FI69069B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69069B FI69069B FI781737A FI781737A FI69069B FI 69069 B FI69069 B FI 69069B FI 781737 A FI781737 A FI 781737A FI 781737 A FI781737 A FI 781737A FI 69069 B FI69069 B FI 69069B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cyano
- methyl
- ethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- -1 2 - ((4-METHYL-5-IMIDAZOLYL) METHYLTHIO) ETHYL Chemical class 0.000 title description 37
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 title 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 21
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 21
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 21
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ACCDPTZPTFHVIV-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-prop-2-ynyl-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound SCCNC(NC#N)=NCC#C ACCDPTZPTFHVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DMWFSYFUGOVMOO-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-ynyl-1-cyano-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound SCCNC(NC#N)=NCCC#C DMWFSYFUGOVMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- YLBIBZCIFHPPKA-UHFFFAOYSA-N but-2-yn-1-amine Chemical compound CC#CCN YLBIBZCIFHPPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBPYGDBXQXSCU-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-amine Chemical compound NCCC#C XSBPYGDBXQXSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- PTUCPFWWZUSYIR-UHFFFAOYSA-N methyl N-but-2-ynyl-N-cyanocarbamimidothioate Chemical compound C(C#CC)N(C(SC)=N)C#N PTUCPFWWZUSYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOQBTOKIEVBYSK-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-prop-2-ynylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NCC#C AOQBTOKIEVBYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LMDDPGHBJXJGAC-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-amine Chemical compound NCCCC#C LMDDPGHBJXJGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LZHSYEHUMJTARL-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-yn-2-yl-2-cyano-1-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound C(#N)NC(=N)N(CCS)C(C)C#C LZHSYEHUMJTARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSAAPWSPSWDIC-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-yn-2-yl-3-cyano-2-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound C#CC(C)NC(NC#N)=NCCS RRSAAPWSPSWDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCN JEOZNMMOIBLWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHWJPLNBXAXTA-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-ynyl-1-cyano-3-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound CC#CCN=C(NC#N)NCCS VYHWJPLNBXAXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKCVGDXLGQNOQ-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-ynyl-1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound CC#CCN=C(NC#N)NCCSCC=1N=CNC=1C CUKCVGDXLGQNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJYTRTWSBUPIG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-pent-4-ynyl-1-(2-sulfanylethyl)guanidine Chemical compound C(#N)NC(=N)N(CCS)CCCC#C DYJYTRTWSBUPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1NC=NC=1CCl APZXPRHPPCTRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAIGEBPMLOUROF-UHFFFAOYSA-N C#CCCC=NC(=NCCS)NC#N Chemical compound C#CCCC=NC(=NCCS)NC#N PAIGEBPMLOUROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZKEZHQRDRCF-UHFFFAOYSA-N CC#CCN(C#N)C(=NCCS)N Chemical compound CC#CCN(C#N)C(=NCCS)N CJNZKEZHQRDRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHAXVCZCOKLHZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=CN1)CSCCN=C(N)NCC#C Chemical compound CC1=C(N=CN1)CSCCN=C(N)NCC#C NXHAXVCZCOKLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SFMZHPVNPCBJKY-UHFFFAOYSA-N methyl N-cyano-N-prop-2-ynylcarbamimidothioate Chemical compound C(#N)N(C(SC)=N)CC#C SFMZHPVNPCBJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
\9λ**^7\ γβί Μ1. KUULUTUSJULKAISU 6906 9 LBJ ιΊΊ) utlAggningsskrift (45) Pa t: L :.:: .: ε ] *: ^ ^ ' (51) Kv.lk.4/lncQ.4 C 07 D 233/64 SUQM| FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 781737 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 31.05.78 (^) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 31.05.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 04.12.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.08.85
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan udagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 03.06.77 22.08.77, 07.11.77 USA(US) 803009, 826796, 848959 (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Ronnie Ray Crenshaw, Dewitt, New York,
George Michael Luke, LaFayette, New York, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-syaani-N'-{2-/(4-metyyli--5- im idät sol yy 1 i) metyy 1 i t io_/etyy 1 ij -N1'-a 1 kynyyi i guan id i in ien valmistamiseksi -^Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbara N--cyan-N 1 - ^-/^-mety 1 -5“imidazol y 1 )mety11 io7ety 1 r -N"-al kynylguan idiner Tämä hakemus koskee tiettyjä N-syaani-N'-{2-i (4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio/etyyli ’(-N"-alkynyyliguanidiine ja, jotka ovat I^-reseptoria salpaavia aineita, jotka ehkäisevät vatsahapon erittymitä ja jotka ovat hyödyllisiä haavaumia hoidettaessa.
Itsesulatushaavaumasairaiden hoidossa kliinisenä kohteena on vatsahapon erittymisen vähentäminen, perustuen periaatteeseen "ei happoa, ei haavaumaa". Perinnäiseen tapaan hoitaa itsesulatus-haavaumasairautta sisältyy ruokavalion valvonta ja happoa sitovien ja antikolinergisten aineiden käyttö.
On olemassa todisteita siitä, että histamiini voi olla lopullisena aiheena vatsahapon erittymisen kiihtymiseen. Tätä histamiinin vaikutusta välittävät H2-reseptorit eivätkä sitä estä klassiset antihistamiinit, jotka ovat -reseptorin salpaajia. Nykyisin 69069 tunnetaan useita spesifisiä ^-reseptoria salpaavia aineita (H2~ reseptori-antagonistit). Nämä yhdisteet ehkäisevät perushapon erittymistä, samoin kuin hapon erittymistä, johon ovat syypäänä muut tunnetut vatsahapon erittymistä kiihoittavat aineet, ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatushaavaumia.
Histamiini-i^-reseptoriantagonisteja on kuvattu esimerkiksi seuraavissa patenttijulkaisuissa: US-patenttijulkaisussa 3 950 333 on esitetty inhibiittoreita, joiden kaava on xi—/ΓΛ s v U C-(CH-), Y(CH_) NHCNHR.
X_ ✓ 2 k 2 m l
2 A-—X
jossa A yhdessä hiiliatomin kanssa on tyydyttämätön heterosyklinen rengas, jossa on ainakin yksi N-atomi ja mahdollisesti lisäksi S-ja/tai 0-atomi, on mm. (alempi)alkyyli, X2 on mm. vety, k = 0-2, m = 2 tai 3 ja k+m = 3 tai 4, Y on 0, S tai NH, E on NR2, jossa R2 on vety nitro tai syaani,ja R^ on vety, (alempi)alkyyli tai di(alempi) alkyyliamino(alempi)alkyyli.
BE- patenttijulkaisussa 804 144 on kuvattu yhdisteitä, joiden kaava on
NCN
HET-(CH~) Z(CH_) NHCNHR.
2 m 2 n 1 jossa HET on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää typpeä ja joka voi olla substituoitu mm. alkyylillä, m ja n ovat 0-4, m+n = 2-4, Z on S, O, NH tai CH2, ja R^ on H tai (alempi)-alkyyli.
BE-patenttijulkaisussa 841 814 on esitetty yhdisteitä, joiden kaava on
X
HET-CH2Z(CH2)2NHCNHY
jossa HET on mm. imidatsoli, jossa voi olla mm. alkyylisubstituent-ti, Z on S tai CH2, x on S, CHNC>2, NCN tai NH, Y on NH2, (alempi)-alkyyliamino, di(alempi)alkyyliamino, (alempi)alkoksi, fenyylietyy-li, imidatsolyylietyyli, allyyli, trifluorietyyli tai (CH2>nR, n = 1-12 ja R on OH, (alempi)alkoksi, NH2 tai (alempi)alkyyliamino,
II
69069 jolloin X:n ollessa NH Y on trifluorimetyyli tai (CH0) R, ja X:n ollessa NCN Y ei ole amino tai (alempi)alkyyli.
