KR790001525B1 - 치환된 인돌유도체의 제법 - Google Patents

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Description

치환된 인돌유도체의 제법

본 발명은 신규한 치환된 리오설피닐-, 및 설포닐인돌 특히 하기 일반식(I)(Ⅰ')을 가진 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

식중에서

X와 X¹은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 저급알킬 아미노 및 아실아미노로부터 선택한 것이고 :

만일 X와 X¹이 모두 아실아미노가 아니면 R¹은 수소, 저급알킬, 싸이클로알킬, 페닐, 치환되 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 저급알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 싸이클로알킬, 알킬 및 헤레로싸이크리크이릴알킬로부터 선택한 것이고 :

R₂는 수소, 저급알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 헤테로싸이크리크아릴, 페닐알킬 및 치환된 페닐알킬로부터 선택한 것이며, Z는 티오, 설피닐 및 설포닐로부터 선택한 것이고 :

n는 1,2 또는 3의 정수이고 :

R₃는 수소와 저급알킬로부터 선택한 것이고 :

R₄는 수소, 저급알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 싸이클로알킬, 하이드록시알킬 및 알케닐로부터 선택한 것이며 :

개별적으로 취한 A와 B는 각각 저급알킬이고 :

함께 취한 A와 B는 -CH₂CH(R₅)CH₂-, -CH₂CH₂(R₅)-, -N(R₆)CH(R₅)(CH₂)_m-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-으로부터 선택한 것인데 여기에서 R₅는 수소, 저급알킬, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택한 것이고, R₆는 수소와 저급알킬로부더 선택한 것이며 m는 1이나 2인데 만일 m가 2면 R₅는 수소임.

본 명세서에 사용한 "저급알킬"과 "저급알콕시"는 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵필, 옥틸 등과 같은 저급알킬 및 메독시, 에독시, 프로폭시, 이소프로폭시, 젠독시, 헥속시 등의 저급알콕시같은 1-8개의 탄소원자를 포함한 직쇄나 분지쇄로된 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 본 명세서에 사용한 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 옥소를 의미한다. "치환된 페닐"이란 용어는 각각 저급알킬, 저급알콕시 및 할로로부터 선택한 1-3개와 치환기로 치환된 페닐을 말한다. "싸이클로알킬"이란 용어는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 등과 같은 환상 지방족 탄화수소기를 의미한다.

알케닐 및 알키닐군은 예컨데 비닐, 아릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸아릴, 3-메필-2-부테닐 등의 알케닐과 프로파길 2-부티닐, 3-부티닐 등의 알키닐같은 2-8 탄소원자를 포함한 직쇄나 분지쇄로된 불포화 지방족 탄화수소를 포함한다.

헤테로싸이크리크 아릴군은 헤테로 원자가 하나나 그 이상의 티아, 아자 또는 옥사 원자인 5-10-멤버로 된 헤테로 방향족을 포함한다. 모노싸이크리크 헤테로아릴은 헤테로 원자로서 적어도 한개의 유황, 질소 또는 산소원자를 갖는 5-6-멤 버를 포함하며 디싸이크리크 헤테로아릴은 10 이상의 멤버를 가지며 환상 부분의 하나로서 헤테로 원자 내에 적어도 한개의 유황, 질소 또는 산소 원자를 가진 5-6-멤버로 된 헤테로 방향족 고리를 갖는다. 이러한 군의 예로서 피리딜, 퀴노릴, 이미다졸, 피라지닐, 피로릴, 티에닐, 푸라닐, 티아조릴, 티아디아조릴, 피라조릴, 트리아조릴, 옥사조릴 및 피리미디닐 등이 있다. 아자헤테로 싸이크리크 아릴은 필요에 따라 환상 탄소 및 질소 원자에 더 치환될 수있다. 예를들면 헤테로싸이크리크부분은 6-메틸-2-피리미딜 등과 같은 저급 알킬로 치환될 수 있고 또는 2-피로릴 부분은 해당하는 N-알킬-2-피로릴로 알킬화시킬 수 있다. 또한 탄소헤테로싸이크리크아릴 결합은 예컨대 피리딜 부분의 2,3 또는 4-위치와 같은 헤테로싸이클의 여러 탄소 원소 원자 중 어느 것에나 있을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "아실"이란 용어는 아세틸, 프로피오닐, 부티닐 등과 같은 저급알킬 카르복시기와 벤조일, P-메틸벤조일 등과 같은 페닐 및 치환된 페닐 카르복시기를 포함한다.

본 발명의 적당한 화합물은 R₁이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물 특히 R₁이 저급알킬이나 알케닐인 화합물이다. 또한 적당한 화합물로는 X와 X¹이 수소이고, R₂가 수소나 저급 알킬이며, R₃가 수소이고, Z가 티오이며, n가 1이며, R₂가 저급 알킬이고 A-0-B가 -(CH₂)₃-인 화합물이다.

A-B가 NHCH(R₅)(CH₂)_m인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 하기에 설명한 두개의 호변이성체가 존재한다.

R₄가 수소인 일반식(I)과 (I¹)의 화합물은 하기에 설명한 두개의 호변이성체 중 하나로 존재한다.

상기 일반식 내에서 X,X¹,R₁,R₂,R₃,Z,R₄A,B 및 n는 특정되지 않는한 상기 정의한 바와 같다. 이러한 호변 이성체들도 본 발명의 범위 내에 속한다.

Z가 티오인 일반식(I)의 화합물들은 X,R₁,R₂,R₃,R₄,A,B 및 n가 상술한 바와 같을때 일반식(Ⅱ)의 적당한 플루오로보레이트염을 일반식(Ⅲ)의 정당한 3-(아미노알킬티오)인돌과 반응시킴에 의하여 제조한다. 약간 과잉 몰의 플루오로보레이트염이 적당하며 반응을 유도하는데 적당한 유기용매로는 예컨데 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 삼차-부탄올 등과 같은 저급지방족 알콜 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 같은 에테르 : 클로로포름, 메티렌크로라이드, 1,2-디크로로에탄 등과 같은 저급 할로겐화된 탄화수소 : 벤젠, 톨루엔, 키시렌 등과 같은 방향족 탄화수소 등을 포함한다.

온도는 한계가 없으며 주위 온도가 적당하나 반응속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용할 수도 있다. 생성된 플루오로보레이트염은 종래의 방법 예컨데 알카리 금속이나 알카리 토금속의 수산화물, 탄산화물 같은 적당한 염기로 처리함에 의하여 해당하는 염기 형태로 전환시킨다.

반응은 하기에 의하여 설명될 수 있다.

Z가 티오인 일반식(I)의 화합물은 다른 2가기 반응에 의하여 제조할 수 있다. 첫번째는 식중 X,X¹,R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,A,B 및 n는 상술한 바와 같고 가브로모나 클로로일 때 일반식(Ⅲ)의 적당한 화합물을 약간 과잉 몰의 일반식(Ⅳ)의 적당한 화합물과 반응시킴에 의하여 이것의 산염으로서 일반식(Ⅰ)을 수득한다. 이 반응은 예컨데 벤젠, 톨루엔, 키시렌 등과 같은 방향족 탄화수소 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 등과 같은 에테르 : 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 저급 알칸 등의 적당한 불활성 유기용매 내에서 실시하며 온도는 한계성이 없으나 환류 온도가 적당하다. 두번째는 일반식 중 X,X¹,R₁,R₂,R₃,R₄,A,B 및 n가 상술한 바와 같을 때 수용성 염기내 일반식(V)의 적당한 쏘디움 3-인도릴티오레이트를 화학적 당량의 일반식(Ⅵ)의 적당한 화합물과 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기용매 내에서 반응시킴에 의하여 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응온도는 한계성이 없으며 주위 온도가 적당하나 반응속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용하는 것이 좋다. 상기 두 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

원하는 생성물의 산부가염은 상술한 바와 같이 유리 염기(I)로 전환시킬 수 있다.

