazolyl)-methylthioj-äthyl3-S-methyl-Isothioharnstoff und

SY-155OX

_,„_ 20 5 79 4

150 ml (2,44 Mol) destilliertem Propargylamin in 500 ml Methanol wird unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphähre (Stickstoffspülung) mit positivem Druck 22 Std.. lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden durch Eindampfen entfernt. Zurück bleibt ein bernsteinfarbenes Öl» das leicht kristallisiert. Man verreibt das Rohprodukt unter 250 ml Isopropanol, kühlt 2 Std. lang auf O⁰C ab und sammelt durch Filtrieren. Man wäscht den Filterkuchen mit kaltem Isopropanol und trocknet im Vakuum 16 Std. lang über Ρο^ς* ^^as getrocknete Titelprodukt liegt in Form eines nahezu weißen, dichten Feststoffs vor. Die Ausbeute beträgt 73,5 g (71,7 ^) mit Schmelzpunkt 147 bis 149⁰C

B eis pie 1 1j5

Umkristallisation von N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioj-äthyl}-N"-propargylguanidin

Die in den Beispielen 11 und 12 erhaltenen Endprodukte werden vereinigt (insgesamt 81,3 g), in 1000 ml heißem Isopropanol aufgelöst, durch "Super-Cel" filtriert und ungefähr 68 Std. lang bei Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Isopropanol gewaschen, pulverisiert und unter Hochvakuum ungefähr 45 Std. lang in einem geheizten Exsiccator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 72,4 g (89 ^ige Y/iedergewinnung). Der Schmelzpunkt beträgt 149 bis 151°C· Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) ergibt sich, daß die Reinheit ungefähr 99,5 % beträgt. Das HMR (100 MHZ)-Spektrum ist sauber und in Übereinstimmung mit der Struktur. ·

Analyse	C	1	2^H1	6^N6^S:	•	52	C	5	H .	30	N	1	1	S
					ber.:	52	,15	5	,83	30	,41	1	1	,60%
					gef.:	,42	,94	,51		,35/0

-H3-

205794

Beispiel 14

N-Cyan-N'-ί2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl] N"-propargylguanidin

A) N-Cyan-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff

Eine Lösung aus 16,00 g (0,109 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 6,03 g (0,109 Mol) Propargylamin in 320 ml Acetonitril wird 4 Std. unter Rückfluß und anschließend 12 Std. bei 25⁰C gerührt. Man kühlt die Mischung ab und filtriert, wobei man 13»58 g (81 %) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 160 bis 164⁰C erhält.

B) N-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Eine Mischung aus 1,136 g (10 mMol) Cysteamin-hydrochloridi 1>53 g (10 mMol) des Produkts der vorstehenden Stufe A) und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml DMP wird zur Auflösung leicht erwärmt. Zu dieser Lösung gibt man 10 ml 1n wäßriges Natriumhydroxid zu und perlt Stickstoff durch die Lösung» Wach 17-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, wobei man eine Mischung aus Titelprodukt und Natriumchlorid erhält. Das Titelprodukt wird aus dieser Mischung mit 10 ml Äthanol extrahiert, und die äthanolische Lösung wird in der nachfolgenden Stufe C) verwendet.

C) N-Cyan-N^Γ-ί2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}-N"-propargylguanidin

Die äthanolische Lösung des Produkts der vorstehenden Stufe B) (ungefähr 10 mMol) wird zu einer Lösung von 0,46 g Natrium'(0,02 g-Atom) in 10 ml Äthanol unter Stickstoff bei 4⁰C zugegeben. Nach 5 Min. gibt man eine Lösung von 1,67 g (1OmMoI) 4-Methyl-5-chlormethylimidazol.HCl in 14 ml

«/ ι*.^- -it- 20 5 79 4

SY-1550X

Äthanol zu und rührt die Mischung unter Stickstoff 70 Min. lang "bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird durchein Filterbett aus Celite Filterhilfe filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Celite wird mit Äthanol gewaschen. Man dampft das Filtrat zur Trockene ein und reinigt das Produkt durch Chromatographie auf einer SiIikagelsäule (20 g Silikagel, 3,2- χ 4,5 cm Bett) mit Äthanol/Chloroformmischungen als Lösungsmittel. Der Äthanolgehalt wird allmählich von 2 auf 15 $ gesteigert. Man dampft das Eluiermittel zur Trockene ein und erhält hierbei 1,906 g kristallines Produkt. Umkristaliisation aus 2-Propanol ergibt 1,49 g (54 %) Titelprodukt mit Schmelzpunkt 144 bis 14.5⁰C.

Beispiel 1_5

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)-guanidin ·

A) N-Cyan-N^l-(2-butin-1-yl)-S-methyl-Isothioharnstoff

Eine lösung aus 10,00 g (0,0684 Mol) Dimethylcyandithioiminocarbonat und 4,73 g (0,0684 Mol) 2-Butin-1-amin in 200 ml Acetonitril wird 0,5 Std. bei 25⁰C und anschliessend 2,5 Std. unter Rückfluß gerührt. Man kühlt die Mischung ab und filtriert dann, wobei man die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 180 bis 183⁰C gewinnt.