US-patenttijulkaisussa 3 894 151 on kuvattu useita erilaisia yhdisteryhmiä käytettäviksi H^-histamiini-inhibiittoreina.
BE-patenttijulkaisussa 843 840 on esitetty yhdisteitä, joiden kaava on
X
CH_Z(CH„) NHC-NHY N-/ 2 2 n t 1
H CH2OH
jossa n = 2-3, Z on S tai CH2, Y on mm. (alempi)alkyyli ja X on mm. NCN.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-syaani-N' (4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyyli- η tio_7etyylij-N"-alkynyyliguanidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on jr h N 3 NCN 1
\ " 1 \N/ CH2SCH2CH2NHCNH-R H
jossa R1 on suora tai haarautunut C-.-C -alkynyyliryhmä, edullisesti 4 4 J y4 -CHC = CR tai “<CH2^n = CR ' 30;*-ssa R on H tai CH^ ja ch3 n on 1-6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on CH, SI-^ 3 | vii ''/'ay
H
tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa X on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, saatetaan reagoimaan.yhdisteen kanssa, jonka kaava 4 69069
NCN
II 1
HSCH2CH2NHCNH-R VIII
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on N-
I II
^ CH„SCHnCH„NHRr H 1 tai sen happoadditiosuolaa, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
R,NHR1 III
o joissa kaavoissa R merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen symboleista Rj- ja Rg on vety ja toinen ryhmä, jonka kaava on
NCN
il
-C-SR
jossa R on sellainen substituentti, että -SR on poistuva ryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat N-syaani —N'- (2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7etyyli) -N"-(2-butyn-1-yyli)guanidiini, N-syaani-N’ - (2-/~(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio/etyyli) -N"-(3-butyn-1-yyli)guanidiini, N-syaani-N’-(2-Z(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitiq7etyyli)-N"-(4-pentyn-1-yyli)guanidiini, N-syaani-N ’ - (2-^'(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7etyyli) -N"-(3-butyn-2-yyli)guanidiini ja niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiösuolat.
69069
Erityisen edullinen yhdiste on N-syaani-N'-(2-Z"(4-metyyli- 5-imidatsolyyli)metyylitio/etyyli)-N"-propargyyliduanidiini ja sen myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Tämän edullisen yhdisteen valmistusta kuvaavat reaktiokaa-viot I ja II.
Kaavio I CH
N-^
NCN
^ CH2SCH2CH2NHC-SR + H2NCH2C2CH H
V
_/ CH3 N Γ
J 1 NCN
\ N Il N CHoSCH0CHoNHCNHCH„C=CH H 2 2 2 2
Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilaa korkeamman. Kuten alan asiantuntijalle on ilmeistä, R voi olla mikä tahansa sellainen substituentti, että -SR on sopiva poistuva ryhmä. Täten R voi olla (alempi)alkyyli, aryyli, substituoitu aryyli (esim. p-nitrofenyyli), aralkyyli, -CH2CN, -CH2COOH, -CH2COOR', tai näiden kaltainen ryhmä. N-syaani-N' - (2-/’(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio/etyyli) -S-R-isotio-urealähtöaineita voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu BE-patenttijulkaisussa 804 144. Alkynyyliamiini-lähtöaineet ovat joko kaupan olevia aineita tai niitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu artikkeleissa Bull. Soc. Chim. Fr. 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) ja Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958).
6
Kaavio II
69069 M ^ CH, N---f— 3
U i NCN
\ il xch2sch2ch2nh2 + rs-cnhch2c=ch
H
\/ N--^CH3
j I
NCN
\ ^ N II
N CH2SCH2CH2NHCNHCH2C^CH
Reaktio suoritetaan reagoimattomassa liuottimessa lämpötilan ollessa huoneen lämpötilaa korkeamman. Substituentti R voi olla edellä olevassa kaaviossa I mainittu substituentti. 2-^*(4-metyyli- 5-imidatsolyyli)metyylitio7etyyliamiini-lähtöainetta voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 3 950 353 selostetulla tavalla. Di-substituoitua syaaniditioiminokarbonaattia, jota käytetään lähtöaineena valmistettaessa N-syaani-N'-propargyyli-SR-isotioureaa (katso esimerkin 2 vaihetta b), voidaan valmistaa menetelmin, joita on selotettu artikkelissa J.Org. Chem., 32, 1566 (1967).
Lisäksi on keksitty, että valmistettaessa N-syaani-N'-(2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7etyyli) -N"-propargyyligua-nidiinia reaktiokaavan I mukaisesti, valitsemalla menetelmän viimeisen vaiheen reaktio-olosuhteet edullisesti, tuotetta saadaan paljon paremmin saannoin tuotteen sisältäessä myös vähemmän epäpuhtauksia. Viimeksi mainitussa olosuhteissa saavutetaan se lisäetu, että raaka tuote voidaan eristää kiteisenä kiinteänä aineena, joka voidaan puhdistaa perusteellisemmin yksinkertaisesti kiteyttämällä uudelleen, jolloin vältytään raakatuotteen kromatografiselta puhdistami- li 7 69069 seita, jota aikaisemmin pidettiin edullisimpana muita reaktio-olosuhteita käytettäessä.
Edellä mainituissa reaktioissa käytetään liuottimena metano-lia. Reaktio suoritetaan konsentroidussa liuoksessa (noin 1 g subs-tituoitua isotioureaa 5 ml:aa kohden metanolia) typpikehässä ja käyttäen vastatislattua propargyyliamiinia.
Kokeet ovat osoittaneet, että typpihuhtelun käyttäminen estää kahden toistaiseksi identifioimattoman sivutuotteen muodostumisen, joita sivutuotteita muodostuu kun typpeä ei käytetä. Näitä sivutuotteita ei saatu poistetuksi kolonnikromatografisesti eikä uudelleen kiteyttämällä. Uskotaan, että typpihuuhtelu estää näiden sivutuotteiden muodostumisen poistamalla merkaptaanikaasua samalla nopeudella kun sitä muodostuu.
Menetelmävaihtoehdon a) reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa. Ensisijaisessa suoritusmuodossa kaavojen VII ja VIII mukaisia yhdisteitä käytetään ekvimolaarisina määrinä, ja reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa.
Alan asiantuntijat tuntevat hyvin tässä reaktiossa käytettäväksi soveltuvia poistuvia ryhmiä "X". Niitä ovat, esim. fluori, 2 2 kloori, bromi, jodi, -0_SR , jossa R on (alempi)alkyyli /esim. me- 3 3 taanisulfonaatti/, O3SR , jossa R on aryyli tai substituoitu aryy-li /esim. bentseenisulfonaatti, p-bromibentseenisulfonaatti tai p-tolueenisulfonaatti_7, O^SF, asetoksi ja 2,4-dinitrofenoksi. Mukavuuden vuoksi ja taloudellisista syistä käytetään edullisimmin kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa X on kloori.
Tässä menetelmässä kaavan VII mukaista yhdistettä käytetään lähinnä happoadditiosuolan muodossa. Yhdiste VII on suhteellisen epästabiili vapaana emäksenä ja sen vuoksi sitä valmistetaan ja varastoidaan happoadditiosuolan muodossa. Vaikkakin kaavan VII mukainen yhdiste voidaan muuttaa emäkseksi ennen reaktion suorittamista, näin menetellen ei saavutetaan mitään etua. Alan asiantuntijoille on selvää, että kaavan VII mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan muodostamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa epäorgaanista happoa tai orgaanista happoa, esim. kloorivetyhappoa, sulfamiinihappoa, rikkihappoa, oksaalihappoa, bentsoehappoa, meripihkahappoa, etikka-happoa, typpihappoa, sitruunahappoa ym. Mukaavuuden vuoksi ja taloudellisista syistä käytetään tavallisesti kaavan VII mukaista yhdistettä hydrokloridisuolan muodossa.