또한 Z가 티오이고, A-B가 -N(R₆)CH(R₅)(CH₂)_m-인 일반식(I)의 화합물은 일반식 중 X,X¹,R_1,R₂,R₄,R₅,R₆및 n가 상술한 바와 같고 W가 예컨데 할로같은 무기산으로부터의 적당한 음이온이며 R₇이 저급 알킬일 때 일반식(Ⅲ)의 적당한 티오인돌을 일반식(Ⅶ)의 적당한 알킬 타오이미다조린 염이나 알킬-티오테트라하이드로피리미딘염과 반응시켜 제조한다. 화학적 당량이 사용되며 예컨테 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸-4-프로판올 등과 같은 적당한 저급 알칸을 내에서 실시한다. 온도는 한계성이 없으나 환류 온도가 적당하다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

원하는 생성물의 산부가염은 상술한 바와 같이 유리 염기(I)로 전환시킬 수 있다.

Z가 티오이고 R₃가 수소인 일반식(I¹)의 화합물은 상술한 불활성 유기 용매 내에서 일반식(XX)의 적당한 인도린-2-티온을 일반식(XXI)의 적당한 할로니트릴과 반응시킴에 의하여 제조한다. 비록 당량이 사용되나 과잉의 할로니트릴이 적당하며 온도는 한계성이 없으나 주위 온도가 적당하다. 생성된 일반식(XXII)의 니트릴을 분리하여 종래의 방법으로 정제한다. 이 1-치환되지 않은 니트릴은 일반식(XVI)의 화합물을 1-치환시켜 일반식(XIII)의 해당하는 치환되 니트릴을 수득하는 것과 동일한 방법으로 1-치환시킬 수 있다.

일반식(XXIII)의 니트릴은 보란, 리티움 알루미늄 하이드라이드/염화알루미늄 등과 같은 적당한 환원제로 환원된다. 이 반응은 할로겐화된 저급 알칸 이외의 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기 용매 내에서 과잉 물수의 환원제로서 실시한다. 온도는 한계성이 없으며 주위 온도가 적당하나 반응속도를 증가시키기 위하여 상승온도를 사용한다. 무기산(보란)이나 염기(리티움 알루미늄 하이드라이드/염화알루미늄)으로 과잉 환원제의 제거 후 일반식(XXIV)의 아민 생성물을 산염 또는 유리 염기로서 수득한다.

이 아민은 일반식(I)의 화합물 제조에 대하여 상술한 방법과 동일한 방법으로 일반식(Ⅱ)의 적당한 화합물과 반응시켜 일반식(I¹)의 원하는 화합물을 수득한다.

인도린-2-티온은 공지되없고 J. Med. Chem., 16, 131 (1973)에 수록된 E.H. 와이스만과 Chem.과 Pharm. Bull, (Tokyo) 17,550 (1969)에 수록된 T. 히노의 방법에 의하여 제조할 수 있다. 상기 서술을 통하여 X,X¹,R₁,R₄, n는 상술한 바와 같고 W는 브로모나 클로로이다.

상기 반응은 하기 반응식으로 설명된다.

Z가 티오이고 R₃가 수소로 한정되지 않은 일반식(I¹)의 화합물은 일반식(XXIVa)의 화합물로부터의 상기와 같은 방법으로 제조할 수 있으며 이 화합물은 공지되었고 예컨대 미국 특허 3,655,016호에 기술한 방법에 의하여 제조한다.

이 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

Z가 설피닐인 일반식(I)과 (I¹)의 화합물은 상술한 바와 같은 적당한 유기 용매 내에서 Z가 티오인 일반식(I)의 적당한 화합물을 쏘디움 메타퍼리오데이트와 반응시킴에 의하여 제조한다. 약간 과잉 몰의 쏘디움 메타퍼리오데이트가 사용되며 온도는 한계성이 없으나 주위 온도가 적당하고 특히 반응속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용한다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명된다.

상기 식중에서 X,X¹,R_1,R₂,R₃,R₄,A,B 및 n는 상술한 바와 같다.

Z가 S0₂인 일반식(I)과 (I¹)의 화합물은 Z가 S 또는 S0인 일반식(I)과 (I¹)의 화합물의 산화에 의하여 제조한다. 과잉으로 존재하여야 하는 산화제는 과산화수소 또는 과산이 적당하며 반응은 상술한 바와 같은 적당한 유기 용매 또는 초산, 프로피온산 등과 같은 유기산 내에서 주위 온도하에 실현된다.

본 발명 화합물(I)(I¹)는 사용한 합성 공정에 의하여 유리 염기로서 분리하며 염기 형태로 된 화합물들은 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산이나 요오드산 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 같은 무기산 : 초산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 마론산, 구연산, 마레인산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 벤죠산, 씬남산, 만델산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 싸이크로헥산설팜산, 쌀리씰산, P-아미노쌀리씬산, 2-펜옥시벤조산이나 2-아세톡시벤조산 같은 유기산과의 처리에 의하여 약학적 활성인 무독성 산부가염으로 전환할 수 있다. 반대로 염형태는 보통 방법으로 유리 염기로 전환시킬 수 있다.

유리 염기 또는 산부가염 형태로 된 본 발명 화합물(I)과 (I¹)은 하기 반사작용을 일으키는 빈박(頻搏) 시험에 의하여 포유동물 내에 유용한 강심 속도를 늦추는 작용을 가짐을 발견하였다. 양측 미주신경 절단 수술을 마취된 개에 실시한다. [마취는 α-크로라로스(60mg/kg)를 주사한 다음 티오펜탈 쏘디움(20mg/kg)의 두여로 구성되었다.] 아미노피린(5mg/kg)의 2회분을 15분 간격으로 투여한다. 아미노피린의 고혈압효과는 심장박동에 반사 상승을 일으키는 교감 신경계를 자극하는 동경 맥두의 압수용기(麗受容器)를 활성화시킨다. 아미노피린의 두번째 투약 15분 후 시험될 화합물을 급여하고 심장 박동상의 효과를 30분간에 걸쳐 기록한다. 화합물이 적어도 5분 동안에 분당 18정맥두 박동의 심장 속도 저하 작용을 낸다면 활성이 있는 것으로 간주한다. 심장 속도는 심근증(心筋症)의 산소 소모의 주요 결정소이므로 본 발명 화합물은 협삼증의 처리에 유용하다.

본 발명의 화합물은 약 0.25-18.5mg/kg 체중 범위의 투약량으로 상기 시험에서 활성이다.

유리 염기 또는 산부가염 형태로 된 본 발명 화합물(I) 및 (I¹)은 인간의 혈소판 응집의 억제제으로서 유용한 활성도를 갖는다. 화합물은 교원질(膠原質)를 유발하는 응집을 사용하여 보론의 혼탁 방법 [G.V.R. Born Nature, 194, 927 (1962)]에 의하여 혈소판이 많은 혈장 내에 100μM의 최종 농도에서 시험한다. 결과는 응집의 평균 억제 퍼센트로써 나타낸다. 본 발명의 모든 화합물이 상기 시험에서 활성이나 이용도에 보다 적당한 화합물은 함께 취해진 A와 B가 -CH₂CH(R₅)CH₂-이고 Z가 티오인 일반식(I)의 화합물들이다.

일반식(I)과 (I¹)의 본 발명 화합물들은 하기의 급성 위궤양 쥐 시험에 의하여 유용한 항-분비 작용을 가짐을 발견하였다. 시험될 화합물의 항-분리작용은 2.5-40mg/kg 체중 범위의 투약량으로 화합물의 인트라듀오댄털(intraduodental) 주사 후 스프라구-다우레이 암놈 쥐에 대하여 연구하였다. 시험 전 쥐를 24시간 식사를 주지 않고 각개의 장속에 가두어서 물탄을 준다. 시험하는 날 쥐의 체중을 달아서 각 시험에서 쥐들이 ±20 범위의 체중을 갖도록 선택한다.