^B) N-Cyan-H'-(2-butin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 B) mit der Ausnahme, daß man den dort verwendeten N-Cyan-lT'-propargyi-S-methyl-Isothioharnstoff durch eine

-^- 20 5 79 4

SY-155OX

eine äquimolare Menge an N-Cyan-K'-(2-butin-1-yl)-S-methyl-Isothioharnstoff ersetzt, -wodurch man das Titelprodukt erhält. . ·

C) N-Cyan-K¹-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyli· H" - (2-Tout in- 1-yl)- guanidin _____

Man -wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme» daß man das dort verwendete K-Cyan-N¹-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimoiare Menge an N-Cyan-N'-(2-butin-1-yl)-iI"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt, "wodurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 16

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl}

N"-(3-butin-1-yl)-guanidin-

-N' -(3-butin-1 -yl)-IT"-(2-mercaptoäthyi)-guanidin

Man viiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B), mit der Ausnahme, daß man das dort in Stufe A) verwendete, Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 3-Butin-1-amin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

B) li-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl} -N" - ( 3-"but in-1 —yl) -guanidin ·

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme> daß man das dort verwendete N-Cyan-N'-propargyl -H"~(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimolare Menge an üi-Cyan-li'-(3-'butin-1-yl)-lⁱi"-(2-mercaptoäthyl)-

guanidin ersetzt» wodurch man das Titelprodukt erhält.

-«*- 20 5 794

SY-155OX ^L ^VV

Beispiel 17

N-Cyan-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioJ-äthyl} N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N'-(4-pentin-i-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B) mit der Ausnahme, daß man das in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 4-Pentin-1-amin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält. ·

B) N-Cyan-N·-i2-[(4-meth'yl-5-imidazolyl)-methylthio J-äthyl}-N"-(4-pentin-1-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete N-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äqui- molare Menge an N-Cyan-N'-(4-pentin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält .

Beispiel 18

N-Cyan-N^f-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio j-äthyli N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N·-(2-methyl-3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin .

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B) mit der Ausnahme, daß "man das dort in Stufe A) verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge an 1,1-Dimethylpropargylamin ersetzt, wodurch man das Titelprodukt erhält.

20 5 794

B) N-Cyan-N'-i2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-iiiethylthio]-äthyl}-N''-(2-methyl-3-butin-2-yl)-guanidin

Man "wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 14 C) mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete N-Cyan-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin durch eine äquimolare Menge an N-Cyan-N^l-(2-methyl-3-'butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt» v/odurch man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 19

R-Cyan-lT^l-{2-[(4^:-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}· N"-(3-butin-2-yl)-guanidin

A) N-Cyan-N'-(3-butin-2-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeinen Arbeitsweisen des Beispiels 14» Stufen A) und B), mit der Ausnahme, daß man das dort in Stufe A) verwendete Propargylamln durch eine äquimolare Menge an 1-Methylpropargylamin ersetzt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird.

B) N-Cyan-N M2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-N"-(3-butin-2-yl)-guanidin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels mit der Ausnahme, daß das dort verwendete N-Cyan-N¹-propargyl -N"- (2-mercaptoäthyl) -guanidin durch eine äquimolare Menge an H-Cyan-N'-(3-butin-2-yl),-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin ersetzt wird, wodurch man das Titelprodukt erhält.

Claims

-*»*- 20 5 79

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

^ CH₃

NCN H ^{2 2}

worin

R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit

3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt,

sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze, :

dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II:

^ CH-N—

N ^ CHoSCHoCHoNHR

'2-

2 on n-n ni\r t-

oder deren Säureadditionssalz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:

X-NHR¹ (III)

λ !, \\\)i -iQ7 Q >^^;'V ^ --!9

*- M 9 —

20 5 79 4

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und R₅ und R ,voneinander verschieden sind und entweder für H oder die Gruppe

NCN

Il

-C-SR

stehen, worin R für irgendeinen Substituenten steht, mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt, in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder

(b) eine Verbindung der Formel V:

(l· Jl (V)

N^^"" CHpSCH₉CH₉NH₉ H ^ 2 2 2

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: S=C=NR¹ .

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:

1 _o N ^ ³

CH.

(VI)

^ CH₂SCH₂CH₂NHCNHr¹ H

mit Methyljodid und Cyanamid umsetzt,

-So-

2 0 5 7 9 4

oder
(c) eine Verbindung der Formel VII:

(VII).

worin X für Hydroxy oder eine übliche.austretende Gruppe steht, oder eines seiner Säureadditionssalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

NCN

Il

HSCH₂CH₂NHCNh-R¹ (VIII)

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,

und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes in ein entsprechendes, nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder in die freie Base überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln II und III miteinander umsetzt.

- SA-

2 0 5 7 9 4
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

daß R für (niedrig)Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, ^Aralkyl, -CH₂CN oder -CH₂COOR", worin R" die Bedeutungen Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl besitzt, steht.
4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für die nachfolgenden üblichen austretenden Gruppen

2 2

steht: Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O-SR , worin R für

3 3

(niedrig)Alkyl steht, -O₃SR , worin R für Aryl oder

" substituiertes Aryl steht, O_SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy.
5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formeln VII und VIII in Gegenwart einer Base umsetzt.