8 69069
Yhdisteiden VII ja VIII välinen reaktio kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi voidaan suorittaa missä tahansa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten alkanolissa, asetonitriilissä, di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, asetonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Edullisia liuottimia ovat alkanolit kuten etanoli tai 2-propanoli.
Reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä; reaktio voidaan suorittaa lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - noin 200°. Alhaisissa lämpötiloissa reaktio on hidas, kun taas korkeissa läm-pötiloissa muodostuu vähemmän puhtaita tuotteita johtuen hajaantumisesta ja sivutuotteiden muodostumisesta. Yleensä pidämme edullisena reaktion suorittamista huoneen lämpötilassa.
Yhdisteiden VII ja VIII välinen reaktio yhdisteen I valmistamiseksi suoritetaan lähinnä emäksen läsnäollessa, mikä helpottaa reaktiota emäksen toimiessa happoa sitovana aineena. Sopivia tässä reaktiossa käytettäviä emäksiä ovat sekä epäorgaaniset että orgaaniset emäkset kuten NaOH, KOH, LiOH, trietyyliamiini, dimetyyliani-liini, natriumetylaatti ja näiden kaltaiset emäkset.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan VIII mukainen välituote NCN H 1
hsch2ch2nhcnh-r' VIII
jossa R on suora- tai sivuketjuinen alkynyyliryhmä, jossa on 3-9 hiiliatomia, on uusi yhdiste.
1 4 4
Kaavassa Vili R on edullisesti -CHC=CR , jossa R on vety
CH
4 4
tai metyyli tai -(CH,,) C-CR , jossa n on kokonaisluku 1-6 ja R
2 n on vety tai metyyli;.
Esimerkkejä R^:n edullisista merkityksistä kaavassa Vili ovat 2-butyn-l-yyli, 3-butyn-l-yyli, 4-pentyn-l-yyli. Edullisin merkitys on propargyyliryhmä.
Kaavan VIII mukaisia välituotteita li 69069 NCN 11 1
HSCH2CH2NHCNH-R VIII
valmistetaan saattamalla yhdiste, jonka kaava on
p-sch2chnh2 IX
jossa P on mikä tahansa ryhmä, joka soveltuu sulfhydryyli-suoja-ryhmäksi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
NCN
II
RSCNCH2C=CH X
ja poistamalla saadun yhdisteen sulfhydryyli-suojaryhmä.
Lähtöaineena N-syaani-N'-alkynyyli-S-metyyli-isotioureayh-disteiden valmistuksessa käytettyä dimetyylisyaaniditio-iminokarbo-naattia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on selostettu artikkelissa J. Org. Chem., 32, 1566 (1967). Alkynyyliamiinilähtöaineet ovat joko kaupan olevia tai niitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on selostettu artikkeleissa Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) ja Annales de Chimie (Paris), 2, 656 (1958).
Histamiini-H2-reseptori-antagonistit ovat osoittautuneet tehokkaiksi vatsahapon erittymisen estäjiksi eläimillä ja ihmisllä, Brismblecombe ym., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Histamiini-H2-reseptori-antagonistin simetidiinin kliininen tutkimus on osoittanut sen olevan tehokas terapeuttinen aine hoidettaessa itsesulatus-haavaumatautia, Gray ym., Lancet, 1 (8001), 4 (1977). Alla olevissa esimerkeissä 1 ja 2 valmistettua yhdistettä (seuraavassa käytetty nimitystä BL-5641) on verrattu simetidiiniin erilaisissa kokeissa ja sen on todettu olevan paljon tehokkaamman kuin simetiidiini sekä histamiini-H2-reseptori-antagonistina eristetyissä marsun eteisissä että vatsahapon erittymisen ehkäisijänä rotilla ja koirilla. Lisäksi vatsahapon erittymiskokeet koirilla osoittavat, että BL-5641:n vaikutusaika on yhtä suurina annoksina pitempi kuin simetidiinin.
1 o 69069
Histamiini-H2-reseptori-antagonismi -
Eristetyllä marsun eteisellä suoritettu koe
Histamiini aiheuttaa konsentraatiosta riippuvaa supistumis-nopeuden lisääntymistä eristetyssä, spontaanisesti lyövässä marsun oikeassa eteisessä. Black ym., Nature, 236, 385 (1972), sanovat reseptoreita, joilla on tämä histamiinin vaikutusmuoto, histamiini-H2~reseptoreiksi ilmoittaessaan burimamidin ominaisuuksista, joka aina kilpailee näiden reseptorien antagonistina. Myöhemmät tutkimukset, joita ovat suorittaneet Hughes ja Coret. Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 148,127 (1975) ja Verma ja McNeill, J. Pharmacol. Exp. Ther., 200,352 (1977), tukevat Black'in ja hänen työtoveriensa päätelmää, että positiivista sykintää säätävää histamiinin vaikutusta eristetyssä marsun oikeassa eteisessä välittävät histamiini-H2~re-septorit. Black ym., Agents and Actions, 3, 133 (1973) ja Brimble-comge ym., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) ovat käyttäneet eristettyä marsun oikeata eteistä keinona verrata histamiini-H2-reseptori-anta-gonistien vaikutuksia. Nämä vertailevat tutkimukset suoritettiin käyttämällä menetelmämuunnelmaa, jota ovat selostaneet Reinhardt ym., Agents and Actions, 4, 217 (1974).
Urospuoliset Hartley-rotuiset marsut (350-450 g) tapettiin iskemällä päähän. Sydän leikattiin pois ja sijoitettiin Petri-mal-jaan, jossa oli hapetettua (95 % O2, 5 % C0o), modifioitua Krebs'in liuosta (g/litra: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgS04· 7 H20 0,295, KH2P04 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO^ 2,1 ja dekstroosia 2,09).
Spontaanisesti sykkivästä oikeasta eteisestä leikeltiin irti muut kudosket ja kumpaankin päähän sidottiin silkkisäie (4-0). Eteinen suspendoitiin 20 ml:n lihaslokeroon, joka sisälsi 32°C:n lämpötilassa pidettyä hapetettua, modifioitua Krebs'in liuosta. Eteisen supistumat taltioitiin isometrisesti Grass FT 0,03-voimansiirtomuutti-men avulla ja supistumisvoima- ja nopeus-reksiteröinnit suoritettiin Beckman RP Dynograph-laitteella.
Eteisen lepojännityksenä käytettiin 1 g:n voimaa ja sen annettiin tasapainoittua tunnin ajan. Tasapainotusajan päätyttyä kylpyyn lisättiin lähes maksimaalinen määrä histamiini-dihydrokloridia (3 x 10 6) ja pestiin kudoksen pöhjustamiseksi. Sitten kylpyyn lisättiin histamiinia lisääntyvin määrin käyttämällä 1/2 log 10-inter- valleja siten, että kylvyn lopullisiksi moolikonsentraatioiksi saa--7 -5 tiin 1x10 -3x10 . Histamiinin indusoiman eteisen nopeuden an- li 11 69069 nettiin tasaantua enenn seuraavan perättäisen määrän lisäämistä.
Maksimireaktio tapahtui muuttumattomasti konsentraation ollessa -5 3x10 M. Histamiinia pestiin pois useaan kertaan ja eteisen annettiin palautua kontrollinopeuteen. Sitten lisättiin kokeiltavaa -5 yhdistettä (1 x 10 M) ja 30 minuutin itämisajan kuluttua hista-miini-konsentraatio-reaktio uusittiin lisäämällä tarpeen mukaan suurempia konsentraatioita.
Histamiinin ED5Q-arvot (histamiinin konsentraatio, joka lisäsi supistumisnopeutta 50 % maksimista) ja 95 %:n varmuusrajat ennen ja jälkeen koeyhdisteen lisäämistä, saatiin regressioanalyysin avulla, jota on selostanut Finney, Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge (1971). Konsentraatio-reaktiokäyrän siirtymäkertoimet laksettiin seuraavasti: ED50 histamiini + yhdiste
Siirtymäkerroin = - ED50 histamiini yksinään BL-5641:llä saatu kerroin ilmoitettiin sitten simetidiinillä saadun kertoimen suhteena.