가벼운 에테르 마취하에 수술을 실시한다. 쥐가 마취되자마자 소형 벤지를 사용하여 쥐의 이(齒)들을 제거한다. 복부상에 길이로 1-½cm 정도 중간 절개하여 위장과 십이지장을 노출시킨다. 이때 만일 위장이 음식이나 배설물질로 채워졌다면 쥐를 버린다. 4-0 봉합을 사용하여 주위의 어떤 헐관을 찌르지 않도록 주의하면서 위의 기저 부분상에 주머니끈 봉합을 넣는다. 작은 벽요(壁凹)를 주머니끈의 중심에 있는 위 내에 만들고 한 첨단에 테두리를 가진 작은 비닐관으로된 배출관을 넣고 주머니끈 봉합을 프란즈 주위에 단단히 밀폐시킨다. 상기와 같이 한 다음 즉시 시험 화합물을 100gr 쥐당 0.5ml의 용량으로 투여한다. 시험될 각 투약량에 대하여 3마리의 쥐가 사용되고 비교 쥐는 시험 용매, 보통 0.5% 수용성 메틸셀루로스를 급여한다. 시험 화합물의 급여 후 위벽과 피부를 3-4 18mm 상처크리프로 밀폐시키고 수집관을 배출관상에 놓는다. 그리고 종적 경사가 이루어져 배출관이 자유스럽게 매달릴 수 있게 하고 쥐가 부담없이 운동하도록 방치할 수 있는 상자 내에 각 쥐를 넣는다. 쥐를 30분간 안정하도록 방치 후 배출관 상의 수집관을 버리고 위액을 받기 위하여 깨끗한 관으로 대치한다. 한시간 수집을 하고 연구가 끝난 후 배출관을 제거하고 쥐를 희생시킨다.

수집한 위 내용물의 시료를 원심분리관 내에 넣고 침전물이 가라앉도록 원심분리한다. 용량을 읽고 1ml의 상층액을 1Oml의 증류수가 들어있는 비커에 넣고 pH 7이 되도록 0.O1N NaOH로 적정한다. 결과는 부피=위액에서 침전물을 뻔 층 ml : 적정할 수 있는 산(미리당량/1)=pH 7로 산을 적정하는데 필요한 0.O1N NaOH의 양 및 층 산 배출=적정할 수 있는 산 부피로서 정의된 부피, 걱정할 수 있는 산 및 총 산 배출량에 대하여 결정한다. 결과는 비교치에 대한 % 억제로서 보고하고 50% 억제가 있으면 "활성" 화합물로서 평가한다.

유리염기 또는 산부가염 형태로 된 본 발명 화합물(I)의 어떤 것은 하술한 바와 같은 부가적인 약학적 작용을 갖는다. 특히 Z가 티오이고 R₁이 환상 부분(싸이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐이나 헤테로싸이크리크)을 포함하며, A-B이 저급 알킬, CH₂CH(R₅)CH₂, CH₂CH(R₅)CH₂CH₂인 화합물(I)은 하기 3가지 시험에 의하여 나타난 바와 같이 항-부정맥제 및 에피네프린-과 카페인-자급된 리포리시스(lypolysis)에 대한 억제제로서 활성이 있다.

심방의 항-부정맥(不整脈) 시험 : 마취된 개(반사작용을 일으키는 누빈박 시험에서와 동일한 마취)의 우심방을 흉강절개수술 및 심막의 절개수술에 의하여 노출시킨다. 표준 ECG 림 리드(limb lead)(Ⅱ)에 의하여 결정한 바와같이 심방 섬유성 인축을 심방상에 2방울의 10% 아세티로코린 용액을 넣은 다음 심방을 무딘 주걱으로 때림에 의하여 유발시킨다. 섬유성 연축의 기간을 기록하고 섬유성 연축의 2종의 비교기간을 15분 간격에서 발생시킨다. 다음 유발 10초 후 시험될 화합물을 급여한다. 섬유성 연축의 기간이 적어도 50% 감소되었다면 화합물은 활성으로 분류한다. 상술한 일반식(I)의 어떤 화합물들은 약 1.0-18.5mg/kg 체중의 투약량에서 활성이다.

에피네프린 자극된 리포리시스(lypolysis) : 쌍의 쥐 부고환의 지방 패드를 5g/ml의 에피네프린 비타르레이트의 존재하의 크레브스-린거 중탄산화물 완충역 내에서 1시간 동안 부화시킨다. 쌍의 지방 피드 중 하나는 비교치로서 사용하고 배양 전 시험될 화합물을 다른 지방 패드에 첨가하는데 시험 화합물의 최종농도는 0.1mM이다. 리포리시스의 정도는 위랜드의 이중 효소방법 Wieland, Biochem Z, 329, 313 (1957)의 모방에 의하여 글리세롤 생성을 측정함에 의하여 결정한다. 글리세롤 유리를 1.OmM에서 30% 이상 억제하든가 95% 신용 한계의 의미가 있는 화합물은 "활성"으로 간주한다.

카페인-자극된 lypolysis: 에피네프린 대신에 카페인이 배양 혼합물 내에 1.OmM의 농도로 존재하는 것 이외에는 상기와 동일한 공정

일반식(Ⅲ)의 화합물은 식중 X,X¹,R_1,R₂,R₃및 n가 상술한 바와 같을때 일반식(XVIII)의 적당한 인돌을 일반식(XIX)의 적당한 아미노알킬티올과 결합시킴에 의하여 직접 제조할 수 있는데 이때 산화제로서 이오딘이나 과산화물(예컨대 과산화 수소나 과산화 나트륨)의 수용액을 첨가한다. 화학 양론적 양의 3가지 물질이 적당하며 반응은 상술한 바와 같은 적당한 저급 알칸올 내에서 실시한다. 온도는 한계성이 없으며 반응 속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용하나 주위 온도가 적당하다. 반응은 예컨데 질소기권하에서와 같은 공기의 부재하에 실시하며 반응이 완결된 후 알칸올을 진공하에 증발시킨 다음 생성물을 공지된 방법에 의하여 정제한다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 다른 3가지 반응 중 하나에 의하여 제조된다. 첫째로 식중 X,R_1,R₂,R₃가 상술한 바와 같고 n=1일 때 일반식(Ⅷ)의 적당한 3-인도릴티올을 일반식(Ⅸ)의 적당한 아지리딘과 반응시킴에 의하여 제조하는데 반응은 상술한 바와 같은 적당한 저급 알칸올 내에서 실시하며 화학 양론적 양이 사용된다. 두 반응물의 혼합 중 냉각을 요하며 이후 반응은 주위 온도에서 진행되도록 방치한다. 그러나 온도는 한계적이 아니며 반응 속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도가 사용된다. 둘째로 식중 X,R_1,R₂및 R₃가 상술한 바와 같고 n가 1이나 2일 때 수용성 염기내 일반식(V)의 적당한 쏘디움 3-인도릴티오에이트를 일반식(Ⅹ)의 적당한 클로로알킬아민 하이드로크로라이드와 반응시킴에 의하여 제조한다. 하이드로크로라이드염은 1몰 과잉의 염기 특히 3-인도릴티오레이트의 첨가에 의하여 중화시키는 것이 좋고 화학양론적 양이 사용되며 주위 온도가 사용되나 온도에는 한계성이 없으며 반응 속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용할 수도 있다.

세재로 식중 X,X¹,R₁및 R₂가 상술한 바와 같고 n가 1이나 2일 때 일반식(XI)의 적당한 인돌-3-일티오알킬니트릴을 환원시킴에 의하여 제조하는데 환원제는 보란, 리티움 알루미늄 하이드라이드/염화알루미늄 등이 있다. 반응은 과잉의 환원제를 사용하여 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기 용매 내에서 실시한다. 온도는 한계성이 없으며 주위 온도가 시용되나 반응 속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도를 사용할 수도 있다. 광물 질산(보란)이나 염기(리티움 알루미늄 하이드라이드/염화 알루미늄)으로서 잉여의 환원제의 제거 후 생성물을 산 염기 또는 유리 염기로서 수득한다. 이 3가지 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

본 발명 화합물(Ⅲ)은 당해 분야에 공지된 합성 공정에 의하여 유리 염기로서 분리한다. 또한 유리 염기는 일반식(I)과 (I¹)의 화합물에 대한 상술한 바와 같은 약학적으로 활성인 무독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

본 화합물(Ⅲ)은 일반식(I)의 약학적으로 유용한 화합물에 대한 선구물로서 유용하다. 또한 일반식(Ⅲ)의 화합물 자체도 유용한 약학적 성질을 갖는다. 이들은 화합물(I)에 대한 상술한 시험에 의하여 나타난 바와 같이 인간의 협소판 집합 억제제로서 작용한다. 어떤 화합물(Ⅲ)은 특히 R₁이 저급 알콕시, 저급 알킬, 페닐알킬, 알케닐, 메틸 또는 이소프로필일 때 상술한 레흐렉소제닉 시누스 타치카디아(refexogenic sinus tachycardia) 시험에서 활성이고 어떤 화합물(Ⅲ)은 특히 R₃가 메틸일 때, R₂가 페닐일 때 또는 R₁이 메틸이나 이소프로필이고 모든 다른 치환기가 수소이며 n가 1일 때 상술한 심방의 항-아르리스미아(arrhythmia) 시험에서 활성이다.

일반식(Ⅲ)의 어떤 화합물들은 특히 R₁,R₂,R₃X 및 X¹의 적어도 하나가 수소와 다른 화합물 또는 n가 2나 3인 화합물은 신규라고 믿어진다. 일반식(Ⅲ)의 이 신규 화합물 및 이들의 약학적 활성인 산부가염도 본 발명의 범위 내로 간주한다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 Berichte, 89, 2063 (1956)에 기술된 공정에 따라 A,B 및 R₄가 상술한 바와 같은 일반식(XII)의 적당한 화합물을 트리 에틸옥소니움 풀루오보레이트(XIII)와 반음시킴에 의하여 제조한다. 반응은 상술한 적당한 유기 용매 내에서 주위 온도하에 실시한다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명된다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 Berichte, 94, 2278 (1961)에 수록된 브레데리크와 그의 공동 연구자에 의하여 기술된 공정에 따라 벤젠내에서 A,B 및 R₄가 상술한 바와 같은 일반식(XII)의 적당한 화합물을 포스포레스 옥시크로라이드와 반응시킴에 의하여 제조한다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 화합물은 X,X¹,R₁및 R₂가 상술한 바와 같은 일반식(VIII)의 적당한 화합물을 수산화 나트륨의 수용액과 반응시킴에 의하여 제조한다. 이 반응과 화합물(Ⅷ)의 제조는 R.L.N.해리스, Tetrachedron letters, 4,465 (1969)에 기술되었다. 화합물(Ⅷ)에 대한 선구물은 유기 화학회지 21권 1,013페이지(1956)에 수록된 C.E. 부레이드와 A.L. 와일드의 공정에 의하여 제조할 수 있다.

일반식(V)의 화합물은 산화제의 존재하에 일반식(XVIII)의 적당한 인돌을 티오우레아와 반응시킴에 의하여 제조한다. 인돌, 티오우레아 및 산화제의 화학 양론적 양이 적당하며 산화제는 예컨데 요오드/요오드화 칼륨, 과산화 수소, 과요오드화 칼륨, 과염소화 나트륨들이 있다. 반응 온도는 주위 온도 또는 환류까지의 상승 온도를 사용하며 용매는 물, 저급 알칸올, 에테르(예컨데 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란등), 글리콜 등이다. 반응이 완결되었을 때 생성물을 가열하면서 진한 강염기(예컨데 수용성 수산화 나트륨)으로 처리하면 화합물(V)을 수득할 수 있다.

일반식(Ⅵ)의 화합물은 R₃,R₄,A 및 B가 상술한 바와 같은 일반식(XIV)의 적당한 화합물을 티오닐 크로라이드와 반응시킴에 의하여 제조한다. 반응은 산소의 부재하에 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기용매 내에서 실시한다. 과량의 티오닐 크로라이드가 사용되며 혼합 중 물질을 약 0℃로 냉각하는 것이 좋으나 반응 중 상승된 온도를 사용하는 것이 좋다. 혼합물은 주위 조건에서 교반하고 최종적으로 환류시킨다. 이 반응은 하기 반응식으로 설명된다.

일반식(XI)의 화합물은 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기 용매 내에서 벤질트리 에틸암모니움 크로라이드의 존재하에 일반식(XVI)의 적당한 N-치환되지 않은 화합물을 식중 X,X¹,R₁및 R₂가 상술한 바와 같고 W가 할로 특히 요오드인 수용성 염기와 혼합된 적당한 할라이드 R₁W와 반응시킴에 의하여 제조한다. 화학 양론적 양이 사용되나 1몰 과잉의 알킬 할라이드를 사용하는 것이 좋다. 반응은 주위 온도에서 실시하며 하기 일반식으로 설명할 수 있다.

일반식(I) 및 (I¹)의 1-치환된 생성물은 일반식(I)와 (I¹)의 1-치환되지 않은 (R₁=H) 화합물을 강염기와 반응시킨 다음 상술한 바와 같은 적당한 불활성 유기 용매 내에서 적당한 할라이드, R₁W와 반응시킴에 의하여 제조한다. 적당한 강염기는 예컨데 쏘디움 하이드라이드, 리듐하이드라이드, 소다아마이드 등이 있으며 이것을 치환되지 않은 화합물(I) 또는 (I¹)과 서서히 혼합시킨다. 할라이드에 있어서는 염소화물이 사용될 수 있으나 요오드화물이나 브롬화물이 적당하다. 원하는 생성물은 분리하여 표준 방법에 의하여 정제한다. 이 반응은 하기에 의하여 설명된다.

일반식(XIV)의 화합물은 식중 A, Bn, 및 가상술한 바와 같을 때 일반식(Ⅱ)의 적당한 화합물을 일반식(Ⅳ)의 적당한 아미노 알칸올과 반응시킴에 의하여 제조한다. 반응은 상술한 바와 같은 적당한 유기 용매 내에서 실시하며 화학 양론적 양이 사용되고 온도는 한계성이 없고 상승된 온도가 사용되나 주위 온도가 적당하다. 반응은 하기에 의하여 설명될 수 있다.

일반식(XVI)의 화합물은 상술한 바와 같은 적당한 유기 용매 내에서 일반식(Ⅴ)의 적당한 화합물을 수용성 염기와 혼합된 일반식(XVII)의 적당한 할로알킬니트릴과 반응시킴에 의하여 제조하는데 식중 X,X¹,R₂및 n는 상술한 바와 같다. 화학 양론적 양이 사용되며 온도는 한계성이 없으나 주위 온도가 적당하며, 반응속도를 증가시키기 위하여 상승된 온도가 사용될 수 있다. 반응은 하기 반응식에 의하여 설명된다.

일반식(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(XII),(XV),(XVII),(XVIII) 및 (XIX)의 화합물들은 공지되었으며 화학 분야에 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

[실시예 1]

240부의 메탄올에 23.4부의 인돌, 15.2부의 티오우레아 및 인돌의 각 당량에 대하여 각각의 당량이 존재하도록 충분한 양의 1N 요오드화 칼륨과 요오드 수용액을 첨가한다. 전체를 16시간 교반 후 진공하에 용매를 증발시키면 무색결정으로서 용융점이 214-216℃인 S 3-인도릴 이 소티우로니움 이오다이드를 수득한다. 이 생성물을 질소 기권하에 80℃에서 과잉의 진한 수산화 나트륨 수용액으로 10분간 처리한 다음 실온으로 냉각하면 3-인도릴티올의 염기성 용액을 얻는다. 이것을 묽은 염산으로 중화하면 순수한 생성물로서 용융점이 100-101℃인 3-인도릴티올을 수득한다.

[실시예 2]

실시예 1의 공정에 따르나 당량의 적당히 치환된 인돌을 사용한 인돌 대신에 치환하면 하기 치환된 3-인도릴티올이 제조된다.

필요에 따라 치환 또는 치환되지 않은 3-인도릴티올이 최종 냉각 및 중화를 생략함에 의하여 쏘디움 3-인도릴티오레이트로서 용액 내에 남게 하여 이 용액을 다음 제조에 사용할 수 있다.