BL-5641:n siitymäkerroin -1
Aktiivisuussuhde = - simetidiinin siirtymäkerroin -1 Näissä tutkimusissa saadut tulokset on koottu taulukkoon 1. Sime-tidiini ja BL-5641 siirsivät histamiini-konsentraatio-reaktiokäy-rää oikealle kertoimien ollessa 6,6 ja vastaavasti 32,7. Konsentraatio-reaktiokäyrän siirtymäkertoimien perusteella BL-5641 oli noin 5,7 kertaa aktiivisempi kuin simetidiini histamiini-H2-reseptori-antagonistina eristetyssä marsun oikeassa eteisessä.
69069 <1 2
Taulukko 1
Simetidiini ja BL-5641:n suhteellisen aktiivisuus eristetyssä marsun oikeassa eteisessä
Histamiinin ED50 Korisentraatio- Aktiivi-
Yhdiste N Konsentraatio reateidteyrä suus suh- 95 % Oug/ml). siirtymäker- de _____roin__
Histamiini 0,21 kontrolli 3 (0,18 - 0,25) -- --- 1,39
Simetidiini 3 1 x 10-5M (1,08 - 1,85) 6,6 1,0
Histamiini 0,38 kontrolli 2 (0,27 - 0,53) 12,44 BL-5641 2 1 x 10"5M (7,81 - 20,28) 32,7 5,7 N = kokeiden lukumäärät.
Vatsahapon erittymistä ehkäisevän vaikutuksen määrittäminen rotilla mahanportin ollessa sidottuna kaksi tuntia (Shay) Mahanportin sitomisemenettelyn rotilla olivat suunnitellut Shay ym., Gastroenterology, 5, 53 (1945) mahahaavaumien puhkeamis-tutkimuksia varten; menetelmän tultua tunnetuksi sitä käytettiin kuitenkin keinona vatsahapon erittymisen tutkimiseksi rotilla,
Shay ym., Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D. A., Am. J.
Dig. Dis., 11, 231 (1966). Tämän menetelmän muunnelma on käytetty viivyttelemättä pyrittäessä arvioimaan yhdisteiden kykyä ehkäistä vastahapon erittymistä.
Kokeissa on käytetty Long Evans-urosrottia, 280-300 g. Eläimet pannaan erillisiin häkkeihin ja niitä paastotetaan 24 tuntia antamalla vapaasti vettä. Eetterinukutuksen alaisena vatsaan päästään käsiksi avaamalla keskiviivaa myöten ja mahanportin ympäri sijoitetaan puuvillakankainen side. Haavan sulkemisen jälkeen eetterin
II
13 69069 anto lopetetaan ja vatsaontelon sisäisesti annetaan joko BL-5641:tä, simetidiiniä tai väliainetta määrin 1 mg/kg. BL-5641 ja simetidiini on liuotettu yhden ekvivalentin kanssa HCl:a ja tilavuus saatettu sopivaksi vedellä. Eläimet palautetaan häkkeihinsä, joista vesipullot on poistettu ja kaksi tuntia myöhemmin ne tapetaan eetterillä. Vatsalaukku poistetaan ja kahden tunnin mahakasauma valutetaan asteikolla varustettuun koeputkeen tilavuuden määrittämiseksi. Titrat-tavissa oleva happamuus mitataan titraamalla 1 ml:n näyte pH-arvoon 7,0 0,02 norm. NaOHilla käyttämällä itsetoimivaa byreettiä ja potentiometristä pH-mittaria (radiometri). Titrattava vapautunut happo lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus millilitroina hapon konsentraatiolla milliekvivalentteina litraa kohden. Hapon vapautumisen estymisprosentti lasketaan seuraavasti:
Hapon vapautumisen estymis-% = vapautunut happo-kontrolli - vapautunut happo - lääke χ ^ qq vapautunut happo-kontrolli BL-5641:llä ja simetidiinillä saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Nämä tulokset osoittavat, että preparaatissa, jona käytettiin kaksi tunita sidottuna ollutta rotan mahanporttia, BL-5641 ehkäisee ainakin yhtä tehokkaasti vatsahapon muodostumista kuin simetidiini.
14 69069
Taulukko 2 BL-5641:n ja simetidiinin vaikutus vatsahapon muodostumiseen kahden tunnin ajan sidottuna olleessa rotan mahanportissa
Yhdiste Annos (ip)a Hapon muodostumisen ED50 _AJmoolia/kg mg/kg estymis-%__/jmooliaAg BL-5641 40 11,1 80 20 5,53 61 ~11 10 2,76 37
Simetidiini 40 10 66 20 5 60 rs» 14 10 2,5 40 5 1,25 34 aKunkin annoksen osalta käytettiin ainakin viittä eläintä.
Vatsahapon erittymistä ehkäisevän vaikutuksen määrittäminen koiran vatsa-avanteessa
Thomas-tyyppiset ^Thomas, J.E., Proc. Soc. exp. Biol.
Med., 46 260 (1944)_7 ruostumattomat teräskanyylit sijoitetaan jänis-koirien (10-12 kg) vatsoihin juuri mahanportin rauhasen alueen kohdalle lähelle mahalaukun isokaarretta pitkäaikaisen vatsa-avanteen aikaansaamiseksi. Eläinten annetaan palautua ainakin kaksi kuukautta ennen kuin suoritetaan mitään kokeita. Ennen kutakin koetta koiria paastotetaan yön ajan (»~18 tuntia) antamalla kuitenkin vapaasti vettä. Koirat pannaan siteisiin ja lääkkeen antoa varten jalkalaskimoon viedään kahdeksan tuuman sisäneulakatetri (C. R. Baird, Inc.), jossa on kahden tuuman 17 gaugen neula. Mahaeritykset kootaan koka 15 minuutti valuttamalla avatusta kanyylistä. Peruseritykset kootaan kahdesta peräkkäisestä 15 miinuutin erästä ja jos nämä osoittautuvat liian suuriksi (>4 ml/15 min.; pH<5,0), eläimiä ei käytetä. Tällöin noudatettiin menetelmämuunnelmaa, jota ovat selostaneet Grossman ja Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974). Heti toisen peruserän kokoamisen jälkeen ruiskutetaan 90 minuutin ajan histamiinia (100 /ug/kg/t) Harvard Infusion Pump-kojeella 6 ml/t. Tänä ajankohtana li 15 69069 ruiskutetaan nopeasti (30 sekunnin kuluessa), 0,1 mg/kg joko BL-5641:tä, simetidiiniä (tehty liukoiseksi yhdellä ekvialenttilla HCl:a ja saatettu sopivan tilavuiseksi tavallisella suolaliuoksella) tai tavallista suolaliuosta ja sen jälkeen histamiinin ruiskuttaminen jatkuu vielä 150 minuutin ajan (kokonaisruiskutusaika on 4 tuntia) . Kukin 15 minuutin mahanestenäyte mitataan lähemmin 0,5 ml:n kohdalle ja titrattavissa oleva happamuus 0,02 norm. NaOHta vastaan (loppukohta pH 7,0) mitataan itsetoimivan byretin ja pH-mittarin (radiometri) avulla. Hapon erittymisen ehkäistymisprosentti lasketaan kuten on selostettu menetelmän yhteydessä, jossa käytettiin rotan sidottua mahanporttia.
Viidelle erilaiselle koiralle annettiin ekvimolaariset annokset BL-5641:tä ja simetidiiniä ja saadut tulokset on esitetty taulukossa 3.
Sekä BL-5641 että simetidiini vaikuttivat heti ehkäisevästi vatsahapon erittymiseen. Ekvimolaarisina annoksina BL-5641:llä eh-käisyprosentti oli johdonmukaisesti suurempi ja vaiktusaika pitempi kuin simetidiinillä. Nämä tulokset osoittavat, että korilla histamiinilla aiheutetun vatsahapon muodostumisen ehkäisijänä BL-5641 on tehokkaampi ja/tai kauemmin vaikuttava kuin simetidiini.