[실시예 3]

3-인도릴티오아세토니트릴 : 실시예 1에서 제조한 3-인도릴티오레이트의 염기성 용액에 70부의 디에틸에테르와 함께 21.1부의 클로로아세토니트릴을 첨가한다. 전체를 질소하에 약 16시간 교반 후 에테르층을 분리한다. 수용성 층을 약 400부의 디클로로메탄으로 그리고 약 140부의 디에틸 에테르로 추출한다. 합친 유기 분율을 묽은 수산화 나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조 후 진공하에 용매를 증발시키면 갈색 결정성 고체가 남는다. 이 고체를 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화시키면 용융점이 52-54.5℃인 3-인도릴티오아세토니트릴을 수득한다.

[실시예 4]

실시예 Ⅲ의 공정을 따르고 사용되었던 치환되지 않은 쏘디움 3-인도릴티오레이트 용액 대신에 실시예 Ⅱ의 당량의 치환된 쏘디움 3-인도릴티오레이트 용액으로 치환하면 하기 치환된 3-인도릴티오알킬니트릴이 제조된다.

필요에 따라 치환된 또는 치환되지 않은 3-인도릴티오아세토니트릴은 용액으로 유지하여 분리하지 않고 다음 제조에 사용할 수도 있다.

[실시예 5]

1-메틸인돌-3-일티오아세토니트릴 : 실시예 3으로부터의 3-인도릴티오아세토니트릴을 100부의 에테르내에 용해시키고 같은 용량의 50% 수산화 나트륨 용액을 첨가한다. 이 화합물에 냉각하면서 먼저 2부의 벤질트리에틸암모니움 크로라이드를 다음에 56.8부의 메틸 이오다이드를 첨가한다. 전체를 약 16시간 교반한 다음 500부의 디메틸 에테르와 650부의 디클로로메탄으로 추출하여 각 추출액을 묽은 수산화 나트륨용액으로 2회 식염수로 1회 세척 후 탄산칼륨상에서 건조한다. 추출액을 합쳐서 진공하에 용매를 증발시키면 불순한 생성물을 수득한다. 이것을 메탄올/이소프로판올로부터 재결정하면 용융점이 92.5-93.5℃인 순수한 1-메틸인돌-3-일티오아세토니트릴을 수득한다.

[실시예 6]

실시예 Ⅴ의 공정을 따르고 당량의 적당히 치환된 3-인도릴티오아세토니트릴을 사용되었던 치환되지 않은 3-인도릴티오아세토니트릴 대신에 치환하고 적당한 알킬이오다이드를 사용되었던 메틸이오다이드 대신에 치환하면 하기 치환된 1-알킬인돌-3-일티오아세토니트릴이 제조된다.

[실시예 7]

3-[(2-아미노에틸) 티오]-1-메틸인돌 푸라레이트 : 약 80부의 테트라하이드로푸란(THF) 내 45부의 1-메틸인돌-3-일티오 아세토니트릴 용액에 냉각하면서 THF 내에 용해한 465부의 1M 보란을 서서히 첨가한다. 생성된 용액을 습기로부터 보호하면서 약 16시간 교반하고 다시 112.5부의 보란을 첨가 후 전체를 다시 16시간 교반한다. 교반된 용액을 수소 방출이 정지될 때까지(약 6시간) 묽은 염산으로 서서히 처리한 다음 1N 수산화 나트륨으로 열기를 만든다. 이 염기성 용액을 150부의 디에틸에테르로 3회 추출하여 합친 추출액을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 3회 그리고 식염수로 1회 세척 후 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 에테르 용액을 이것의 절반 부피가 될 때까지 증발시킨 다음 이 용액을 통하여 염화수소 기체를 통과시키면 하이드로크로라이드의 결정화가 생긴다. 이것을 메탄올 에틸아세테이트로부터 재결정시키면 용융점이 159-160.5℃인 순수한 3-[(2-아미노에틸) 티오]-1-메틸인돌하이드로크로라이드를 얻는다.

푸마레이트염은 염화수소 기체를 첨가하기 전 상기 에테르 용액을 농축시켜 생긴 용액에 메탄올 내에 용해시킨 9부의 푸말산을 가하고 이소프로판올을 점차적으로 첨가하면서 용매를 증발시킴에 의하여 제조한다. 형성된 생성물을 메탄올 이소프로판올로부터 재결정하면 용융점이 169℃(분해)인 순수한 3-[(2-아미노에틸) 티오]-1-메틸인돌 푸마레이트를 얻는다.

C₁₁H₁₄N₂SㆍC₄H₄0₄에 대한 제산치 : C, 55.88; H, 5.63; N, 8.69

실측치 : C, 56.04; H, 5.60; N, 8.57

[실시예 8]

실시예 Ⅶ의 공정을 따르고 적당히 치환된 3-인도릴리오아세로니트릴을 사용되었던 1-메틸인돌-3-일티오아세토니트릴 대신에 치환하면 하기 치환된 3-[(2-아미노에틸) 티오]-인돌이 제조된다.

[실시예 9]

3-(2-아미노 프로필티오) 인돌 : 24부의 무수 에탄올에 용해시킨 실시예 1에서 제조한 4.9부의 3-인도릴티올에 1.71부의 프로피렌이민을 첨가한다. 전체를 질소하에 약 40분간 서서히 교반 후 진공하에 메탄올을 증발시킨 다음 잔유물을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 에테르 용액을 50부의 1N 염산으로 3회 추출하여 합친 추출액을 180부의 디에틸에테르로 세척 후 2N 수산화 나트트륨 용액으로 염기성을 만든다. 이 염기성 수용액을 60부의 디에틸 에테르로 3회 추출하여 합친 추출액을 50부의 1N 수산화 나트륨 용액으로 2회 그리고 식염수로 1회 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 진공에서 에테르를 증발시키면 결정 생성물을 얻는데 이 생성물을 에틸아세테이트에 용해하고 활탄을 첨가한다. 활탄을 여과한 후 여과액을 긁어주면 불순한 생성물이 형성된다. 이것을 벤젠으로부터 재결정하면 순수한 생성물로서 용융점이 110.5-112.5℃인 3-(2-아미노프로필티오)-인돌을 수득한다.

[실시예 10]

실시예 9의 공정을 따르고 당량의 아지리딘을 사용되었던 프로피렌이민 대신에 치환하면 용융점이 87-89℃인 3-[(2-아미노에틸) 티오] 인돌을 수득한다.

[실시예 11]

3-(3-아미노프로필) 티오인돌 : 실시예 1에서와 같이 63.8부의 3-인도릴티우로니움 요오다이드로부터 제조한 3-인도릴티올의 염기성 수용액에 13.0부의 3-크로로프로필아민 하이드로크로라이드의 수용액을 방울방울 첨가한다. 전체를 질소하에 약 3시간 교반 후 용액을 280부의 디에틸에테르로 추출한다. 이 에테르 추출액을 150부의 1N 수산화 나트륨 용액으로 3회 그리고 식염수로 1회 세척 후 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 에테르를 증발시키면 오일을 얻는데 이것을 방치하면 결정화가 이루어져 결정 생성물이 생긴다. 이 생성물을 에틸아세테이트로부터 결정화시킨 다음 소량의 활탄을 첨가하고 벤젠으로부터 재결정시키면 용융점이 72.5-73.5℃인 순수한 결정성 3-[(3-아미노프로필) 티오] 인들을 수득한다.

C₁₁H₁₄N₂S에 대한 계산치 : C, 64.03; H, 6.84

실측치 : C, 64.01; H, 6.84

[실시예 12]

3-[2-(1-메틸-2-이미다조리닐아미노) 에틸티오] 인돌 푸마레이트 : 160부의 2-프로판올내 25.8부의 1-메틸-2-메틸티오-2-이미다조린 하이드로클로라이드와 실시예 XI 의 공정에 의하여 제조한 19.2부의 3-[(2-아미노에틸) 티오] 인돌의 용액을 광(光)으로부터 보호하면서 18시간 환류시킨다. 진공하에 이소프로판올의 증발 후 유지된 황색 오일을 90부의 2N 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 전체를 400부의 디크로로메탄으로 추출한다. 추출액을 묽은 수산화 나트륨 용액으로 2회 그리고 식염수로 1회 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 진공하에 디크로로메탄을 증발시켜 불순한 결정성 3-[2-1-메틸-2-이미다조리닐 아미노) 에틸티오] 인돌을 수득하는데 이것을 뜨거운 메탄올에 용해시킨 다음 메탄올 내에 용해시킨 10.8부의 푸말산을 첨가함에 의하여 푸마레이트염으로 전환시킨다. 푸마레이트염을 이소프로판의 첨가 및 냉각에 의하여 용액으로부터 결정화시키고 메탄올/이소프로판올로부터 두번 재결정시키면 용융점이 198.5℃(분해)인 3-[2-(1-메틸-2-이미다조리닐아미노)에 틸티오] 인들 푸마레이트를 수득한다.

C₁₄H₁₈N₄ㆍSㆍC₄H₄0₄에 대한 계산치 : C, 55.37; H, 5.68; N, 14.35

실측치 : C, 55.33; H, 5.75; N, 14.25

[실시예 13]

실시예 XII의 공정에 따르고 당량의 적당한 알킬티오 이미다조린과 적당한 3-[아미노 알킬티오] 인돌을 사용하였던 1-메틸-2-메틸티오-2-이미다조린하이드로크로라이드와 3-[(2-아미노에틸) 티오] 인돌 대신에 치환하여 각각 화합물을 수득한다.

[실시예 14]

0-에틸-N-메틸피로리도니움 풀루오로보레이트 : 14부의 무수 디에틸 에테르내 7.76부의 에피크로로 하이드린의 용액에 14부의 무수 디에틸 에테르내 15.9부의 보론 트리풀루오라이드 에테레이트 용액을 첨가하고 전체를 습기로부터 보호하면서 3시간 반 동안 교반한다. 생성된 고체 트리에틸옥소니움 테트라풀루오로보레이트로부터 에테르를 따라 내고 무수 에테르로 2회 세척한 다음 질소의 증기하에 건조시킨다.

건조된 트리에틸옥소니움 테트라풀루오로보레이트를 26부의 건조한 디크로로메탄 내에 용해시키고 26부의 건조한 디크로로 메탄내 8.32부의 N-메틸-2-피토리돈의 용액을 첨가한다. 전체를 습기로부터 보호하면서 6시간 교반하여 N-에틸-메틸-피로리도니움 풀루오로보레이트를 수득한다. 이 시약은 용매의 증발에 의하여 분리시킬 수도 있으나 분리하지 않고 용액으로 사용한다.

[실시예 15]

실시예 XIV의 공정에 따르고 당량의 적당한 피로리돈이나 피페리돈을 사용하였던 N-메틸-2-피로리돈 대신에 치환하면 하기 생성물을 수득한다.

[실시예 16]

3-[2-(1-메틸-2-테로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌 : 수용성 염기내의 실시예 Ⅶ에 따라 제조한 16.0부의 3-[(2-아미노에틸) 티오] 인돌 하이드로크로라이드의 현탁액을 230부의 벤젠으로 추출하고 추출액을 1N 수산화 나트륨용액으로 그리고 식염수로 1회 세척 후 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 진공하에 벤젠을 증발시켜 얻은 걸색 오일을 60부의 건조한 디크로로메탄내에 용해시킨다. 생성 용액을 실시예 14에서 수득한 용액에 첨가하고 전체를 습기로부터 보호하면서 약 18시간 교반한다. 생성된 갈색 용액을 60부의 20% 수산화 나트륨으로 2회 추출하고 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 디크로로메탄을 증발시키면 불순한 유리 염기를 수득한다. 이 불순한 유리 염기를 이소프로판올로부터 재결정시키면 용융점이 143.5-145.5℃인 순수한 3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌을 수득한다.

C₁₅H₁₉N₃S에 대한 계산치 : C, 65.89; H, 7.00; N, 15.37

실측치 : C, 65.83; H, 6.92; N, 15.37

[실시예 17]

실시예 XVI의 공정에 따르나 당량의 적당한 3-(아미노 알킬티오) 인돌 하이드로크로라이드를 사용되었던 3-[(2-아미노에틸) 티오 인돌 하이드로크로라이드 대신에 치환하고 실시예 XIV또는 XV에서 제조된 당량의 적당한 풀루오로 보레이트를 사용하여 각각 하기 생성물을 제조한다.

3-[3-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 프로필티오] 인돌 하이드로크로라이드 : 용융점 216.5-218.5℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 프로필티오] 인돌 : 용융점 178.5-180℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오)-1-메틸인돌 헤미 2-부텐디오에이트(E) : 용융점 : 186-189℃

5-메톡시-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌 : 용융점 154-157℃(그라운드일 때)

1-에틸-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노)-에틸티오] 인돌 사이크로헥산 설파메이트 : 용융점 113.5-115.5℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오]-2-메틸인돌 : 용융점 167-168.5℃(그라운드일때)

1,2-디메틸-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노)-에틸티오] 인돌 2-부텐디오에이트(E) : 용융점 149-150℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오]-2-페닐린 인돌 : 용융점 181-183.5℃

5-클로로-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노)-에틸티오] 인돌 : 용융점 164.5-165.5℃

3-[2-(1-메틸-4-페닐-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌 : 용융점 162-163℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌 삭하리네이트 : 용융점 124-124.5℃

3-[2-(2-피로리디니리댄아미노) 에틸티오] 인돌 삭하리네이트 : 용융점 141-142℃

3-[4-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노) 부틸티오] 인돌 2-부텐디오에이트(E) : 용융점 172.5-173.5℃

1-(1-메틸에틸)-3-[2-(1-메틸-2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌 : 용융점 82-84℃

5-에틸-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌 : 용융점 131.5-132.5℃

2-(3-메틸-5-클로로페닐)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

2-(4-에톡시페닐)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄아미노)-메틸티오] 인돌

3-[2-(1-에틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-2-(2-메틸-3.5-디크로로 페닐] 인돌

3-[2-(1-메틸-4-P-토릴-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌

3-[2-(1-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오)-1-벤질인돌 클로로헥실설파네에이트 모노하이드에이트 : 용융점 133-134℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-1-(2-메톡시에틸) 인돌 사이클로헥실설파네이트 : 용융점 107.5-109℃

1-사이클로페닐-3-[2-(1-메틸)-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌 벤조에이트 : 용융점 108.5-110℃

1-(2-푸라닐메틸)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌 2-부텐디오에이트(F) : 용융점 167-168.5℃

1-사이클로프로필메틸-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌 2-부텐디오에이트(E) : 용융점 133-134℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-1-(2-프로페닐) 인돌 사이클로헥실설파에이트 : 용융점 105-107.5℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-1-(n-옥틸) 인돌 푸마레이트 : 용융점 98-100℃

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-1-페닐인돌 사이클로헥산설파에이트

1-(4-클로로페닐)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌 벤조네이트

1-(4-클로로벤질)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌 벤조네이트

1-(3,4-디메톡시페닐)-3-[2-1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌 벤조네이트

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-1-(2-프로페닐) 인돌 사이클로헥실설파메이트 : 용융점 114,5-115.5℃

5,6-디메톡시-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노)-에틸티오] 인돌

2-벤질-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

2-(4-플로로벤질)-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

3-[2-(1-(디메틸 아미노) 에틸리덴 아미노) 에틸티오] 인돌 사이클로헥산설파메이트 : 용융점 174-176.5℃

5-브로모-3-(2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌

3-[2-(1-페닐-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

3-[2-(1-4-클로로페닐)-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌

3-[2-(1-벤질-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

3-[2-(1-4-클로로벤질)-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌

3-[2-(1-사이클로페닐-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌

3-{2-[1-(2-히드록시에틸)-2-피로리디니리댄 아미노] 에틸티오}-인들

3-{2-[1-(2-프로페닐)-2-피로리디니리댄 아미노 에틸티오} 인돌

3-{2-[1-(2-프로페닐)-2-피로리디니리댄 아미노]-에틸티오 인돌

1-(2-메틸-2-프로페닐)-3-[2-(1-페틸 2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌 : 용융점 126.5-128℃

7-메틸-3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오]-인돌

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미도) 에틸티오]-1-프로필인돌 2-나프타렌 설파메이트 : 용융점 98.5-100.5℃

3-{2-[1-(2-프로페닐)-2-피로리디니리댄 아미노 에틸티오]-인돌 2-부텐디오에이트(E) : 용융점 115-117℃

[실시예 18]

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리댄 아미노) 에틸티오] 인돌 : 450부의 건조한 벤젠내 23.8부의 N-메틸-2-피로리디논의 용액에 70부의 건조한 벤젠내 36.7부의 포스포레스 옥시클로라이드의 용액을 첨가한다. 무색 용액을 질소하에 2시간 환류시킨 다음 황색 용액을 실온으로 냉각하고 90부의 건조한 벤젠내 38.4부의 3-[(2-아미노에틸) 티오] 인돌의 용액을 20분간에 적가한다. 혼합물을 질소하에 4시간 반 동안 환류 후 실온에서 18시간 방치한다.