16 69069 ε o oj m -s- m cm οο ο ο νο σ\ I '— Cr— (—I ΙΛ ΙΛ r-i d ω +-> m > — in ^ π1 2 ^ d cm ° -=r co οο cm m r-ι ^ r-i <7\ in cm cm Ή > o\<
Q) I
I—I
° 1 £l (O 00 VO Ji- CM CO f- CO m t*-
C μ ’ ΟΛ-q- C*- m m H X" CM
d v.
S %
CO X
• H ΐ , 3 r ^ fj; co in cm c- m o h in •h-* g c I cr\ un c- vo rc\ *—j m fnm
z I
qj o o l en vo in c·— -=ϊ o cv cv co r— « » -g voi en t- en vo m J* cm Sh o e a X 3 £ -¾ -h e rH w g 3 -8 ra ^1 2> σ> en m vom m o co .=*·
d O * ·=Η CV CO OV N (Λ H in VO QJ CM
H 3 e e o , !* S g> en en vo en e— cmc·- co o J2 cloven even in cm s in <λη
tJ
m 4-* d > in! vo m cm -sr o m cm m ho ω hI md ko coco vo o s inin 3
-H
3
•H
5 σν vo vo in in m m >d mm h h oo oven m in -.3.hh vo vo vo vo co oo in in .b o o ·*? -^ cm cm mm -=r -sr mm
£ X, C CM CM CM CM CM CM CMCM CM CM
rl ·
•H d X) H *H rH
-μ -h <D μ 6 -h _ '-'in •h o —- in e— U) M CM -—N V r-> _ π vo m '-'H in o Π3 ^ CO LO N- HH Q^1 λ ·Η ^ .h ^ _J * , K ,
Λ li O 5 Ä 5 as is s H
SS äk: 3 3 h S h jg h3 h ΐ
Sd φ<ϊ S S SS Sd δ S SS
§ s a ^ ^ £ vn ω m CJ in %
m id 3 J' 'H d -h ti -h ti -H ti -H
m 10 pq.co «ω pq en mw li 17 69069
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 N-syaani-N' - (2-^'( 4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7·" etyy1i-N"-propargyy1iguanidiini /CH3 N "
11 NCN
\ . '\ Il
^N' λCH2SCH2CH?NHC-SCH3 + H2NCH2C=CH
V
/CH3 N-^
l* i NCN
\ N I»
H CH2SCH2CH2NHCNHCH2C=CH
Seosta, jossa oli N-syaani-N'-(2-Z~(4-metyyli-5-imidatsolyy-li)-metyylitio7etyyli)-S-metyyli-isotioureaa (3,00 g, 0,0111 moolia) ja propargyyliamiinia (2,50 g, 0,045 moolia) asetonitriilissä (60 ml) sekoitettiin kiehuttaen 65 tuntia, ja sen jälkeen lämmitettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa 120-130°:ssa 38 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, dekantoitiin erilleen tervasta, ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin jäljelle jäi hartsia (3,57 g). Tämä aine pantiin silikageelin (100-200 mesh) joukkoon ja eluoitiin metyleenikloridin (97 osaa) ja metanolin (3 osaa) seoksella. Välifraktiosta saatu tuote kiteytettiin trituroi-malla asetonitriiilin alla, ja sitten kiteytettiin uudelleen ase-tonitriilistä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,236 g; 7,7 %); sp. 146-149,5°.
ir 18 69069
Analyysi, laskettu yhdisteelle C12**16^6S: C, 52,15; H, 5,83; N, 30,41; saatu: C, 51,86; H, 5,81; N, 30,70.
Esimerkki 2 N-syaani-N' - (2-/~( 4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7“ etyyli)-N"-propargyyliguanidiini (ch3s)2c=ncn + h2nch2c=ch n/
NCN
II
CH3SCNHCH9C=CH
A
CH0 N--/ h i n " \
nCH2SCH2CH2NH2 + A
V
CK
N-
Jl NCN
^N ' \ Il
„ CH^SCHnCH-NHCNHCH0C=CH M L· Z Z Z
19 69069 a. N-syaani-N'-propargyyli-S-metyyli-isotiourea (A)
Liuosta, jossa oli dimetyyli-syaaniditio-iminokarbonaattia (16,00 g, 0.,109 moolia) ja propargyyliamiinia (6,03 g, 0,109 moolia) asetonitriilissä (320 ml) sekoitettiin kiehuttaen 4 tuntia, ja sitten 25°:ssa 12 tuntia. Jatkokäsiteltäessä saatiin otsikon yhdistettä A (13,58 g 81 %), sp. 160-164°.
b. N-syaani-N1 -(2-/f( 4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7-etyyli-N"-propargyyliguanidiini
Liuosta, jossa oli yhdistettä A (11,71 g, 0,0765 moolia) ja 2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7etyyliamiinia (13,10 g, 0,0765 moolia) metanolissa (250 ml) lämmitettiin kiehuttaen 64 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jäännös lisättiin silikageelin (100-200 mesh) joukkoon ja kromatografioitiin gradient-tieluointia käyttäen metyleenikloridi/metanoli-seoksella; jälkimmäisistä fraktioista saatiin 4,0 g otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saatiin puhdasta tuotetta, sp. 150-152,5°, joka oli identtistä (ir, nmr, tie) esimerkissä 1 valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 N-syaani-N' - (2-/'( 4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7-etyyli)-N"-(2-butyn-1-yyli)guanidiini (CH,S)„C=NCN + HnNCH»C-CCH^ 3 2 δ 2 3
NCN
H Ύ CH3SCNHCH2C=CCH3
B
_____ ί! 20 69069 CH^ N--^ I i I i ^ \
H CH2SCH2CH2NH2 + B
! j Ψ CH3 N- i* Ji \νΛ !?cn H CH-SCH„CH^NHCNHCH~C2CCH-, 2. 2. δ 2 3 a. N-(2-butyn-1-yyli)-N1-syaani-S-metyyli-isotiourea (B)
Liuosta, jossa oli dimetyyli-syaaniditioiminokarbonaattia (10,00 g, 0,0684 moolia) ja 2-butyn-1-yyliamiinia (4,73 g, 0,0684 moolia) asetonitriilissä (200 ml) sekoitettiin 25°:ssa 0,5 tuntia, ja sitten kiehutettiin 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, sitten suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä B, sp. 180-183°.
b. N-syaani-N1 - (2-^~(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7~ etyyli)-N"-(2-butyn-1-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli yhdistettä B (6,82 g, 0,0407 moolia) ja 2-Z”(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyyltio7etyyliamiinia (6,98 g, 0,0407 moolia) metanolissa (140 ml) lämmitettiin kiehuttaen 40 tuntia. Edellä esimerkissä 2 selostetulla tavalla suoritetun jatkokäsittelyn ja kromatografioinnin jälkeen saatiin otsikon yhdistettä. Kun ostikon yhdistettä valmistettiin esimerkin 1 yleismenetel-män mukaisesti, se suli 128-130°:ssa.
Esimerkki 4 N-syaani-N'-(2-£( 4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7etyyli)- -N"-(4-pentyn-1-yyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 1 mukainen yleismenettely, mutta siinä käytetty propargyyliamiini korvataan ekvimoolimäärällä 4-pentyn- 21 69069 1-yyliamiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta; sp. 99-103°.