결과적인 혼합물을 300부의 물과 120부의 50% 수산화 나트륨 용액의 첨가에 의하여 알카리화시키고 전체를 오일상의 착화물의 완전분해가 이루어지도록 증기 중탕 내에서 가온한다. 벤젠층을 분리하여 수용성층을 에테르로 2회 추출하여 합친 추출액을 탄산칼륨상에서 건조한 후 진공하에 에테르를 제거하면 오일상의 고체를 얻는다. 이것을 이소프로판올-펜탄으로부터 재결정시키면 용융점이 143-144℃인 3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오] 인돌을 수득한다.

[실시예 19]

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오) 인돌 : 실시예 XIV의 생성물에 260부의 디클로로 메탄내 4.27부의 2-아미노-에탄올 용액을 첨가하고 전체를 주의 온도에서 16시간 교반한다. 용매를 증발시키면 풀루오보레이트염으로서 불순한 생성물을 얻는다. 풀루오로보레이트염을 유리염기로 전환시킨 다음 이것을 퍼크로레이트염으로 전환시키면 용융점이 67-69℃인 2-(피로리디니리덴 아미노) 에탄올 퍼크로레이트를 수득한다.

130부의 건조한 클로로품내 3.5부의 상기 유리 염기 용액을 0℃에서 질소하에 8.4부의 티오닐클로라이드로 15분간에 걸쳐 처리한다. 전체를 주위 온도가 되도록 방치한 후 약 16시간 방치한다. 최종적으로 전체를 질소하에 반시간 환류시키고 진공하에 클로로픔과 잉여의 티오닐클로라이드를 제거하면 불순한 생성물을 수득한다. 이 잔유물을 디클로로메탄에 용해시켜 얻은 용액을 세차게 교반하면서 6N 수산화 나트늄용액으로 처리한다. 디클로로메탄층을 분리하여 탄산칼륨상에서 건조하여 여과 후 진공에서 디클로로메탄을 증발시켜 2-(클로로에틸아미노) 프로리덴을 얻는다.

3-인도릴디올의 염기성 용액을 실시예 1에서와 같은 7.65부의 3-인도릴티우로니움요오다이드로부터 제조하여 175부의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 이 수용성 용액을 질소하에 상기에서 제조한 2-(클로로에틸아미노) 피로리딘의 모든 에테르 용액으로 처리하고 전체를 주위 온도에서 약 16시간 교반한다. 증발된 에테르를 대신하기 위하여 디클로로메탄을 첨가하고 유기층을 분리하여 수용액층을 디클로로에탄으로 추출한다. 합친 추출액을 탄산칼륨상에서 건조하여 여과 후 여과액을 감압하에 증발시키면 오일상의 생성물 얻는데 이것을 서서히 긁어주면 고체화가 일어난다. 이 고체물이 소프로판올/석유에테르로부터 재결성시키면 순수한 생성물로서 3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오] 인돌을 수득할 수 있다. 순수한 생성물의 적외선 스펙트럼은 다른 방법에 의하여 제조한 시료와 동일하다.

[실시예 20]

3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸설피닐] 인들 헤미푸라레이트 하이드레디트 : 70부의 메탄올내 8.7부의 3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오 인돌의 용액에 8.2부의 쏘디움 메타퍼리오데이트와 3.5부의 물을 교반하면서 첨가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 약 6시간 동안 교반한 후 생성된 백색 쏘디움 요오데이트를 여과해 내고 메탄올로 세척한다. 세척액을 여과액과 합쳐 전체를 메탄올내 푸말산의 첨가에 의하여 산성화시킨다. 메탄올을 증발시키면서 동시에 이소프로판올을 첨가하면 불순한 생성물을 수득한다. 메탄올 아세톤으로부터 제결정시키면 순수한 생성물로서 용융점이 154.5-157.5℃인 3-[2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸설포닐] 인돌 헤미푸레이트 하이드레이트를 얻는다.

[실시예 21]

3-(2-아미노에틸) 티오인돌 하이드로클로라이드 : 12부의 메탄올내 1.17부의 인돌과 1.13부의 2-아미노에틸티올의 용액에 질소기권하에 11부의 1M요오딘 수용액을 서서히 첨가하고 전체를 1시간 교반한다. 진공하에 메탄올을 증발시킨 후 잔유물을 2부의 진한 염산으로 산성화시키고 생성된 수용액을 디에틸 에테르로 추출한다. 수용액과 고체의 써스펜존을 수산화 나트륨 용액으로 염기성을 만든 다음 다시 디에틸에테르로 2회 추출하여 합친 두 추출액을 식염수로 1회 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 진공하에 에테르를 증발시키면 오랜디 색깔의 오일로서 유리염기 3-(2-아미노에틸) 티오인돌을 수득한다. 이 오일의 에테르/메탄올 용액을 통하여 염화수소기체를 통과시키면 하이드로클로라이드염으로서 용융점이 212-215℃인 3-(2-아미노에틸) 티오인돌 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 22]

3-[2-(1-메틸-2-헥사하이드로 아자피니리덴 아미노) 에틸티오] 인돌 2-부탄디오에이트(E) : 15ml의 건조한 CH₂Cl₂내 6.19g(48mM)의 N-메틸카프로락탐의 용액을 9.1g(64mM)의 보론 트리풀루오라이트 에테르에이트와 4.45g(48mM)의 이피클로로하이드린로부터 제조한 트리에틸옥소니움 풀루오로레이트와 용적에 첨가하여 전체를 건조한 조건하에 2시간 반 동안 교반한다. 그리고 20ml의 건조한 CH₂Cl₂내 7.7g(40mM)의 3-(2-아미노에틸티오) 인돌을 첨가하여 용액을 건조한 조건하에 실온에서 72시간 교반한 다음 동일한 부피의 CH₂Cl₂을 첨가하고 이 용액을 70ml의 1N로 1회, 물로 1회 및 식염수로 1회 세척 후 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과하여 여과액을 진공하에 증발시키면 고체화하는 8.6g의 오렌지색의 오일 생성물을 수득한다. 푸마레이트염으로 된 생성물을 정제하면 백색 결정으로 용융점이 128-130℃인 3-[2-(1-메틸-2-헥사하이드로아자피니리덴 아미노) 에틸티오] 인돌 2-부텐디오에이트(E)을 수득한다.

[실시예 23]

3-[2-(1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이덴아미노) 에틸티오]인돌 2-부텐디오에이트(E) : ml의 아세톤내 18.9g(75.3mM)의 1-[2-(인돌-2-일티오) 에틸) 티오 우레아의 용액에 10.8g의 요오드메탄을 첨가하고 반응혼합물을 습기로부터 보호하면서 실온에서 3시간 반 동안 교반한다. 아세톤을 진공하에 증발시키면 오렌지색 오일을 수득하는데 100ml의 건조한 DMSC내 13.5g(35mM)의 상기 오일 용액에 3.08g(35mM)의 N-메틸-1-3-프로판디아민을 교반 및 가열하면서 첨가한다. 1시간 40분 후 온도를 125℃에 도달하게 되고 이 온도에서 한시간 더 유지한다. 진공하에 용매를 증발시키면 오일상의 생성물을 얻는다. 이 생성물을 50ml의 CH₂Cl₂내에 용해시키고 2ml의 진한 NH₄0H를 포함한 25ml의 물로 냉각하면서 처리한 후 용액을 식염수로 1회 세척하고 탄산나트륨상에서 건조시킨 후 건조된 용액을 진공하에 증발시키면 갈색 오일로서 6.Og의 유리 염기를 얻는다.