Esimerkki 5 N-syaani-N'-(2-f{ 4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio?- etyyli)-N"-(2-butyn-1-yyli)guanidiini
Seosta, jossa oli N-syaani-N' - (2-/'( 4-metyyli-5-imidatsolyyli) -metyylitio_/etyyli)-S-metyyli-isotioureaa (3,00 g, 0,0111 moolia) ja 2-butyn-1-yyliamiinia (3,07 g, 0,0445 moolia) 60 ml:ssa propio-nitriiliä, sekoitettiin kiehuttaen 40 tuntia. Reaktioseoksesta otetun tasaosanäytteen levykromatograafinen analyysi osoitti siinä olevan jälkiä isotiourea-lähtöaineesta, joten seosta kiehutettiin vielä 6 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin 64 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin (ja sen kera ylimääräinen amiini) poistettiin va-kuumissa ja jäljelle jäänyt hartsi lisättiin silikageelin (100-200 mesh) joukkoon ja eluoitiin metyleenikloridin (97 osaa) ja metano-lin (3 osaa) seoksella. Välifraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,81 g keltaista hartsia. Hartsi liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia ja kiteytettiin -15°C:ssa. Saatu vaaleankeltainen kiinteä aine (1,2 g) liuotettiin 11 ml:aan kuumaa asetonitriiliä ja kiteytettiin uudelleen -15°C:ssa; saanto 1,072 g, sp. 128-130°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NgS: C, 53,77; H, 6,25; N, 28,94; S, 11,08 saatu: C, 53,72; H, 6,29; N, 29,62; S, 11,34
Esimerkki 6 N-syaani-N' - (2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio_7- etyyli)-N"-(3-butyn-1-yyli)guanidiini
Seosta, jossa oli N-syaani-N'-(2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyy-li)-metyylitio/etyyli)-S-metyyli-isotioureaa (3,00 g, 0,0111 moolia) ja 3-butyn-1-yyliamiinia (3,13 g, 0,0453 moolia) 60 ml:ssa propionitriiliä, sekoitettiin kiehuttaen 40 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 5,40 siirappia, joka lisättiin 70 g:n joukkoon silikageeliä (100-200 mesh) ja kromatografioitiin gradienttieluointia käyttäen metyleenikloridi/metanoliseoksella.
22 6 9 0 6 9
Fraktio Eluointiseos Tilavuus Paino 1 99 CH2C12/1 MeOH 100 ml 2 " 70 ml 3 " 50 ml 0,117 g 4 " 30 ml 5 " 75 ml 0,067 g 6 " 150 ml 0,080 g 7 " 325 ml 0,168 g 8 98 CH2Cl2/2 MeOH 50 ml 9 " 150 ml 0,125 g 10 " 250 ml 0,811 g 11 " 250 ml 0,72 g 12 97 CH2Cl2/3 MeOH 175 ml 0,125 g 13 " 225 ml 0,133 g 14 " - 0,027 g 15 " 225 ml 1 f 0,002 g
16 " 200 mlJ
17 95 CH2Cl2/5 MeOH 250 ml 0,035 g 18 " 250 ml 0,236 g
Levykromatografinen analyysi (silikageeli, 90 CH2C12/10 MeOH) osoitti, että fraktiot 9-12 olivat puhtaita ja voitiin yhdistää. Fraktioissa 1-8 esiintyi nopeasti liikkuvia epäpuhtauksia. Fraktioissa 13-14 esiintyi hiukan mukana kulkeutuvia epäpuhtauksia. Fraktiot 9-12 yhdistettiin ja haihdutettiin 1,72 grammaksi keltaista hartsia. Hartsi liuotettiin 11 ml:aan nitrometaania ja kiteytettiin -15°C:ssa; vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, 1,18 g, joka kitetytettiin uudelleen 9 ml:sta nitrometaania, jolloin saatiin 0,987 g tuotetta; sp. 86-89°C (pehmiää 85°C:ssa. Infrapuna ja NMR (100 MHz) olivat puhtaat ja yhdenmukaiset toivotun rakenteen kanssa. NMR osoitti, että tuote oli solvatoitunut suunnilleen 0,08 moolin kanssa nitrometaania.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^Hi0NgS. 0,08 (CH^NC^) : C, 53,21; H, 6,22; N, 28,84; S, 10,86; saatu: C, 52,68; H, 6,28; N, 29,39; S, 11,22.
52,87; H 6,02; N, 29,50.
I! 23 69069
Esimerkki 7 N-syaani-N*- (2-^f(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio_7-etyyli)-N"-(4-pentyn-1-yyli)guanidiini
Seosta, jossa oli N-syaani-N'- (2-^'(4-metyyli-5-imidatsolyy-li) -metyylitio_7etyyli) -S-metyyli-isotioureaa (3,00 g, 0,0111 moolia) ja 4-pentyn-1-yyliamiinia (3,69 g, 0,0455 moolia) 60 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin kiehuttaen 24 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 96 tuntia. Liuotin ja ylimääräinen amiini poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt keltainen hartsi puhdistettiin kormatografioimalla 50 grammalla 100-200 mesh'in silikageeliä käyttämällä gradienttieluoin-nissa metyleenikloridi/metanoli-seosta (99:1 - 96:4). Välifraktiot, jotka osoittautuivat levykromatografisessa analyysissä puhtaiksi, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,91 g keltaista hartsia, joka kiteytettiin -15°C:ssa 18 ml:sta etyyliasetaattia. Saatu valkea kiinteä aine (1,25 g) kiteytettiin uudelleen -15°C:ssa 10 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saatiin 1,063 g tuotetta, sp. 99-103°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C-|4H20N6S: C, 55,24? H, 6,52; N, 27,61? S, 10,53? saatu: C, 55,43; H, 6,58; N, 28,26? S, 10,97.
Esimerkki 8 N-syaani-N' - (2-/7 4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio/-etyyli-N"-propargyyliguanidiini
Seosta, jossa oli N-syaani-N'- (2-/"(4-metyyli-5-imidatsolyy-li)-metyylitio7etyyli)-S-metyyli-isotioureaa (10,0 g; 0,0371 moolia) ja tislattua propargyyliamiinia (20 ml; 0,325 moolia) metano-lissa (50 ml), sekoitettiin kiehuttaen positiivisen typpipaineen suojaamana (typpihuuhtelu) 20,5 tuntia. Sen jälkeen liuotin ja ylimääräinen amiini poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin jäljelle jäi keltaisenruskeata öljyä, joka kiteytyi helposti. Tritu-roimalla raakatuotetta ispropanolin alla (30 ml) saatiin otsikon yhdistettä kermanvärisenä, hauraana kiinteänä aineena (8,11 g, 79 %); sp. 146-148,5°.
24 69069
Esimerkki 9 N-syaani-N' - (2-/'( 4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio/-etyyli)-N"-propargyyliguanidiini
Seosta, jossa oli N-syaani-N'-(2-/f(4-metyyli-5-imidatsolyy-li)metyylitio7etyyli)-S-metyyli-isotioureaa (100 g; 0,371 moolia) ja tislattua propargyyliamiinia (150 ml. 2,44 moolia) metanolissa (500 ml) sekoitettiin kiehuttaen positiivisen typpipaineen suojaamana (typpihuuhtelu) 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, ja liuotin ja ylimääräinen amiini poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin jäljelle jäli kullanruskeata öljyä, joka kiteytyi helposti. Raakatuotetta trituroitiin isopropanolin alla (250 ml), jäähdytettiin 0°:ssa 2 tuntia ja tuote koottiin talteen suodattamalla. Suo-datinkakku pestiin kylmällä isopropanolilla ja kuivattiin vakuumis-sa Ρ2<3,-:η päällä 16 tunnin ajan. Kuivattu otsikon tuote oli lähes valkeata, tiivistä, kiinteätä ainetta; saanto 73,5 g (71,7 %), sp. 147-149°.
Esimerkki 10 N-syaani-N' - (2-/~(4-metyyli-5-imidatsolyyli) -metyylitio7-etyyli)-N"-propargyyliguanidiinin uusintakiteytys Esimerkeissä 11 ja 12 saadut lopputuotteet yhdistettiin (kokonaispaino 81,3 g), liuotettiin kuumaan isopropanoliin (1000 ml), suodatettiin "Super-Cel"-valmisteen läpi ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilassa noin 68 tuntia. Saatu kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä isopropanolilla, jauhettiin hienoksi ja kuivattiin lämmitetyssä eksikaattorissa suurvakuumissa noin 45 tunnin ajan. Saanto 72,4 g (saatu takaisin 89 %); sp. 149-151°. HPLC-määritys osoitti puhtauden olevan noin 99,5 %:sen.