푸마레이트염을 메탄올/이소프로판올 내에서 제조하여 백-황색의 결정으로서 용융점이 212-213℃인 생성물을 수득한다.

[실시예 24]

2-[2-(1-메틸-2-피로리디니덴 아미노) 에틸티오] 인돌 사카리네이트 : 500ml의 건조한 벤젠내 25g(188)의 옥시인돌의 용액에 25g의 모래를 첨가하고 교반한 혼합물에 8.85g(40mM)의 포스포러스 펜타설파이드를 첨가한 다음 전체를 먼저 환류 온도로 올리고 이 온도에서 80분간 유지한 후 냉각하도록 방치한다. 냉각 반응 흔합물을 여과하고 교체를 300ml의 벤젠으로 세척 후 합친 여과액과 세척액을 진공에서 증발시키면 19.Og(68%)의 황색 고체를 얻으며 이것을 메탄올로부터 재결정시키면 11.6g(41%)의 황색 결정성 인도릴-2-티온을 수득한다.

200ml의 피리딘내 26.4g(0.35몰)의 클로로아세토니트릴의 교반용액에 11.Og(74mM)의 인도린-2-티온을 첨가하고 1시간 후 피리딘 하이드로클로라이드를 여과해 내고 여과액을 진공에서 증발시키면 오렌지색의 오일상 생성물을 얻는다. 어떤 나머지 피리딘을 물과의 공비 등으로서 제거하고 남은 오일을 에테르물 혼합물로 추출하여 식염수로 2회 세척 후 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 건조된 용액을 진공에서 증발시키면 13.5의 황색 고체를 얻는데 이것을 에틸아세테이트 사이클로헥산으로부터 재결정시키면 용융점이 91.5-92.5℃인 10.Og의 백색 결정성 인돌-2-일티오아세토니트릴을 수득한다.

257ml의 무수 에테르내 6.9g(52mM)의 AlCl₃와 1.98g(52mM)의 리티움 알루미늄 하이드라이드의 용액에 50ml의 무수 에테르내 9.8g(52mM)의 상기 니트릴을 첨가하고 전체를 실온에서 2시간 교반한다. 이 혼합물에 10g의 50% NaOH와 2ml의 물을 3시간에 걸쳐 첨가하고 생성된 용액을 16시간 교반한다. 고체로부터 에테르를 분리하여 탄산칼륨상에서 건조시키고 건조된 용액을 진공에서 증발시키면 5.4의 생성물을 얻는다. 2.5ml의 물과 10g의 50% NaOH의 첨가 후 반응 고체를 에테르로 다시 추출하여 유기층을 얻고 이것을 5.4g의 생성물과 합쳐서 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 건조된 용액을 여과하여 여과액을 진공에서 증발시키면 9.Og의 2-(2-아미노에틸틸오) 인돌을 수득한다. 이 아민을 에테르염산으로 하이드로클로라이드염으로 전환시킨 다음 메탄을 이소프로판올로부더 1회 재결정시키면 6.4g의 결정성 고체를 수득할 수 있다.

30ml의 건조한 CH₂Cl₂네 3.Og(15mM)의 2-(2-아미노에틸티오) 인돌의 용액을 15ml의 건조한 CH₂Cl₂내에서 3.42g(24mM)의 보론 트리풀루오라이드 에테레이드, 1.69g(18mM)의 에피클로로하이드린 및 1.80g(18mM)의 N-메틸-2-피로리디논으로부터 제조한 풀루오로보레이트의 용액에 첨가한다. 용액을 건조한 조건하에 실온에서 4시간 교반 후 1N NaOH로 1회 그리고 식염수로 2회 세척하여 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 건조된 용액을 진공에서 증발시키면 3.1g의 불순한 생성물을 수득하는데 이것을 사카린염으로서 정제하면 용융점이 175-177℃인 크림 색갈의 결정으로서 2-2-(1-메틸-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오 인돌 사카리네이트를 얻는다.

C₁₅H₁₉N₃SㆍC₇H₅0₃HN에 대한 계산 분석치 : C, 57.37; H, 5.30; N, 12.27

분석 실측치 : C, 57.84; H, 5.39; N, 12.31

[실시예 25]

3-[2-(1-메틸-5-페닐-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오] 인돌 사이클로헥산설파메이트 : 10ml의 건조한 CH₂Cl₂내 6.3g(35mM)의 N-메틸-5-페닐-2-피로리딘의 용액을 20ml의 건조한 CH₂Cl₂내 트리에틸 옥소니움 풀루오로보레이트에 첨가하고 얻은 용액을 건조한 조건하에 실온에서 3시간 교반한 다음 20ml의 건조한 CH₂Cl₂내 5.75g(30mM)의 3-(2-아미노에틸리오) 인돌을 첨가 후 생성된 용액을 건조한 조건하에 3일간 교반한다. 그리고 50ml의 CH₂Cl₂를 첨가하고 용액을 50ml의 1N NaOH로 1회, 물로 1회 그리고 식염수로 1회 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조시킨다. 건조된 용액을 진공하에 증발시키면 점성의 오일상 생성물로서 유리 염기를 얻는다. 사이클로헥산설파메이트염으로서 정제하면 용융점이 190.5-191.5℃인 백색 결정으로서 3-[2-(1-메틸-5-페닐-2-피로리디니리덴 아미노) 에틸티오) 인돌 싸이클로헥산설파메이트를 수득한다.

C₂₁H₂₃N₃SㆍC₆H₁₃N0₃S(349.72)에 대한 분석 계산치 : C, 61.33; H, 6.86: N, 10.60

분석 실측치 : C, 61.40; H, 6.89; N, 10.56

[실시예 26]

실시예 Ⅱ의 공정에 따르고 당량의 클로로부티로니트릴을 사용되었던 클로로아세토니트릴 대신에 치환하면 3-인도릴티오부티로니트릴을 제조한다.

실시예 Ⅶ의 공정에 따르고 상기에서 제조된 당량의 3-인도릴티오부티로니트릴을 사용되었던 1-메틸인돌-3-일티오아세토니트릴 대신에 치환하면 용융점이 116.5-167.5℃인 3-[(4-아미노부틸) 티오]인돌 2-부덴디오에이트(E)를 얻는다.

상기 실시예는 설명만을 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한코자 한 것이고 이 범위는 첨부된 청구 범위에 의하여 정의된다.

Claims (1)

1. 유기 용매 내에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 Z가 티오인 일반식(I)의 풀루오르보레이트염을 제조한 후 풀루오로보레이트염을 염기로 처리함에 의하여 하기 일반식(Ⅰ) 또는 (I¹) 화합물과 이들의 산부가염의 제조방법.

   

   상기 식에서

   X와 X¹은 X와 X¹가 둘 다 아실아미노가 아니라면 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 저급 알킬아미노 또는 아실아미노로부터 선택한 것임.

   R₁는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 저급 알콕시알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이크리크 아릴 알킬이며,

   R₂는 수소, 저급알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 헤테로사이크리크아릴, 페닐알킬이나 치환된 페닐알킬이고,

   Z는 티오, 설피닐이나 설포닐이고

   n는 정수 1,2 또는 3이며

   R₃는 수소나 저급 알킬이고

   R₄는 수소, 저급알킬, 페닐, 치환된 페닐, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알케닐이고,

   개개로 취한

   A와 B는 각각 저급 알킬이며,

   함께 취한

   A와 B는 -CH₂CH(R₅) CH₂-, -CH₂CH₂CH(R₅)-, -N(R₆)CH(R₅)(CH₂)_m-, -(CH₂)₄- 또는 -(CH₂)₅- 인데 이중 R₅는 수소, 저급알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고 R|₆는 수소나 저급 알킬이며 m는 1이나 2인데 만일 m가 2라면 R₅는 수소임.