NMR (100 MHz)-spektri oli puhdas ja laadultaan yhdenmukainen. Analyysi, laskettu yhdisteelle C12H16N6S: C, 52,15? H, 5,83; N, 30,41; S, 11,60? saatu: C, 52,42; H, 5,94; N, 30,51; S, 11,35.
Esimerkki 11 N-syaani-N' - (2-/‘(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitio7-etyyli)-N"-propargyyliguanidiini A. N-syaani-N1-propargyyli-S-metyyli-isotiourea Liuosta, jossa oli dimetyyli-syaaniditio-iminokarbonaattia (16,00 g, 0,109 moolia) ja propargyyliamiinia (6,03 g, 0,109 moolia)
II
69069 asetonitriilissä (320 ml) sekoitettiin kiehuttaen 4 tuntia ja sitten 25°:ssa 12 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (13,58 g, 81 %) sp. 160-164°.
B. N-syaani-N'-propargyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini Seosta, jossa oli 1,136 g (10 mmoolia) kysteamiini-hydroklo- ridia, 1,53 g (10 mmoolia) edellä olevan vaiheen A tuotetta ja 0,055 g hydrokinonia 10 mlrssa DMF:a, lämmitettiin lievästi liuoksen aikaansaamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 10 ml 1-norm. nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja liuoksen läpi johdettiin kuplina typpeä. Reaktioseoksen oltua huoneen lämpötilassa paikoillaan 17 tuntia, se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotteen ja natriumkloridin seosta. Otsikon tuote uutettiin erilleen tästä seoksesta 10 ml:11a etanolia ja etanoliliuosta käytettiin alla olevassa vaiheessa C.
C. N-syaani-N' - (2-^’(4-metyyli-5-imidatsolyyli) metyylitiqj-etyy1i)-N"-propargyyliguanidiini
Edellä esitetyn vaiheen B tuotteen (noin 10 mmoolia) etanoliliuosta lisättiin liuokseen, jossa oli typen suojaamana 4°C:ssa 0,46 g natriumia (0,02 g-atomia) 10 ml:ssa etanolia. 5 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 1,67 g (10 mmoolia) 4-metyyli- 5-kloorimetyyli-imidatsoli. HCl:a 14 ml:ssa etanolia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana 70 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin Celite-suodatinpatjän läpi erpäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja Celite pestiin etanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja tuote puhditettiin kromatografioimalla silika-geelikolonnissa (20 g piidoksidia, 3,2 x 4,5 cm:n patja) käyttämällä liuottimina etanolikloroformi-seoksia. Etanolipitoisuutta lisättiin asteettain 2:sta 15 prosenttiin. Eluaatti haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,906 g kiteistä tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen 2-propanolista saatiin 1,49 g (54 %) otsikon yhdistettä, sp. 144-145°C.
Esimerkki 12 N-syaani-N' - (2-/'(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7-etyyli)-Nn-(2-butyn-1-yyli)guanidiini A. N-syaani-N'-(2-butyn-1-yyli)-S-metyyli-isotiourea Liuosta, jossa oli dimetyylisyaaniditioiminokarbonaattia (10,00 g, 0,0684 moolia) ja 2-butyn-1-yyliaraiinia (4,73 g, 0,0684 moolia) asetonitriilissä (200 ml) sekoitettiin 25°:ssa 0,5 tuntia, 26 6 9 0 6 9 ja sitten kiehuttaen 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, minkä jälkeen se suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 180-183°.
B. N-syaani-N1 -(2-butyn-1-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)-guani-diini
Toistetaan esimerkin 11 B mukainen yleismenettely, mutta siinä käytetty N-syaani-N'-propargyyli-S-metyyli-isotiourea korvataan ekvimoolimäärällä N-syaani-N1 -(2-butyn-1-yyli)-S-metyyli-isotio-ureaa, ja näin saadaan otsikon tuotetta.
C. N-syaani-N'-(2-/14-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitiq7-etyyli)-N"-(2-butyn-1-yyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 C mukainen yleinen menettely, mutta siinä käytetty N-syaani-N'-propargyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini korvataan ekvimoolimäärällä N-syaani-N'-(2-butyn-1-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta.
Esimerkki 13 N-syaani-N'-(2-/14-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7~ etyyli)-N"-(3-butyn-1-yyli)guanidiini A. N-syaani-N'-(3-butyn-1-yyli)-N"(2-merkaptoetyyli)guanidiini Toistetaan esimerkin 11 vaiheitten A ja B mukaiset yleiskä- sittelyt, mutta vaiheessa A käytetty propargyyliamiini korvataan ekvimoolimäärällä 3-butyn-1-yyliamiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta.
B. N-syaani-N'-(2-/l4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7-etyyli) -N’’- (3-butyn-1 -yyli) guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 C mukainen yleinen menettely, mutta siinä käytetty N-syaani-N'-propargyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini korvataan ekvimoolimäärällä N-syaani-N'-(3-butyn-1-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta, sp. 86-89°C.
Esimerkki 14 N-syaani-N'-(2-/14-metyyli-5-imidatsolyyli)-metyylitio/-etyyli-N"-(4-pentyn-1-yyli)guanidiini A. N-syaani-N'-(4-pentyn-1-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 vaiheissa A ja B käytetyt yleiset menettelytavat, mutta vaiheessa A käytetty propargyyliamiini korvataan ekvimoolimäärällä 4-pentyn-1-yyliamiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta.
li 27 69069 B. N-syaani-N'-(2-^(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7-etyyli)-N"-(4-pentyn-l-yyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 C mukainen yleinen menettely, mutta siinä käytetty N-syaani-N'-propargyyll-N"-(2-merkaptoetyyli)-guanidiini korvataan ekvimoolimäärällä N-syaani-N'-(4-pentyn-l-yyli ) -N"- ( 2-merkaptoetyyli )guanidiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta.
Esimerkki 15 N-syaani-N'-(2-£(4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitifi7-etyyli)-N"-(3-butyn-2-yyli)guanidiini A. N-syaani-N'-(3-butyn-2-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 vaiheiden A ja B mukaiset yleiset käsittelyt, mutta vaiheessa A käytetty propargyyliamiini korvataan ekvimoolimäärällä 1-metyyli-propargyyliamiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta.
B. N-syaani-N'-(2-/J4-metyyli-5-imidatsolyyli)metyylitio7-etyyli)-N"-(3-butyn-2-yyli)guanidiini
Toistetaan esimerkin 11 yleinen menettely, mutta siinä käytetty N-syaani-N'-propargyyli-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiini korvaan ekvimoolimäärällä N-syaani-N'-(3-butyn-2-yyli)-N"-(2-merkaptoetyyli)guanidiinia, ja näin saadaan valmistetuksi otsikon tuotetta, sp. 125-128°C.
Claims (2)
- 28 69069 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-syaani-N'- 4-metyyli-5-imidatsolyy li) metyylitio7 etyyli}-N"-alkynyyli-guanidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 ,S--f I I NCN τ ^ CH-SCH-CH-NHCNH-R1 H 2 jossa on suora tai haarautunut C^-CQ-alkynyyliryhmä, edulli-4 4 J y 4 sesti -CHC=CR tai -(CH2)nC^CR , joissa R on H tai CH^ ja n on 1-6, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ch3 N-^ 5 [l I VII H X CB2X tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa X on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NCN HSCI^CI^NHCNH-R1 VIII jossa R^" merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on ^ c«3 ex \N^ ^CH2SCH2CH2NHR5 29 6 9 0 6 9 tai sen happoadditiosuola, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on RgNHR1 III joissa kaavoissa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja toinen symboleista R(. ja Rg on vety ja toinen ryhmä, jonka kaava on NCN II -C-SR jossa R on sellainen substituentti, että -SR on poistuva ryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 69069 30 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-cyan-N'- f2-/J4-mety1-5-imidazoly1)metyltio7etyl)-N"-alkyny1-guanidiner med formeIn CH~ N- [| I NCN I TT CH-SCH-CH-NHCNH-R1 H z z A väri R3, är en rak eller förgrenad C,-CQ-alkynylgrupp, företrädes-
- 4. J 4 vis -CHC^CR eller -(CH0) C=CR , väri R är H eller CH-, och n är l i n 3 ch3 1-6, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter en förening med formeln CH, X 3 N-- i 11 VII ^ tr'''- ch,x H eller ett syraadditionssalt därav, i vilken formel X är en av-gäende grupp, företrädesvis halogen, med en förening med formeln NCN HSCH 2CH jNHCNH-R1 VIII väri R3, anger samma som ovan, eller b) omsätter en förening med formeln ^CH3 N-1 Us H CH2SCH2CH2NHR5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI831755A FI831755A0 (fi) | 1977-06-03 | 1978-05-31 | Vid framstaellning av terapeutisk anvaendbara n-cyan-n'-/ 2-/(4-metyl-5-imidazolyl)metyltio/etyl /-n -alkymylguanilider anvaendbara mellan produkter |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80300977A | 1977-06-03 | 1977-06-03 | |
| US80300977 | 1977-06-03 | ||
| US82679677A | 1977-08-22 | 1977-08-22 | |
| US82679677 | 1977-08-22 | ||
| US84895977 | 1977-11-07 | ||
| US05/848,959 US4112234A (en) | 1977-08-22 | 1977-11-07 | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781737A7 FI781737A7 (fi) | 1978-12-04 |
| FI69069B true FI69069B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69069C FI69069C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=27419995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781737A FI69069C (fi) | 1977-06-03 | 1978-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS543067A (fi) |
| AR (2) | AR222797A1 (fi) |
| CA (1) | CA1110251A (fi) |
| CH (2) | CH641167A5 (fi) |
| CY (3) | CY1229A (fi) |
| DD (1) | DD140038A5 (fi) |
| DE (1) | DE2824066A1 (fi) |
| DK (1) | DK243178A (fi) |
| ES (3) | ES470474A1 (fi) |
| FI (1) | FI69069C (fi) |
| FR (2) | FR2401143A1 (fi) |
| GB (3) | GB1598629A (fi) |
| GR (1) | GR73860B (fi) |
| HK (3) | HK38084A (fi) |
| HU (1) | HU186766B (fi) |
| IE (1) | IE47543B1 (fi) |
| IL (1) | IL54819A (fi) |
| KE (1) | KE3373A (fi) |
| LU (1) | LU79725A1 (fi) |
| MY (3) | MY8500453A (fi) |
| NL (1) | NL7805935A (fi) |
| NO (3) | NO152214C (fi) |
| NZ (1) | NZ187376A (fi) |
| SE (3) | SE443784B (fi) |
| SG (1) | SG8584G (fi) |
| YU (4) | YU129778A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
| US4339439A (en) * | 1981-01-19 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical methods and compositions |
| JPS6018010U (ja) * | 1983-07-18 | 1985-02-07 | 日産自動車株式会社 | 車両用空気調和装置の温度調整機構 |
| JPS60113211U (ja) * | 1984-01-06 | 1985-07-31 | 松下電器産業株式会社 | 自動車用空気調和装置 |
| ES2007948A6 (es) * | 1988-07-06 | 1989-07-01 | Vinas Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados propargilguanidicos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024271A (en) * | 1971-03-09 | 1977-05-17 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active guanidine compounds |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| GB1531221A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for preparing guanidine derivatives |
-
1978
- 1978-05-25 NZ NZ187376A patent/NZ187376A/xx unknown
- 1978-05-25 CA CA304,045A patent/CA1110251A/en not_active Expired
- 1978-05-26 CY CY1229A patent/CY1229A/en unknown
- 1978-05-26 GB GB27637/79A patent/GB1598629A/en not_active Expired
- 1978-05-26 CY CY1231A patent/CY1231A/en unknown
- 1978-05-26 CY CY1230A patent/CY1230A/en unknown
- 1978-05-26 GB GB18923/80A patent/GB1598630A/en not_active Expired
- 1978-05-26 GB GB23611/78A patent/GB1598628A/en not_active Expired
- 1978-05-29 LU LU79725A patent/LU79725A1/xx unknown
- 1978-05-29 GR GR56374A patent/GR73860B/el unknown
- 1978-05-31 YU YU01297/78A patent/YU129778A/xx unknown
- 1978-05-31 NL NL7805935A patent/NL7805935A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 FI FI781737A patent/FI69069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-31 DK DK243178A patent/DK243178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 IL IL54819A patent/IL54819A/xx unknown
- 1978-05-31 AR AR272401A patent/AR222797A1/es active
- 1978-06-01 DE DE19782824066 patent/DE2824066A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-02 IE IE1112/78A patent/IE47543B1/en unknown
- 1978-06-02 ES ES470474A patent/ES470474A1/es not_active Expired
- 1978-06-02 SE SE7806525A patent/SE443784B/sv unknown
- 1978-06-02 HU HU811135A patent/HU186766B/hu unknown
- 1978-06-02 CH CH609278A patent/CH641167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 JP JP6590078A patent/JPS543067A/ja active Granted
- 1978-06-02 FR FR7816601A patent/FR2401143A1/fr active Granted
- 1978-06-02 NO NO781928A patent/NO152214C/no unknown
- 1978-06-05 DD DD78205794A patent/DD140038A5/de unknown
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478203A patent/ES478203A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478202A patent/ES478202A1/es not_active Expired
- 1979-03-05 YU YU530/79A patent/YU41620B/xx unknown
- 1979-05-16 NO NO791637A patent/NO791637L/no unknown
- 1979-10-26 AR AR278645A patent/AR222503A1/es active
- 1979-11-23 FR FR7928943A patent/FR2436138A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-27 YU YU2154/82A patent/YU40624B/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU2155/82A patent/YU40625B/xx unknown
-
1983
- 1983-09-12 NO NO833255A patent/NO151824C/no unknown
- 1983-10-07 CH CH549283A patent/CH644591A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-30 SG SG85/84A patent/SG8584G/en unknown
- 1984-02-10 KE KE3373A patent/KE3373A/xx unknown
- 1984-03-16 SE SE8401491A patent/SE8401491D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-03-16 SE SE8401492A patent/SE8401492L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-05-03 HK HK380/84A patent/HK38084A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK381/84A patent/HK38184A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK382/84A patent/HK38284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY453/85A patent/MY8500453A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY452/85A patent/MY8500452A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY451/85A patent/MY8500451A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. | |
| JPH058183B2 (fi) | ||
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| KR860002036B1 (ko) | 히스타민 h₂-길항제의 제조방법 | |
| KR840001075B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI69069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-yan-n'-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)metyltio)etyl)-n"-alkyny lganidiner | |
| US4157347A (en) | N-cyano isothioureas | |
| KR910009213B1 (ko) | 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4528375A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| KR880002209B1 (ko) | 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법 | |
| US4528378A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| US4528377A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4600779A (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4588826A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| US4578471A (en) | Substituted amino alkyl pyridyl ethanediimidamides | |
| KR810000632B1 (ko) | 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 | |
| US4595758A (en) | Ethanediimidamide intermediates | |
| US4517366A (en) | Intermediates for preparing 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles | |
| CA1130306A (en) | N-cyano-n'-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl]- n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| USRE31588E (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| KR880002530B1 (ko) | 치환된 에탄디이미드 아미드 및 그의 제조방법 | |
| CA1142544A (en) | N-cyano-n'-(2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl) - n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| KR790001525B1 (ko) | 치환된 인돌유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |