JPS59501362A - 二環式窒素複素環エ−テルおよびチオエ−テルおよびその製薬的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式窒素複素環エーテルおよびチオエーテル、およびその製薬的使用 発明の分野 本発明は二環式環系上のエーテルまたはチオエーテル置換基を特徴とする二環式 複素環化合物の組および人間および他の哺乳動物における消化性潰瘍のような胃 腸障害を含む生理学的障害の治療法に関する。

報告された発展 胃腸過酸分泌、胃および腸の潰瘍形成、および胃炎は工業化社会の一般成人に認 められる主な胃腸障害である。

過剰の胃酸の生成および胃酸に対する胃および胃腸管の内膜の弱化を含む多くの 因子が、これらの障害の原因として関係している。これらの障害の伝統的治療法 は過剰の胃酸全中和するための制酸薬の投与および一般にすべての胃分泌物の生 成を減少する抗分泌薬の投与を含んでいた。

最近数年間に、消化性潰瘍のような胃腸障害の治療は胃酸の生成を選択的に遮断 する抗分必薬の使用を含むように変ってきた。これらの薬はヒスタミンの作用全 遮断することにより、胃酸の生成に寄与する身体の生理学的経路を妨害すると考 えられる。ヒスタミン生成はストレス、アレルギー反応などを含む多くの刺激に より身体で誘発され、胃分泌を増し、血管を拡張し、平滑筋組織を刺激するよう 作用する。ヒスタミンは身体内のヒスタミン受体と相互作用全通し機能すると考 えられる。これらの受体を２群、ｌ−１，−受体およびＲ２−受体に小分類する ことが、アノンユおよびシルト（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　／　９乙ろ年、２７巻、ｌ１２７頁）およびブラック ら（Ｎａｔｕｒｅ、　／　９７２年１．２３６巻、３ｇ３頁）により提案された 。Ｒ３−受体はヒスタミンの気管支および胃腸の平滑筋刺激作用に含１れる。こ の作用全遮断する薬は「抗ヒスタミン」（たとえばメピラミン）と呼ばれる。

上記のブラックらはＨｌ−受体以外のヒスタミン受体でＲ２−受体作用薬／拮抗 質として働らく物質群を記載した。

Ｒ２−受体でのヒスタミンの作用の遮断は胃酸分部、およびＩシ・搏度数に対す るヒスタミンの刺激作用全選択的に遮断する。プリマミドは人間における胃分泌 全抑制する最初の臨床的に有効なＲ２−受体拮抗質であったが、プリマミドの経 口吸収性は劣っている。次の研究は経口的に活性なメチアミドを開発したが、そ の副作用は臨床的使用を制限し、またチメチノンが抗潰瘍薬として市販された。

複素環化合物の多数の組がＲ２−受体拮抗質として報告されてきており、たとえ ばここで引用文献とする米国特許第１１．ＩＯ’１．３ｇ１号、第’１．２７９ ．ｇ／９号、第９　、３２．３　、３１，４号および英国公開特許出願ＧＢ２θ Ａ７９ｇ’／Ａに明らかにされたものがある。

胃潰瘍の予防または治療の別法は、胃酸を中和しないかまたはその分泌を抑制し ない薬の使用からなる。これらの薬は正規の身体分泌を減少するよりも身体の正 規の防御機構を増す働きをする抗潰瘍化合物の組を構成し、「細胞保護」剤とし て記載される。上記薬剤は一つまたはそれ以上の機構によって胃腸系の粘膜内膜 を強化する作用をし、それによって強胃酸の作用から生じ得る損傷を防ぐことが 提案されてきた。この分野の多くの研究者により、プロスタグランノンが細胞保 護活性に関係してきている。ここで引用文献とするロバート、アンドレのン・プ レス、ニューヨーク７９ｇθ年）、およびロハートらの「ラットにおけるプロス タグランノンによる細胞保護」、ガストロエンテロジー、７７巻、’ｌ　３３− １１１１３頁（７９７デ年）における細胞保護の議論を参照のこと。

プロスタグランノン以外で細胞保護活性を示す薬は、浮腫、拡張高血圧症、また は低カリウム血症のような望ましくない副作用を示すと報告されているカルペノ キソロンナトリウム、および米国特許’１．３２／、３７２号に記載のチアゾー ル＝コーイルー力ルパモイルカルゴン酸、そのエステル、およびイミドを含む。

本発明の化合物は細胞保護、抗分泌、Ｒ２−受体拮抗質、抗潰瘍活性を示す新規 な二壌式複累環類の組である。

本発明の要約 本発明は構造式Ｉに従う化合物の組およびその酸付加塩からなる。

たたし、Ｗ、はＣＨ，ＣＨ２、ＣＨＲ、またはＣＲＴあり、Ｗ２およびＷ３は独 立にＣＨＸＣＨ２、ＣＨＲ３、またはＣＲ，であり、ＸはＮまたばＣＨであり、 またはＹカ；（ＣＨ）、、１の場合は（ＣＨ）、ｄ　Ｔあり、ＹｉｊＯ，Ｓ、ま たＨＮＲ４で６９、またはＸが（ＣＨ）３−ｄの場合は（ＣＨ）ｄ　であり、キ ノアルキル、ノ・ロアルキル、−（ＣＨ２）。−ＮＲ８Ｒ７、ノーおよびノーア ルキルアミノアルキルＷ　と共に炭素−窒素二重結合を形成し、Ｎ　−　ＣＮ　 Ｎ　−　ＣＮ からなる群から選ばれ、 Ｒ３ハアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、アミノアルキル、モノ−およびノーアルキルアミノアルキル、アミン、 アルキルアミノ、またはノアルキルアミノであり、Ｒ４　はＨ１アルキル、また はアンルであり、Ｒ５　はＨまたはアルキルであり、 Ｒ６　はＨ１アルキル、またはアンルであり、Ｒ８およびＲ，は各々独立に水素 、アルキルであり、または両者は結合している窒素と共にＮ，ＯＸまたはＳの７ 〜３個の追加のへテロ原子を含むことのできる３，Ａ、または７員環を形成し、 ａは０または／であり、 ｂは／または２であり、 Ｃはθ、／、または−であり、 ｄば０、／、２、または３であシ、 ｅは／または２であり、 ｆは／、２．３、またはｑであり、 ｎは０、／、コ、または３である。

構造式Ｉの範囲内の化合物は抗分泌活性、ヒスタミンＨ２−受体拮抗質活性、抗 潰瘍活性、および細胞保護活性を含め、哺乳動物において生理学的活性を示す。

本発明は構造式Ｉに記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる、人間 および他の哺乳動物の胃腸過酸症および潰瘍性障害の治療および予防法にも関す る。

発明の詳細な説明 好ましい組の化合物は次のように構造式■に関し記載される、 （Ａｔ　Ｗ、、Ｗ２、およびＷ３がＣＨであり、ｂおよびＣが／であり、Ｒ１が Ｗ、と共に二重結合を形成する。

または（ＢＩ　Ｗ、がＣＨＲまたはＣＨ２であり、Ｗ２およびＷ３がＣＨ２であ る。

または（Ｃ）　上記ＡまたはＢが適合され、Ｘが（ＣＨ）　ｓ−ｄでろシ、Ｙが （ＣＨ）ｄであり、２がＯであり、ａが零である。

または（Ｄｌ　上記ＡまたはＢが適合され、ＸがＮまたはＣＨテアリ、Ｙが０、 Ｓ、ｔ７’ｃｕＮＲ４Ｔ６り、ｚカＳであり、ａが／である。

構造式Ｉの範囲内の最も好ましい組の化合物はインキノリンおよびノーおよびテ トラヒドロイソキノリン化合物からなる。との組のうち、構造式■および■の化 合物が特に興味がある。

Ｒ５（／−位が置換されている場合のＲ）構造式Ｈおよびｍにおいて、Ｒ２Ｒ２ 、Ｒ３は上で定義した通りであり、Ｒ１はＨ１アルキル、置換アルキル、アシル であり、またはＲ７と共に炭素−窒素二重結合を形成し、Ｒ７はＨであり捷たは Ｒ９と共に炭素−窒素二重結合を形成し、ただし構造式■においてＲ１とＲ７が 二重結合を形成するときは、Ｒはアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキソアルキル、またはハロアルキル以外である。構造式■および■において 、Ｒ２ｆロポキシ置換基はＳ−１ろ−１７〜、またはｇ−位で置換していること ができる。　゛ 本発明の別の好ましい具体化は両環にヘテロ原子を含みまたここで定義するよう なチオエーテル環置換基ヲ含む二環式化合物からなる。この具体化は構造式■お よび■の化合物を含む。

たたし、ｂが／のときはＷｌはＣＲＲ、であり、またはｂが２のときはＷ、はＣ Ｈ２であり、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ１Ｙ、ｂ、ｃは上で定義した通りである 。

構造式■に従う化合物の特に興味のある組はＹが酸素でｂおよびＣが／である化 合物からなる。

構造式■〜■の化合物は水和物も形成でき、また互変異性を示すこともできる。

構造式Ｉはすべての水和物および互変異性体、およびノアステレオマ−および光 学鏡像体を含むことが意図されている。

上記および明細書じゆうで使う場合、ことわらない限り次の用語は次の意味をも つことを理解すべきである。

「アルキル」は直鎖−！たは枝分れ鎖であることができる飽和脂肪族炭化水素を 意味する。好ましいアルキル基は約６個以下の炭素原子ヲ肩し、メチル、エチル 、およびプロピル、ブチル、（メチル、ヘキ／ルの構造異性体であることができ る。

「低級アルキル」は／〜約ｑ個の炭素原子を有する上記のようなアルキル基を意 味する。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−７０ロビル、インプロピル 、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

「ハロ」の用語はすべての４種のハロケ゛ン、すなワチフッ素、塩素、臭素、ヨ ウ素を含む。フッ累および塩素が好ましい。

ｒアシルＪ基はアセチル、ｆロビオニル、Ｊ　−：’）　／しｙＷキシグロピオ ニル、べ／ジイルなどのように有ａ［からその水酸基を除去することにより誘導 される有機基であることができる。好ましいアンル基は低級アルキル有機酸の基 である。

「置換アルキル」はハロ、アルコキ／、ヒドロキシ、アミン、モノまたはノーア ルキルアミノ基の置換したアルキル基を意味する。

「ハロアルキル」はハロ基の置換したアルキル基全意味する。ハロアルキルは同 −捷たは異なることのできる／測寸たはそれ以上のハロ置換基を有する蚕、たと えばトリフルオロメチル基合金む。

「アルコキン」はメトキン、エトキン、ｎ−１０ボキシ、インプロポキシのよう にアルキル基、好ましくは低級アルキル基のオキシ　基を意味する。

「アルコキシアルキル」は上で定義したようなアルコキシ基の置換したアルキル 基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」は水酸基の置換したアルキル基を意味する。

「アミノアルキル」はアミン基の置換したアルキル基を意味する。

「モノ−またはノーアルキルアミノアルキル」はアルキル置換またはノアルキル 置換アミン基の置換したアルキル基金意味する− 「アルキルアミノ」は−級または二級のアルキル置換アミン基を意味する。

本発明の化合物の代表例を表Ａ、Ｂ、Ｃ，およびＤに挙げる。

表　Ａ たたし置換はター、４−１７−１またはｇ−位であることができる。

ＨＣＮ １ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ、Ｈ ＣＮ Ｉ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨＨ ＨＮＯ Ｉ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２ＮＨ２ 表　Ａ たたし置換は５−１ろ−１７−１捷たはｇ−位であるととができる。

−ＣＮ ］Ｉ −ＮＨ−Ｃ−３−ＣＨＨ −ＣＮ １ −ＮＨ−Ｃ−５−ＣＨＣ，Ｈ２ Ｎ−ＣＮ （１ −ＮＨ−Ｃ−５−ＣＨＮＨ４ Ｎ−ＣＮ １ −ＮＨ−Ｃ−５−ＣＨＮ（ＣＨ３）２ −ＣＮ 表　Ａ ただし置換は３−１４−１７−１またはｇ−位であると表　Ａ Ｒ たたし置換はター、乙−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　Ａ たたし置換は左−１ろ−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　Ａ たたし置換は５−１６〜．７−１＝ｊたはｇ−位であることができる 表　Ａ ただし置換は３−１乙−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　Ａ Ｒ たたし置換は５−１ろ−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　Ａ たたし置換は５−１乙−１７−１またばｇ−位であることができる。

０ たたし置換は５−１ろ−１７−１またばｇ−位であるととができる。

Ｎ５０２ＮＨ２’　ＮＨ ］１１１ −Ｃ−ＮＨ，，−（、−Ｎ（ＣＨ） ＮＳ０２ＮＨ２ＮＨ １１］１ −Ｃ−ＮＨ２−Ｃ−ＮＨＣＨ 表　Ｂ とができる。

ＣＮ 表　Ｂ たたし置換は５−１乙−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　８ とができる。

−ＣＮ 表　Ｂ ただし置換は５−１ろ−、７−１またはｇ−位であるこ表　８ たたし置換はＳ−１４−１７−１またはと一位であるこ表　Ｂ たたし置換は３−１乙−１７−１またＶｉと一位であるこ表　Ｂ たたし置換にＳ−１乙−１７−１またはｇ−位であることができる。

表　Ｂ ただし置換に３−１乙−、ワー、またはｇ−位であることができる。

表８ たたし置換は５−１４−１７−１またはｇ−位であるこ表　Ｂ たたし置換はＳ−１乙−１７−１またはｇ−位であるこ表　Ｃ Ｙは酸素または硫黄であることができる。

ＮＨＣＮ　Ｈ Ｉ３ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３ ＣＮ ］１ １ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨＨ −ＣＮ １ −ＮＨ−Ｃ−５−ＣＨＨ ２ Ｙは酸素または硫黄であることがでさる表　Ｃ Ｙは酸素または硫黄であることができる。

３４ Ｙは酸素または硫黄であることができるｔ ＼ 表　Ｃ Ｙは酸素または硫黄であることができる６ Ｙは酸素または硫黄であることができる。

表　Ｃ Ｙは酸素または硫黄であることができる。

表　Ｄ 表　Ｄ Ｏ −ＣＮ ｎ−ｐｒｏｐｙｌ　−−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３ＨＨ表　Ｄ 表　Ｄ 表Ｄ Ｈ３ 表　Ｄ 表　Ｄ 表　Ｄ 本発明の化合物は次の一般合成図式の一つによって製造できる。

当該化合物の二環式複素環部分が構造式Ｉの２成分に直接結合しているときは、 商業上の入手源から得られるまたは当該技術で既知の操作に従って製造される芳 香族ヒドロキシ（またはチオール）前駆物質から、これらの化合物を製造できる 。テトラヒドロニ環式化合物を望む場合は、芳香族前駆物質の第四級または酸付 加塩を部分水素化する（図式ｌ）。

Ｒが水素以外のときは、たとえばアミン基が／−位に存在するときは１，２−（ Ｎ−ホルミル）エチル芳香族化合物の電子的環化によってノヒドロ化合物を製造 でき８ 保護基ＰＲは下記のようにメチル、ベンノル、またはＮ−フタルイミドグロビル であることができる。Ｎ−フタルイミドゾロビル以外の保護基を選ぶ場合は、保 護基を当該技術で既知の方法に従って除去し、またナトリウムメトキンドのよう な塩基の存在でヒドロキシ化合物全保護したＮ−グロビルブロミドで処理するこ とによりエーテル結合の形式を遂行する。塩基および臭化物以下の窒素保護基は 好ましくはフタルイミドであるが、塩基不感基のようにエーテル形成反応条件に 不感などの保護基であることもできる。

保護基の除去によりアミン化合物が得られ、たとえばヒドラノン水和物によりフ タルイミド基を除去する（図式■）。

構造式■の範囲内の３．ｑ−ノヒドロイソキノリンへの好ましい経路は、インキ ノリンの部分水素化により／−７ミ／−３，４−ノヒドロイソキノリン中間物の ３−アミノゾロポキシ誘導体を製造し、ついで／−カルボニルを望む置撲基に変 換することからなる。仄の図式■は５−（３−アミノプロホキ／）中間物の製造 例の詳細でＮＨＯ ｎが零より大である構造式Ｉの範囲内の化合物は原料二環式複素環化合物の／− 位に７個またはそれ以上の炭素単位を付加することにより製造できる。インキノ リン環糸を含む例の反応順序を次の図式■に示す。シアン化物の存在でアリール スルホニルノ・ロケ゛ン化物で処理することにより、イソキノリンの／−位を官 能基化できる。この反応の好ましい試薬は塩化メチレン中のベンゼンスルホニル クロリドとシアン化カリウムである。生成するスルホンアミド付加物を芳香族化 し、ついでシアン中間物をカルボン酸またはアミドに加水分解でき、またはアル コール性ＨＣ１で処理してアミノンに変換し、ついで望むアミンに変換できる。

上の図式■で示したＳノヒドロキシ基は、この合成順序中７種またはそれ以上の 保護基で保護できる。次の図式■はメチル基の使用、ついでＮ−フタルイミドグ ロピル保護基の使用を示している。

ニトリル基を酸基に変換するのに選ぶ加水分解条件がフタルイミド基金除去しな い限り、フタルイミドグロビル基金当該順序の始めに導入し、最後の工程で除去 できることを留意すべきである。

構造式Ｉの範囲内で、化合物の二環式部分にメチレンオキシまたはメチレンチオ 置換基金もつ化合物（ａ−／）な、下記の反応順序の一つにより製造できる。

図式■１に従いコーチオニチルアミンとメチレンヒドロキン環基を結合すること により、メチレンオキシまたはメチレンチオエーテルを製造できる。

予め形成した窒素含有環のまわりにフランまたはチオフェン壌ヲつくる反応順序 またはフランまたにチオフェン環全もって出発する反応１唄序を含む多くの経路 の一つによって、フランまたはチェニルニ壌式系を製造できる。

例の合成経路を次の図式■〜Ｘに記載する。

図式■ 図式■は商業上入手できる貰たは文献に既知の操作により製造される予め形成し た窒素含有環ケトンから出発する。当該ケトンと保護したアルコール暴ヲ有する 請求核試薬と全溶剤系中で室温以下で反応させる。

アルコール性付加生成物は、温和な酸で処理することにより容易に脱水して共役 した三重二重結合糸全形成する。

過酸化物で二重結合を選択的に酸化するとエポキシドを生成し、これは酸性条件 で転位してフラン残基金形成する。ついでアルコールの保護基を除去する。二環 式環のター位および７−位（フラン酸素を／−位に、ピリノニル窒素を６−位と して数え）に対称置換基を有する化合物はこの経路により製造できる。

図式Ｘに従い製造した適当に置換した３〜ヒドロキシ−４’−（Ｊ＋’−ヒドロ キシ−／−プロピニル）ピリツノの環化により、芳香族二環式化合物を製造でき る。

Ｓ−アルコキ７オキサゾールをビニルヒドロキシメチルアセチレン（ヒドロキシ ル基を保護することができまたは保護しなくてもよい）で高温および（または） 高圧で処理すると、酸素橋かけ環ヲもつディールス−アルダル生成物を生じる。

橋かけ環系全温和な酸で処理すると、３−ヒドロキシ−グーヒドロキシメチルア セチレンピリノンを生成し、これを塩基で処理すると２−ヒドロキシメチルフラ ノＣ２，，３−Ｃ〕ピリノンを生成する。

この環系への別の経路は、図式Ｘに示したように出発点として２−メチルフラン を経由し進む。

図式Ｘ 図式Ｘの合成順序の反応条件の例はメルテス、Ｊ、Ｃｅｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、３３巻、７３３頁（／９ろ５年）に記載されている。還元、水素 化などによりケト官能基を除去しテトラヒドロ化合物を得る。ついで当該技術で 既知の方法により２−メチル基金酸化することによりヒドロキシメチル基を導入 する。

Ｒ２がアミノ基以外の場合には、末端Ｒ２基の製造方法の一つは、図式刈に挙け た基を含めＲ２末端基前駆物質単位でアミンを処理することからなる。Ｒ２基の 前駆物質の製造およびこれらを第一級アミンに結合させる反応条件は、米国特許 第グ９１０ヶ、３ｇ／号、第ｑ、２７ヲ、ｇ／７号、第４　、３１３．３４６号 、および英国特許第２０Ａ’７９ｇＶＡ号に詳しく記載されており、ここで引用 文献とする。

Ｓ−アルキル化合物を第一級アミンで処理すると、Ｎ−シアノ−Ｎｏ−アルキル グアニジノ類縁体を生成する。

第一級アミンの代りにヒドラツノ化合物を使うと、トリアゾール類縁体を生成す る。

Ｒ２がＣＮ、またはスルホニルアミノンであるときは、図式甜に示すように反応 順序をわずかに変形できる。塩基の存在でフェノール性中間物と３−シアノプロ ピルクロリドのようなシアン置換アルキル化剤とを反応させると、７７ノ工−テ ル化合物を生成する。水素化アルミニウムリチウムのような水素化物でシアノ基 を還元すると、アミン化合物を生成する。シアン化合物を無水メタノール性ＨＣ １で処理するとイミダート中間物を生成し、これ５をメタノール中スルファミド で処理するとスルホニルアミノ／に変る。この製造順序の完全な議論については 、ここで引用文献とする米国特許第ｔａ　、、：ｚｇ３　、ｔｉＯｇ号を参照の こと。

次の図式Ｗに示すように、シアノメルカグクンと過当なハロメチレン中間物を反 応させることにより類縁のメルカグタン化合物を製造できる。上記に類似の反応 順序によってアミンスルホニルアミノン化合物を製造する。

当該技術の常法によって、本発明の化合物をその無毒酸付加塩に容易に変換でき る。本発明の無毒塩は、その酸成分が意図する投薬において薬理学的に許容され る塩でめシ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、およびメ タンスルホン酸、ベンゼンスルポン酸、酢酸、ｆａピオン酸、リンゴ酸、シュウ 酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタ ル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸などのような有機酸から製造し た塩を含む。

次は本発明に従う化合物の製造の選んだ実施例である。

実施例／ ／−シアノ−３−〔３−Ｃ！ｆ；−インキノリルオキシ〕プロピル〕−２−メチ ルグツイドチオ尿素の製造工程１　！；−（３−フタルイミド）プロポキシイソ キノ５−ヒドロキシインキノリン（，３９、，３？　）をジメチルホルムアミド （，３３０ｍｇ）に浴かした。浴ｉｔ窒素で数分ノぐ−ノした。この溶液に無水 炭酸カリウム（グ／、２り）とＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（７２ ，’７２）を加え、反応混合物全数日間室温でＮ２　下でかきまぜた。混合物を 水／ｌＫあけ、７．３時間かきませ、濾過した。生成固体’ｉ　ｌ−４２０で洗 い、空気中で部分乾燥した。

ぬれた固体２ｃＨＣ１，（／　、！；ｌ）に加え、混合物を徐々に濾過し、ＣＨ ＣＡ３（３００ｍｌ　）でゆすいだ。層を分離し、クロロホルム層ｆ　Ｎａ２５ ｏ４　で乾かし、濾過し、ｒｏｗ真空蒸発し、固体としてフタルイミドイソキノ リノを得た。

工程／の暗紫色固体を無水エタノール７３０ｍｇに加えた。ヒドラツノ水和物ｇ Ｓ％浴液／’ＺＷＬｌを溶液に加えた。

反応混合物を還流下３時間かきまぜ、濾過し、暗赤色洲瀕を真空蒸発した。残留 物を濃ｒ−＋Ｃ１７３０ｍ／！に溶かし、７時間かきませ、濾過し、濾過した固 体ｆ３％ＨＣ１浴液でゆすいだ。暗色Ｐ液に３０％ＮａＯＨ水浴数でアルカリ性 にし、塩化メチレン、５−００　ｍＢとかきまぜた。層を分離し、水層を塩化メ チレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を飽和ＮａＣｔ＠液で洗い、Ｎａ２ＳＯ ４で乾燥した。乾燥抽出液を濾過し、ＰｇＩｉ、を真空蒸発して暗赤色油を得た 。

この油を真空蒸留し、／ｍｍＨｇで約ｒｏｓｃまで分留する留出物を集めた。留 出物は粘ちょう黄色油としてのアミノプロポキシイソキノリンと少量のダルとの 混合物であった。油の大部分をグルからデカンテーションし、メタノールに溶か した。メタノール溶液にメタンスルホン酸（９ｇ％溶液）を加え、混合物を真空 蒸発した。残留物を無水エタノールに浴かし、結晶を沈殿させた。沈殿を濾過し 、固体をエタノール、ノエテルエーテルで洗い、ハウス真空下約７０℃で２時間 乾燥し、融点／ｇθ〜／ｇ２ｃの粉末としてアミノプロポキシイソキノリンのメ タンスルホン酸塩を得た。

インダー・ぐノール１０ｗ１中の工程２のアミノゾロホキ／イソキノリンｇｔ２ 、イングロノぐノールに溶がしたＳ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−シアンイミノノチオカ ルボンイミダート３．７ｇグの溶液に加えた。白色沈殿が直ちに生成し、反応混 合物全−夜室温で窒素下にがきまぜた。

混合物を徐々に濾過し、固体をインダー・Ｐノールおよびソエチルエーテルで洗 い、ついで空気中で乾がし、融点／ろｑ〜／Ａ！；Ｃの固体としてグツイドチオ 尿素を得た。

／−シアノ−３−Ｃ３−（３−イソキノリルオキシ）ｆロピル〕−２−メチルプ ソイドチオ尿素のメタンスルポン酸塩 メタンスルホン酸溶液Ｃ９ｇ％）／、／、３ｖｔｌｋメタノール１００ｍ１Ｋ溶 かしたプノイドチオ尿累３．グ２の溶液に加えた。生成溶液を真空蒸発した。固 体残留物を無水エタノール’１Ｏｒｎｌ中ですりつぶし、生成溶液を濾過し、固 体をエタノールおよびノエチルエーテルで洗い、空気中で乾かし、冥窒デシケー ター中に一夜貯蔵し、ハウス真空下２時間乾かし、融点７９０〜／９／ｃの粉末 としてメタンスルホン酸塩を得た。

実施例２ ２−／アノー／−Ｃ３−（３−インキノリルオキシ）ｆロピル〕−３−メチルダ アニノン塩酸塩の製造無水エタノール７３ｍ１中の無水メチルアミン／ｑ、３２ の溶液を、メタノール１０θｔｎｌＶｃ溶かした工程３で得たグツイドチオ尿素 化合物７．０２の溶液に加えた。反応混合物を窒素・ぐ−ノしながら一夜かきま せた。水浴中で冷しながら、メチルアミン約２２２を反応混合物中にバブルした 。反応混合物をかきまぜを続けながら室温に温め、ついで７時間還流加熱した。

冷却後、溶−ｍを濾過し、生成固体γエタノール、ノエチルエーテルで洗い、生 気乾燥し、白色固体として望むグアニジノを得た。固体をメタノールに懸濁し、 メタノール性ＨＣｔでｐＨを３〜ｑに調節した。この溶液を濾過し、Ｆ液を真空 蒸発し大。

残留物を酢酸エチルですりつぶし、濾過し、固体を酢酸エチルおよびノエチルエ ーテルで洗った。固体を乾かし、真空デシケータ−中に貯蔵し、融点／　７７− ／　７９℃の粉末として望むグアニジノの塩酸塩を得た。

実施例３ Ｎ−メｆルーＮ’−ｆ、？−（５−（，２−メチ／ｌ／　／　＋　、２＋３、ｑ −テトラヒドロイソキノリルオキ７）　〕〕ｆプロピターヒドロキシキノリン（ 工業等級）、、！ｔ１．７りをふつとう無水エタノール（３３０ｍｌ）に溶がし た。生成溶液を濾過し、熱エタノールで洗った。この溶液にヨードメタン（３０ ９）ｉｔ加え、還流下２．５時間がき寸ぜた。

混合物を冷し、濾過し、沈殿全無水エタノール、無水ノエチルエーテルで洗い、 空気中で乾がし、融点２３６−２３７℃の固体としてイソキルニウムヨーソドヲ 得り。

工程／のインキルニウムメチオツド（，３／ｙ　）２メタノール中１０チ（重量 ／容量）水の溶斂乙３０ｔｎｌに溶かした。ホウ水素化ナトリウム（／７．．２ ′？）ｔ−窒素のブランケット下に、１３分にわたり溶液に加え、その間混合物 を沸点まで加熱した。添加完了後、混合物に１０分間還流した。アセトン（２！ ；０ｍ１）ｋ加え、生成混合物を冷し、真空蒸発した。残留物を炭酸ナトリウム ３．３％溶液３７５ｍ１と振とうした。生成スラリーを濾過し、固体を水コθθ ｍｌで洗い、プフナー上で一夜乾がし、融点ｉｇ３．ｓｃの粉末としてテトラヒ ドロキノリンを得た。

テトナヒドロイノキノリン＋　／、３　ｔをメタノールｓｏ。

ｍｅと混合し、かきまぜた混合物にナトリウムメトキシド／　３．７　！ｉ’を 加え、溶液を真空蒸発した。残留物をツメチルホルムアミドに溶がし、Ｎ−（３ −ブロモプロピル）フタルイミド６ｇ、Ｉ　Ｐを加え、混合物を室温で２θ時間 かきまぜた。反応混合物を水と酢酸エチル間に分配した。

層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出液を水、飽オロ塩比 ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、Ｐｉを真空蒸発し、淡か っ色固体を得た。固体を熱無水エタノールに溶がし、溶液を濾過し、固体を熱エ タノールでゆずさ、Ｐ液を室温および水浴中で冷した。生成混合物を濾過し、固 体を冷エタノール流況い、空気中で乾がし、融点／／／−／／、２ｃの固体とし てフタルイミド生成物を得た。

フタルイミド化合物３’ｌ　、　２９−を％水エタ／　−ル３３Ｑｍｅに混合し た。ｇ５％ヒドラノ／水和物溶液６．９ｍｌを加え、混合物を還流で３時間加熱 した。混合物を冷し、濾過し、Ｐ液を真空蒸発した。残留物を５チＨ（Ｊ溶液で すりつぶし、スラリーを徐々に濾過した。透明溶液を５０％ＮａＯＨ溶液を添加 してアルカリ性にした。生成油状沈殿をノエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣ ｔで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾かし、濾過し、真空蒸発し、淡黄色油としてアミノ プロポキン化合物を得、これは放置すると結晶工程ｑのアミノプロポキ／化合物 ３．１１７ｆ／および／−ニトロ−ノーメチルアミノ−２−メチルチオエテン３ 、Ａｇ？”ｆ無水エタノール３０ｍ１に混合踵がきませて／時間ｌＳ分還流加熱 した。反応混合物を冷し、真空蒸発した。残留物を熱酢酸エチルですりっぷ踵酢 酸エチル中でかきまぜ、濾過した。濾過した固体を酢酸エチルで洗い、乾か肱融 点／３３−７３３″Ｃの白色粉末としてノアミノエテンを得、これをアセト／か ら再結晶した、融点／３ろ、ｇｃ。

実施例ｑ ２−ンアノー／−メチル−３−（３−Ｃ３−（，２−メチル−／、；１．３．１ １−テトラヒト加イソキノリルオキシ）〕プロピル）グアニジノの製造 Ｓ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−ノアノイミノノチオヵルボンイミダート、Ｉ）ｏｙ全全 インコロぐノール７３ｒｒｔｌに浴がし、混合物（５Ｎ２　でパーツしらがら室 温でかきまぜた。インノロパノール２０ｍ１！中のメチルアミン９．０２を混合 物に加え、−夜かくはんを続けた。インゾロパノールを固化混合物に加え、濃厚 スラリー全濾過し、インダー・ぐノール、ノエチルエーテルで洗い、空気乾燥し 、融点／、３３．７）Ｃの白色固体としてグツイドチオ尿素を得た。

プソイドチオ尿素全メタノールに溶かし、メタノール／　ＨＣｔで酸性にし、蒸 発乾固した。固体を無水エタノール中です９つぶし、エタノール中でかきまぜ、 濾過した。

生成固体をエタノール、ノエチルエーテルで洗イ、生気乾燥し、ハウス冥仝下で 乾かし、融点／７θ−／７２Ｃの白色固体として塩酸塩を得た。

Ｓ−メチル化合物乙、０７を温無水エタノール／２θｍｌに溶かした。無水エタ ノールｊ　Ｑ　ｒｕｌ中の無水メチルアミン／２．Ω７を冷した上記エタノール 性溶液に加え、室温で一夜かきまぜた。反応混合物を濾過し、固体をエタノール 、ノエチルエーテルで洗い、空気中で乾かし、融点９Ｏ−９ＡＣの白色粉末とし て望むグアニジノを得た。

この粉末全メタノール３Ｑｒｒｔ１４に懸濁し、メタノール／ＨＣ２でわずかに 酸性にした。溶液を濾過し、Ｐ液を真空蒸発して、透明な油とフオームを生じ、 これを無水エタノールに溶かし、２回再結晶し、融点／　７０−／　７，７℃の グアニジノ塩酸塩を得た。

実施例Ｓ ３−アミノ−３−（３−Ｃ，！；−（，２−メチル−／、２゜３、ｑ−テトラヒ ドロインキノリルオキシ）〕プロピルアミン）−／−メチル−／Ｈ−／、、、２ ．’＠−トリアゾ〜ツメチルホルムアミド’１Ｏｖｉｌに浴かした／−シアノ− ２−メチル−３−（３−Ｃター（２−メチル−／、２゜３、ｑ−テトラヒドロイ ソキノリルオキシ）〕クロビル）プソイドチオ尿素（グ、θ１）のかきまぜた溶 液にメチルヒドラノン（２，９９）’ｃ加え、１４０℃で２ｏ時間かくはんを続 けた。反応混合物全蒸発し、油を得、これは放置すると結晶化した。結晶性生成 物を熱アセトニトリルに浴かし、濾過し、アセトニトリルおよびノエチルエーテ ルで洗い、真窒デ、ジケータ−で乾かし、エタノールで再結晶し、高温で乾燥し 、７９０℃で収縮しはじめる―点／３０−／３２℃の望むトリアゾール生成物を 得た。

元素分析はり。モルチ量のエタノールの存在を示した。

実施プル ２−シアノ−／−Ｃ３−（７−イソキノリルオキシ）プロピルクー３−メチルグ アニソンの人造ナトリウムメトキシド（／／、、４５’）’！ｒメタノール’１ ００ｒｕｌ中の７−ヒドロキシイソキノリン（３／、／ｆｌ）の混合物に加えた 。反応混合物を真空蒸発し、残留物をツメチルホルムアミドに浴かした。この溶 液にＮ−（３〜グロモｆロビルフフタルイミド（５７゜乙？）ｋ加え、室温で一 夜かきませた。反応混合物ｉ　Ｈ２Ｏ中にあけると、黄色沈殿を生じた。懸濁液 全７時間かきませ、濾過し、固体ｉ　Ｈ２Ｏで洗った。しめった固体を無水エタ ノール中で７時間かきませ、濾過し、エタノール／Ｈ２０（／：／）で洗い、生 気中で乾燥した。黄色固体を沸とう無水エタノールから再結晶することにより、 フタルイミド化合物無水エタノール中の工程／のフタルイミド化合物（３７，４ ｆ）のかきまぜｉＦ！！ニア蜀液に、ヒドラノン水和物（ｇ３％溶ｌ没ｇ　ｍｌ ｉ　）を加え、反応混合物を３時間還流力ｌ］執し、冷し、濾過した。生成固体 をエタノールで洗い、Ｐ販を真空蒸発した。蒸発残留物をＳ％ＨＣｔ浴赦２Ｓ。

ｍｅですりつぶし、徐々に濾過し、Ｆ　ＩＷ　ｆ冷蔵庫に一夜貯威した。翌日溶 液を塩化メチレンで洗い、５０％水酸化ナトリウム水浴液でアルカリ憔にし、油 状沈殿？得た。

水層を塩化メチジ／で抽出し、集めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム＠液で洗 い、硫酸ナトリウムで乾燥した。

生成混合物をＵＥ通過後ｒ液を具仝蒸発し、こはく色油とノール溶液にメタノー ル性ＨＣｔ溶ａ＋加えることによってアミノプロポキン化合物の二塩酸塩をつく り、塩を真空乾燥後融点２／ｌ−，２／ｓ℃の淡黄色粉末を得た。メタンスルホ ン酸塩は融点／ｇ２−／ｇ３ｃの白色粉末でイソグロノゼノール２Ｏｔｎｅ中の ７−（３−アミンプロポキシ）インキノリン／　／　、　ＯＳ’ｆ、インプロパ ノール９９ｍｌ中のＳ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−シアノイミルチオ力ル？ンイミダー ト（７，、ｌｆ＞の溶液に加えた。反応混合物を室温でユ時間かきませた。混合 物を濾過し、生成（２）体音イソゾロ・ぞノール、ノエチルエー７　＃ｆ洗い、 空気中で乾かし、融点／／２−’／／ｌｉｃの白色粉末として望むグツイドチオ 尿素を得た。グツイドチオ尿素のメタンスルホン酸塩はメタノールから融点２０ ２−２０’Ｉ　Ｃの固体として結晶化した。

無水エタノール９０ｒａｔ！中の無水メチルアミン（／ざ１．２７）の溶液を、 メタノール／７！ｒｍｅ中の工程３で侍たグツイドチオ尿素Ｃｇ、ｅ？）のかき まぜた懸−Ｓ液に加えた。反応混合物を室温で一夜かきませ、濾過し、生成固で 乾燥し、融点／７５−／７７℃の白色綿毛状粉末として望むインキノリルオキシ グアニジノを得た。グアニジノのメタ／スルホン酸塩をエタノールおよびメタノ ールから２回再結晶し、融点／Ａ２．３〜／ろ＜ＺＣの粉末を得た。

実施例７ λ−ンアノー／−メチルー３（，３−Ｃ’７−Ｃメチル−／、λ、３．ｑ−テト ラヒドロイノキノリルオキシ）〕グゾロル）グアニジノの製造 ヨードメタン／！；３９”ｆ：無水エタノール／を中の７−ヒドロキシイソキノ リン（７ｇ、２ｙ）の懸１ａｌＷに加えた。混合物を還流で２時間かき捷せ、冷 し、濾過した。

固体全エタノールおよびノエチルエーテルで洗い、空気中で乾燥し、融点２３３ −．２３３℃の結晶性物質としてイノキノリンのメチルヨーソド塩を得た。

窒素ｔＩｌｃ下にメタノール中１０％Ｈ，，Ｏ／　５りＱｒｎｌ中の工程／のメ チオツド責’７３．０ｆｆ）のかきまぜた溶液に、ＮａＢＨ４（／、４グを徐々 に３０分にわたり加えた。ふ加完了後、混合物全還流で２０分保ち、その後アセ トン７００ｍＢを加え、混合物を冷し、真空蒸発した。残留物ｆ３．３％炭酸ナ トリウム溶液と振とうし、固体ｉ　Ｈ２Ｃで洗い、空気中で一夜乾燥し、融点／ ｌ、’７−／Ａ９℃の粉末として望むテトラヒドロイソキノリノを得た。

メタノール中の工程−のテトラヒドロイノキノリン（３０，’７ｆｌ）の溶液に ナトリウムメトキ／ド１０．／グを加え、生成混合物を真空蒸発した。油状残留 物をツメチルホルムアミドに浴かし、溶液にＮ−（３−ブｏモグ口ピル）フタル イミド３０　、’％？に加えた。反応混合物全室温で２７時間かくはんし、Ｈ２ Ｃと酢酸エチル間に分配した。層を分離し、水層全酢酸エチルで抽出した。

集めた有機抽出液’ｉ　Ｈ２Ｃおよび飽和ＮａＣｔ　溶液で洗い、硫酸ナトリウ ムで乾かし、濾過し、Ｐ液を真空蒸発して、固体として望む生成物を得た、 ｇＳ％ヒドラノン水和物浴液４．乙ｍｌを無水エタノ−ｆｉｖ３３０ｍｅ中の工 程３のフタルイミドインキノリン（３’１．’ｌ？）のかきまぜた懸濁液に加え た。反応混合物全３時間還流加熱し、冷し、真中蒸発した。残留物をｓ％ＨＣｔ 、！　３０　ｒｎｌｉですりつぶし、濾過した。透明Ｅ液を冷威渾に一夜貯威し 、塩化メチレンで抽出し、ＳＯ％水酸化ナトリウム浴販浴液ルカリ性にし、丹び 塩化メチレンで抽出した。集めた有機抽出液を朗和ＮａＣｔ　浴液で洗い、硫酸 す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過し、Ｐ液を真空蒸発し、淡こはく０油として望む アミノゾロポキシ化合物を得た。

当「テトラヒドロイソキノリン化合物の二塩酸塩の−水和物は融点７２０〜７２ ３℃の白色固体であった。

イソプロパツール甲の工程ｑのアミノプロポキシテトラヒドロイソキノリン（７ ，／ｆ）の懸／Ｉｊｌｉ　ｋ　、インゾロノｅノールＡＯｍｅ中のＳ、Ｓ−ツメ チル−Ｎ−ンアノイミノノチオカルボンイミダート（Ｉｌ、７ｆｉ＋）の浴液に 加えた。反応混合物を室温で／、３時間かきませ、濾過し、生成固体をイソプロ パツールおよびノエチルエーテルで洗い、空気中で乾燥し、融点１ｑ−ｑ〜／’ １９℃の白色固体として望むプソイドチオ尿素を得た。

無水エタノールｊＱｒｕｅ中の無水メチルアミン（９１ｇ２）の浴Ｆｉヲ、メタ ノール５０ｍｅ中の工程Ｓの１ソイドチオ尿累（ｔｔ　、３ｔ　）の懸濁液に象 加した。混合物を室温で一夜かきませ、生成透明溶液を真空蒸発した。残留物′ ｆ：夙イングロゾロール７３ａｌｌに洛かし、濾過し、冷し、２時間かきまぜた 。懸濁液を濾過し、固体をインゾロ・ぐノールおよびノエチルエーテルで洗い、 空気中で乾かし、融点／１１２−／’ｌ’１℃の白色粉末として望むインキノリ ルオキシグアニクンヲ得た。

実施例ｇ ３−アミノ−’１−（３−Ｃ！；−（２−メチル−／、２゜３．４ｔ−テトラヒ ドロインキノリルオキシ）〕〕ゾロピルアミノｌ−／、、２．５チアノアゾール −／−オキシドの製造 メタノール３０ｍｅ中の５−（３−アミノプロボキシ）−２−メチル−／、、２ ．３．’ｌ−テトラヒドロインキノリ：ｙ！；　、　０　？の溶ａＷ、メｆ　／ 　−ル；ｌ　００　ｍｅ中（Ｄ３．’１−ノメトキ／／　、−２＋　５−チアノ アゾール−／−１オキシド３．４ｇ１のかきませた浴液に７時間にわたり（加え 、その間温度全豹０Ｃに保った。混合物を水浴中でハ、Ｓ時間かくはん後、無水 アンモニア（１ｇ、３？）ｆ１０分にわたりバブルし、かくはんを室温で／、５ 時間続けた。反応混合物を真空蒸発し、残留物（軽いフオーム／Ｊｆ　ラｙ、　 ）　ｆ　無水エーテル中ですりつぶした。生成固体物質を濾過し、固体をエーテ ル″ｒ：洗い、空気中で乾かし、／ろＡ−７７／Ｃで分解しながら融ける白色粉 末を得た。

この粉末を塩化メチレン中７０％メタノールに浴かし、濾過し、不純物をシリカ ゲルカラムで分離した。精製した両分を真空蒸発し、生成フオームをエーテル中 ですりつぶし、濾過し、固体をエーテルで洗い、空気中で乾かし、融点／’７２ −／７１１Ｃの白色固体として望むチアノア／−ルー／−オキシドを得た。

実施例ヲ ３−アミン−’ｌ−＋３−Ｃ７−（２−メチル−／、２゜３、ＩＩ−テトラヒド ロインキノリルオキシ）〕プロピルアミン）−／、２．３−チアノアゾール−／ −オキシドの製造 メタノール（７０ｍｌ）中の７−（３−アミノプロポキン）−２−メチル−／、 ２．３．’ｌ−テトラヒドロイソキノリン（！；、’１３ｔ）の溶液を、メタノ ール３７３尻ｌ中の３．ｌｌ−ノメトキンー／、２．５−チアノアゾール−／− オキシド（３，７）ｇｔ）のかきまぜた溶液に、３Ｃの温度で４ｔ３分にわたり 徐々に加えた。反応混合物をさらに７時間かきまぜ、無水アノモニア、！５　、 ０　ｔｋ７０分間パ分間上グル生成混合物をかきまぜて室温に温め、溶液を真空 蒸発した。白色に近い固体残留物を熱９５％エタノールに溶かし、熱濾過し、熱 エタノールでゆすいだ。浴液ヲかきまぜて冷し、ついで水浴中で３０分かきまぜ 、濾過した。生成固体を冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗い、生気中で 乾かし、融点／９３−／９ｔｌ’Ｃの白色粉末として望むテトラヒトロインキノ リンチアノアゾール−／−オキシドを得た。

実施例１０ ３−アミノ−／−メチル−５−（、Ｊ’−（／−ピ梗すジノー３−インキノリル オキシ）ｆロピルアミノ）−／Ｈ−／、２．’ｌ−トリアゾールの製造 インキノリン−５−スルホンＭ３００９ｋ、２ｇ３℃の温度でかきまぜた水酸化 ナトＩＪウム５００グと水酸化カリウムＲレツト５７４Ｐ−ｉ含む反応器に徐々 に加えた。

添加が完了したら、混合物を２５θ〜２４ｇ℃で３０分かきまぜ、その後混合物 を／　３！；Ｃに冷し、Ｈ２Ｏ２ｔを添加した。水性混合物をＨ２Ｏ／　ｔ　Ｋ あけ、反応容器をＨ２０／ｌ″ｃ洗った。集めた水性混合物をＦ遇し、Ｆ液を水 浴に加え、約７のｐＨに調節した。冷した混合物をＰ遇し、生成固体を２Ｎ水性 ＨＣＬ　２　ｔとかきまぜた。酸性混合物を濾過し、固体’ｚ　Ｈ２Ｏで洗い、 乾燥し、融点／７０〜／７２Ｃの固体として望む生成物２／２Ｆ’ｉ得た。

工程２．３−（３−フタルイミドプロポキン）−／−ヒＮ−（３−ブロモプロピ ル）フタルイミド（／Ａｌｌ？）を、ＤＭＦ７３０ｍｔｉ中のＳ−ヒドロキシ− ／、２−ノヒドロー／−（，２Ｈ）−イソキノロン（９／）、’７ｔ）および無 水に２Ｃ０３（ヲ／、２ｆ＞のがきまぜた溶液に加えた。

反応混合物全室温で／週間かき１ぜ、Ｈ２Ｏ５ｔでうすめ、室温でさらに３０分 かくはんを続けた。反応混合物ｔ−？濾過し、固体ｉ　Ｈ，，０２ｔに再懸濁し 、室温でさらに／、５時間かきませた。懸濁故？沖過し、固体を生気中で乾かし た。乾燥固体を砕き、クロロホルム７！ｆ；０ｍ１Ｋ！ｖ濁し、室温で７時間激 しくかきませた。懸濁液を濾過し、固体全乾燥した。粗製生成物（９３，ｇｔ） を沸とう氷酢酸コ、５ｔに浴かした。生成暗色溶液を濃縮し、冷した。

結晶性沈殿を集め、乾かし、ジエチルエーテルで洗い、ジエチルエーテルに再Ｗ ！！ｆａし、室温で３０分かきまぜ、濾過し、−夜真空乾燥し、融点３００℃以 上の望む生成物３９．３？を得た。

！；−（３−Ｎ−フタルイミドプロポキン）−／−ヒドロキシイノキノリ／（３ ９，２？）とＰＯＣ４（３’ｌＯｍＢ）の混合物全還流下ｑ日間かきまぜた。反 応混合物を室温に冷し、揮発物質を減圧で除去した。残留カケＨ２０（ｇ３０ｍ ｅ）に懸濁し、水性混合物を塩化メチレン／、７１にあけた。水層を固体重炭酸 キトリウムでアルカリ性にし、有機相を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し 、有機抽出１？ｉ集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濾過し、蒸発し、 粗製生成物Ａ１．７９を得、これを沸とう酢酸エチルに浴かし、セライトヲ通し 濾過し、Ｆ液を濃縮し、冷した。結晶性沈殿を集め、酢酸エチルで洗い、乾かし 、融点７７３〜／７３’Ｃの結晶性生成物として望む化合物３／、１．ｔｋ得た 。

ピリッ’／１００ｍｔ！中の／−り０ロー４−（３−Ｎ−フタルイミドプロポキ ン）イソキノリノ（７ｇ、３ｆ）のかきまぜた懸濁液に、ピ４リノンＣＩ２．’ ｌｒｎε）を加えた。反応混合物を３日間還流加熱し、冷し、減圧で蒸発した。

生成暗色残留物を塩化メチレンに懸濁し、Ｓ％水憔ＨＣ１、飽和重炭酸ナトリウ ム水浴液、およびＨ２Ｏで洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、 真空蒸発した。生成固体全無水エタノール中で室温で３０分かきまぜ、水浴中で 冷した。固体を集め、無水エタノールで洗い、−夜真空乾燥し、融点／ＩＩＡ− ／１１７℃の粉末として望む生成物／ろ、Ｓりを得た。

無水エタノールｇ００ｍｌ中の５−（，７−Ｎ−フタルイミドプロポキン）−／ −ピ被リッツイソキノリン（３３，、！？）のかきまぜた懸濁液に、ｇＳ％ヒド ラノン水和物（，２３，３２）を加えた。反応混合物を還流下７２時間加熱し、 その後溶剤を真空で除去し、残留物を塩化メチレンですりつぶした。塩化メチレ ン混合物を室温で３０分かきまぜ、濾過した。固体を塩化メチジ／で洗い、Ｐｇ ｋ減圧で蒸発した。残留物を一夜真空乾燥した。残留物は暗色油で、これをイン ゾロＡノールに浴かした。還流まで加熱したかきまぜたインゾロ・ぐノール溶液 に、全コ・・り酸が溶解するまでコ・・り酸ワ、４’３Ｍ’ｉ加えた。反応混合 物を水浴中で冷し、かきませた。生成沈殿を集め、インゾロノＰノールで洗い、 −夜具仝乾燥し、融点／ｌ、’／−／ろｇ℃の粉末として望む生成物を得た。

ＨＯ７１００ｍｅ中の５−アミノゾロポキシー／−ピにりツノイソキノリンコノ ・り酸塩（１ｇ、２？）のかきまぜた溶液に、反応混合物が強アルカリ性となる までＳ０％水酸化ナトリウム水溶ａ−を加えた。反応混合物を塩化メチル／で抽 出踵抽出液ヲ硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、真空蒸発し、かっ色油／、２． ２３ｆｔｋ得た。油をイノゾロ・ぐノールに浴かし、このアルコール性溶ａｔイ ングロノぞノールＣ９Ｃ９０ａ中のＳ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−ンアノイミノノチオ カルボンイミダートＣ１，、！；ｇ？）の激しくかきまぜた溶液に滴下した。反 応混合物を室温で一夜かきまぜた。沈殿を集め、イソプロ・ぐノールで十分に洗 った。粗製生成物を沸とうアセトニトリルに浴かし、熱溶液全木炭で処理し、セ ライト’に通し濾過した。

Ｆｆｉｋ濃縮し、水浴で冷した。生成沈殿を集め、アセトニトリルで洗い、乾か し、融点／ｇＡ〜／ｇ７℃の固体として望む生成物１０．コ２を得た。

ＤＭＦ４２罰中の／−シアノ−３−〔３−（／−ピ被すッツー左−インキノリル オキシ）ｆロビル〕−２−メチルプソイドチオ尿素Ｃ７，７７？）のかき寸せた 懸濁液に、窒素下にメチルヒドラノン（５、７ｍｌ　）　’ｅ７１［］工た。

反応混合物ｆｌｌＯ℃で窒素下に２ｑ時間かきまぜ、室温に冷し、真空蒸発し、 残留物を温無水エタノールに洛かした。生成沈殿を集め、無水エタノールで洸い 、空気中で乾燥した。Ｐ液を真空蒸発し、残留物をアセトニトリルから結晶化し 、−夜乾燥し、融点／７３−７７３℃の灰白色固体として粗製生成物３．３１に 得た。粗製生成物をノリカケ゛ルカラムに入れ、塩化メチレノ／メタノールで浴 出した。集めた純粋な両分を蒸発し、アセトニトリルで再結晶し、融点／ｇ／− ／ｇ２℃の望む生成物を得た。

実施例／／ ３−アミノ−’１−Ｃ３−Ｃ／−ビ被リソノーターインキノリルオキ／）７″′ ロピルアミノ〕−／、２．３−チアノアゾール−／−オキシド半水和物の製造メ タノール；ｌ　００　Ｗｅ中のター（３−アミノプロポキン）−／−ピー９リツ ツインキノリンコノ・り酸塩（１０，０９７）のかきまぜた浴故に、ナトリウム メトキンド（，２，７０７）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３０分かきま ぜ、浴剤を減圧で蒸発した。残存固体全枠き、塩化メチレンと一夜かきまぜた。

反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレンで洗った。ｆｐ次を減圧で蒸発し、望 む塩基物質である黄かっ色粉末／、３１を得た。不溶物質を水と塩化メチレンの 混合物中で黄かっ色粉末と再び御粘にし、５０％水酸化ナトリウム水浴液と反応 させた。水相を分離し、塩化メチル／とノアチルエーテルで抽出した。集めた有 機抽出液を乾かし、濾過し、蒸発し、かっ色油４．９２を得、これをメタノール に溶かした。

このメタノール溶液ヲメタノール（’１．２３ｍｅ）中の３．１１．−ノメトキ ンー／、２．５−チアゾール−／−オキシド（ｑ、０タフ）のかきまぜた氷冷浴 数に、窒素に２．５時間で滴下し、室温で２時間かくはんケ続けた。

反応混合物を氷冷温度に冷し、アンモニアで飽和し、室温で一夜かきませ、真空 蒸発した。残留物をメタノールおよび塩化メチレンで再沈殿し、生成固体を巣め 、メタノールで洗い、空気中で乾燥した。生成かっ色固体をンリカケゝルカラム （１００〜２００メノンユ、２００？、’％Ｘ３０ｃｍ）に適用し、エタノール ／酢酸エチル、９５係エタノールで順次浴出した。望む物貿ゲ営む最も純粋な両 分を集め、濃縮し、融点２０？−２／／Ｃ（分解と共に）の粉末を得た。元素分 析は生成物が半水和物として存在することを示した。

実施例／ユ ／−／アノー２−メチルー３−〔，３−（／−モルホリノ−５−イノキノリルオ キ／）ｆロビル〕フ０ノイドチオ尿素の製造 無水エタノール（，１，９ｔ）中の／−モルホリノ−５〜（３−フタルイミドプ ロポキン）インキノリン（／、２／、／ｌ）のかきまぜた溶液に、ヒドラノン水 和物（ｇＳ％）（ｇ３．左ｒｕｇ　）　’ｉｆ’加えた。かきまぜた反応混合物 を沸点に加％（Ｌ、７２時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を蒸発し、残 留物を塩化メチレノ中でかき葦せた。混合物を濾過し、固体を塩化メチレンで洗 った。Ｐ液？具生蒸発し、残留油をイソプロ・ぐノールニ溶かし、沸点に加熱し た。この沸とう溶液にコハク酸にｌ１１．ｇ？）を加え、ついでダルコＧ−／） Ｏを加えた。

沸とう混合物をセライトｆｆ：通し濾過し、冷し、固体を集め、イソプロ・ぐノ ールで洗い、真空乾燥した。固体を左係水性ＨＣｔ中でかきまぜ、混合物を濾過 した。不溶物質’ｉ　Ｈ２Ｏで洗い、乾かし、融点７５′？〜／Ａｒｃの粉末と して望むコハク酸塩を得た。

Ｈ２０乙００ｍ１中の３−（３−７ミノ７０ロポキン）−／−モルホリノイソキ ノリン（２４’、　３？　）の浴液を、５０％水酸化ナトｌ）ラム水浴散て強ア ルカリ性にした。

反応混合物を塩化メチレンで佃出し、抽出液を乾かし、濾過し、真空蒸発し、暗 色油’７３．７９を得、これをイソプロノぐノール乙Ｑｍｌｊに浴かした。この インゾロＡノール溶ｆｉｋインプロパツール７２０ｍｅ甲のＳ、Ｓ〜ツメチル− Ｎ−／アノイミノノチオヵルボンイミダート（１；、７７？）のかきまぜた溶液 に滴下し、生成反応混合物全室温で２日間かきまぜた。反応沈殿を集め、インゾ ロパノールで洗い、生気中で乾燥し、粗製生成物を得、これを沸とうアセ１ニト リルに浴かした。アセトニトリル＠液ヲグルコＧ−７）Ｏで処理し、セライト’ に通し濾過し、部分蒸発し、冷し、融点／乙０〜／乙／Ｃの固体として望むグツ イドチオ尿素を得た。

実施例／３ ３−アミノ−／−メチル−３−Ｃ３−（／−モルホリノ−ターインキノリルオキ シラプロピルアミノ）−／Ｈ−／、、！、’、’−１リアゾールの製造ＤＭＦ　 （９／　、５ｍＬ）中の／−ノアノー２−メチル−，３−〔３−（／−モルホリ ノ−５−イソキノリルオキ／）プロピル〕グツイドチオ尿素（／／、３４り）ノ カキ１せた懸濁液にメチルヒドラノン（７，３グ〕を加えた。

反応混合物ｆｌｌＯ℃で窒素下２９時間かさ１ぜ、真空蒸発し、赤色油を得、こ れは放置すると一部分結晶化した。

残留物ヲ沸とうアセトニトリル（／！；０ｍ１）に浴かし、熱浴ａｔダルコＧ− ６０で処理し、セライトｉ通し濾過し、濃側し、冷した。沈殿を集め、アセトニ トリルで洗い、高温で真空乾燥した。乾燥沈殿を無水エタノールで再結晶し、７ ５℃で具生乾燥し、融点／７ｇ〜／ｇＯｃの粉末として望む生５ｙ、物を得た。

元累分析は生成物が％水和物であることケ示した。

実施例／ダ ３−アミノ−’ｌ−〔３−＜／−モルホリノ−！−インキノリルオキ／）プロピ ルアミン）−／、、！、ｊ−−チアノアゾールー／−オキシド Ｈ２Ｏ（’ＩｇＯｍｌ）中の５−（３−アミノプロポキン）−／−モルホリノイ ソキノリン（／９．４１６２）の浴液”ｋ３０％水酸化ナトリウム水溶液で強ア ルカリ性にし、塩イドメチレンで抽出した。有機抽出［ｒ硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空蒸発した、残留物をメタノール／り０ｍ／！に溶かし、このメ タノール性溶液を一７０〜θ℃に保ったメタノール（ｇ２３ｍｌ）中の３．’１ −）１トキノー／、ｌ、３−チアゾール−／−オキシド（７，７ｇ２）のかきま ぜた溶液に滴下した。添加は約Ｓ時間を要し、その後反応混合物を一夜かき１ぜ 、徐々に室温に温めた。反応混合物を再び一７０〜ＯＣに冷し、冷溶液ヲ無水ア ンモニアで飽和した。浴液を２時間で室温にし、ついで室温で望素下に３日間か き捷ぜた。反応混合物を濾過し、生成固体金具生乾燥し、融点２２．２〜１２４ ｔｃ（分解を伴ない）の粉末として望む生成物を得た。

実施例／Ｓ ／−シアノ−３−〔３−（／−オキシー／、２−ノヒドロー５−インキノリルオ キシ〕プロピル〕−２−メチルプソイドチオ尿素の製造 無水エタノール（Ｓ５０罰）中の３−（３−フタルイミドプロホキ；／）　−／ 、２−ノヒドロー／−（２Ｈ）−イソキノロン（，３４ｔ、ｇｌｌ？）のかきま せた懸濁液にヒドラノン水利物（ｇ３％、／７．２グ）を加えた。反応混合物全 沸点まで加熱し、還流下４０時間かき１ぜ、その後反応混合物全室温に冷し、真 空蒸発した。残留換金Ｈ２０に懸濁し、顕濁准を真空蒸発した。残留物をメタノ ールに再！１１！！亥し、メタノール性ＨＣｔで酸性にした。懸濁ｇＪｊ、ヲ再 び真空蒸発し、残留物’ｉ　Ｈ２ＯＫ懸濁し、室温で一夜かくはんを続け、その 俊スラリーーｅ濾過し、濾過した固体金Ｈ，，Ｏで洗い、乾かした。沈殿が生成 しはしぼる１で、Ｐｒｉ、を具仝蒸発した。水性混合物を沸点まで刀０熱し、ダ ルコＧ−ＡＯで処理し、熱濾過した。Ｐ液を一部分蒸発し、水浴で冷した。生成 結晶性沈殿を集め、冷Ｈ２０、無水エタノールで洸い、１００ｃで一夜真空乾燥 し、融点３０００以上の結晶性固体として望む生成物を侍た。

工程２　／−／アノー３−Ｃ３−＜／−オキソ−／、２−ノビドロー５−イノキ ノリルオキ／）７ｕロピ５−（３−アミタフ０ロポキン）−／、、２−ノヒドロ ー／−（２Ｈ）−イソキノロン塩は塩（／Ｓ、３ｇグ）を、インプロパノール１ ５θ罰中のＳ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−／アノイミノノチオ力ルボ／イミダートｃｇ 、７７？）の力・きませた１合液に室累下に刀口えた。トリエチルアミン（／ろ 、’７ｒｎｃ）ｆ反応混合物に加え、室温でかきませ、その間窒素流が発生メチ ルメルカグタン全クロロツクストラップにフラッシュした。反応混合物を室温で ７ｇ時間かきまぜ、ついで反応混合物を沸点まで徐々に加熱し、さらに７時間還 流した。反応混合物を室温に冷し、濾過し、生成白色固体をインゾロ・ぐノール で洗った。粗製生成物を沸とう氷酢酸に俗かし、生成淡黄色溶液を冷した。

沈殿全果め、乾かし、生成物をノエチルエーテルに懸濁した。懸濁液全室温で７ 時間かきまぜ、濾過し、固体を１００°Ｃでｑ時間真空乾燥し、融点２１１’ｌ −おりＣの白色粉末として望むプソイドチオ尿素生成物を得た。

実施例／ろ ３−アミノ−／−メチル−３−Ｃ３−（／−オキソ−／１．！−ノヒドロー５− インキノリルオキシ）７Ｌ′ロビルアミノ’Ｊ−／Ｈ−／　、２．’ｌ−トリア ゾール塩酸塩セスキ水和物の製造 Ｄ　ＩＶＩ　Ｆ　（乙／　ｍｅ　）甲の／−／アノー３−〔３−＜／−オキソ− ／、２−ノヒドローＳ−インキノリルオキシ）プロピルクー３−メチルグツイド チオ尿素（Ａ、、３ｆ）のかきませた懸ｉＪＪＭにメチルヒドラジンＣ！；、７ ｔｎｌ）ｆ加えた。反応混合物を＜ｔｏ’ｔｃで２グ時間かきまぜ、室温に冷し 、真空蒸発した。残留物を無水エタノール中ですりつぶし、混合物を室温で一夜 かきませた。反応混合物を濾過し、濾過した固！＋’を無水エタノールで洗い、 空気中で乾かし、融点２７４〜２．７ｇＣの白色固体として望むトリアゾール− ｘ　？４）た。トリアゾールをメタノール／Ｓ０ｍｅに懸濁し、メタノール注塩 酸を加えた。懸ｆ＠仮を室温で７５分かくはん後、溶液をセライトヲ通し濾過し 、戸孜を真空蒸発した。残留物を無水エタノール中ですりつぶし、固体′ｆ：Ｅ 過し、無水エタノールで洗い、空気中で乾かし、トリア／−ルの塩酸塩セスキ水 和物と固定された融点２３２〜２り９℃の白色粉末を得た。

実施例／７ ３−アミノ−４−（３−（／−オキシー／、２−ノヒドローターインキノリルオ キシ）ｆロピルアミノ〕−／。

２、Ｓ−チアノアゾール−／−オキシドの製造５−（３−アミンプロポキシ）− ／、２−ノヒドロー／−（２Ｈ）−イソキノロンＳ、ろｊｆ’ｅ、無水メタノー ル（３、！　Ｏｍｅ）中の３．１１−ノメトキンー／、２．５−チアノアゾール −／−オキシド（グ、２２？）のがきまぜた溶液に窒素下０℃でＳ時間で加えた 。反応混合物を室温に温め、室温で窒素下−夜かきまぜた。反応混合物を再び水 浴温度に冷し、７時間にわたり無水アンモニアで飽和した。反応混合物を徐々に 室温に温め、室温で２時間かき１ぜた。かきまぜた反応混合物を再び水浴温度に 冷し、２時間にわたりアンモニアで飽和し、−夜かきませ、真空濃縮し、固体を 濾過し、メタノールで洗い、乾燥した。濾過した固体を熱ＤＭＦに浴かし、熱浴 ｇをダルコＧ−４０を使い濾過した。Ｆｆｉを冷し、Ｈ２Ｏでうすめた。生成沈 ｉｔ業め、Ｈ２Ｏ１無水エタノールで洗い、７５Ｃで一夜真空乾燥した。生成黄 かっ色固体をメタノールに懸濁し、混合物全沸点まで加熱し、２時間還流した。

混合物を熱涙過し、生成黄かっ色固体をメタノールで洗い、−夜具生乾燥し、融 点、２．３３’ｃ（分解を伴ない）の粉末として望む生成物を得た。

次は構造式Ｉの化合物の製造に有用な中間物を例示する。

実施例／ｇ 構造式■に従う３．ｑ−ノヒドコイソキノリノの製造ロー／−（、！Ｈ）−イソ キノロン 無水エタノール（／、３ｔ）中の５−ヒドロキシ−／、２−ノヒドロー／−（２ Ｈ）−イソキノロン（／ｑ／１ｉ＋）オヨび１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｆｔ’の混合物 を、合計／２０ｐＳ１の水素が消費されるまで、しんとつしながら水素下約Ｓ０ ℃に加熱した。反応混合物を冷し、排気踵濾過し、真空蒸発した。残留物をアセ トニトリル中ですりつぶし、乾燥後融点／ｇ７〜／９０℃の白色固体として望む イソキノロンヲ得た。

無水に２Ｃｏ３（４り、／３９）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（ ざ７．、！７Ｐ）、Ｈ２Ｏ（３９ｍｌ）ｔＤＶＩＦＣ３ｇｇｍｌ）中のＳ−ヒド ロキソ−／１．ｌ、３゜ｑ−テトラヒドロ−／−（２Ｈ）−イソキノロン（３０ ，！；９グ）のかきまぜた溶液に加え、室温で！日間かきまぜた。Ｈ２Ｏ２，ｊ ｔｔｆ反応混合物に加え、さらに／、５時間かきませ、濾過した。濾過した白色 固体をＨ２Ｏで洗い、乾燥し、ＴＭＦ［懸濁した。懸濁敲を室温で／、３時間か きまぜ、濾過し、濾過した固体’１ＴＨＦで洗い、乾かし、融点、！７９〜２２ ７Ｃの白色粉末として望む生成物を得た。粉末を沸とう氷酢酸で再結晶し、１０ ０Ｃで冥窒乾燥し１．２２７〜２２２℃の融点をもつ望む生成物の白色結晶を得 た。

５−（３−フタルイミドプロポキシ）、　−／　、　、！　、　３　。

ｑ−テトラヒドロ−／−（２Ｈ）〜イソキノロン（７７）を塩化メチレノ＜、： ｉｏｏｍｅ＞中のホスケ”ン（２５ｆｉ’）のかきまぜた溶液に、−１０℃の反 応温度を保ちながら加えた。かきませた反応混合物を徐々に室温に温め、室温で 一夜かくはんを続けた。反応混合物を還流まで加熱し、還流下２時間かきませた 。残留物に２回トルエンを加え、懸ｌＩＩ蒸発することにより、過剰のホスゲン を除いた。

生成残題物は望む／−クロロ生成物であった。ＮＭＲスにクトル（／　００　Ｍ Ｈ，ｚ　）　（ＣＦ３ＧＯＯＤ　）、λ、３２δ（多重線１．２Ｈ）、３．２ｇ δ（三重線、２Ｈ）、’１．ＯＡδ（三重線１．２日）、’１．／３δ（多重線 、＜４Ｈ）、？、＜７〜７．ヲδ（多重縁、７Ｈ）。

工程ダ　／−エトキシ−３，ｔｉ−ノヒドロー、！；−（３−５−（３−フタル イミドプロポキシ）−／、；１，３゜ｑ−テトラヒト９０−／−（２Ｈ）−イソ キノロン（７２）を塩イドメチレノ（２００ｍｅ）中のホスケ゛ン（、！５Ｐ） のかきまぜた溶液に、−７０℃の反応温度を保ちながら加えた。反応混合物をか きまぜ、徐々に室温に温め、室温で７時間かくはんを続けた。反応混合物を真空 蒸発し、残留物を塩化メチレンに懸濁し、−ＩＣ）’Ｃに冷し、無水エタノール （、！３ｍ１）で処理した。反応混合物全３０分かきまぜ、室温にし、−夜かき まぜた。反応混合物を真空蒸発し、固体として望む／−エトキソ生成物を得た。

ＮＭＲスペク　ト　ル（／　０θＩＶＩＨ２）　（ｃｏｃｔ５／しｕ　００　） 、／、３δ（三重線、３Ｈ）、２．２δ（多重縁、２日）・２、乙δ（三重線、 ２Ｈ）、３．ｌ１ｇδ（三重線、ＪＨ）、３、ｇ−’１．３δ（多重縁、７ｌ− １）。

エタノールの代りにピＲリノンのようなアミンで／−クロロノヒドロイソキノリ ニウム塩を処理すると、望む／−アミン中間物を生成した。上で議論した反応順 序に従いついでフタルイミド基全ヒドラノンで除去し、ゾロビルアミン側鎖をつ くり出すと、構造式ＩＫ従う３．１１−ノヒドロインキノリン化合物を生成した 。

実施例／９ 構造式ＩＫ従う＠延長化合物の裂造 窒素下／！ｆ；−，！ＯＣの温度を保ちながら、Ｄ　Ｍ　Ｆ　（／・Ｓｔ）中の ターヒドロキンイソキノリンＣｌ３０１＞の溶液にカリウムｔｅｒｔ−プトキン ド〔／ユ２７〕ヲ左分て加えた。反応温度を１０′Ｃに下け、ＤＭＦ　（！；０ ０罰）中のヨードメタン（Ａ７ｍｌ：）ｋ反応混合物に、２０分で加え、その間 反応温度に２０’Ｌｃ以下に保った。反応混合物全室温で一夜かきませ、その後 鴨○と酢酸エチルの混合物を加えた。有壁相を分離し、Ｓ％水酸化ナトｌ）ラム 溶液および水冷Ｓ％塩酸水浴敵で洗った。塩酸抽出液を籏アルカリ性とし、沈殿 全生成した。沈殿を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出１ｋＨ２０および飽和 塩化ナトリウム浴液て洗い、硫酸ナト１，１ウムで乾燥した。乾燥抽出液を濾過 し、′Ｐ液′ｆ！：真空蒸発し、暗赤色油を得た。具仝蒸留し透明な無色油、沸 点９ｇ−１０，３’Ｃ（０、３ｍｍＨｇ、　）として望むメトキノ化合物を得た 。

２３０以下の温度に保ちながら窒素下に、塩化メチン／（ろＳＯ罰）中のＳ−メ トキノイソキノリンＣ７ｇ１ｉ＋）とシアノ化カリウムＣ９ｇ？）のかき１ぜた 反応混合物に、ベンゼンスルホニルクロリドＣｌ２３ｍ１）ｋ２時間にわたり加 えた。添加完了後、室温でかくはんをグ時間続けた。反応混合物ｒＨ２０と塩化 メチレン間に分配した。

有機抽出液を分離し、Ｒ２０で洗い、７０％塩眼とかきませた。層を分離し、有 情Ｎｋ會Ｈ２０、Ｓチ水酸化ナトｌ）ラム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し た。乾燥抽出液全濾過し、Ｐ液を真空蒸発し、黄色固体を侍、これをヘキサンで すｐつふした。すりつぶした固体＋ｐ過し、乾かし、熱無水エタノールに洛がし 、熱濾過し、冷して沈殿全生成させた。沈殿を濾過し、エタノールで洗い、乾か し、融点７３２．３〜／　Ｓ’ｌ’Ｃの白色結晶性固体として望むシアノベンゼ ンスルホニル化合物ｋ　得＊。

キシレン（１００成）中の／−シアノ−２−ペンゼ／スルホニル−７，２−ノヒ ドローターメトキ／イソキノリン（１０グ）のがきませた懸濁液に水素化ナトリ ウム（鉱油中６０％、／、コグ）を加えた。反応混合物全窒素下に３時間還流し 、室温に冷し、さらに７時間がきませ、濾過した。濾過した固体をキ／レンで仇 った。Ｐ液を真空蒸発した。濾過した固体を塩化メチレンおよびＳチ水酸化ナト リウム水溶孜とがきまぜた。塩化メチレン相を蒸発したＰ＃ｉ、からの残留物と 一緒にした抽出液を５侵水酸化ナトリウム浴液、Ｒ２０で洗い、硫酸ナトリウム で乾燥した。乾燥抽出液ｔＥ過し、Ｐ欣を真空蒸発し、しめった固体を侍、これ 全ヘキサン中ですりつぶした。

すりつぶした固体を濾過−し、ヘキサンで洗い、乾がし、融点／６６〜／７５Ｃ の綿毛状橙色固体を得た。粗製生成物を酢酸エチルに浴がし、木炭で処理し、濾 過し、酢酸エチルで再結晶し、沸点／ｇＯ〜／ｇ、２℃の結晶体（支）体として 望むシアノインキノリンを得た。

シアノ基を加水分解し、ついでアミド化し、水素化物還元すると、鎖の延長した アミンを与えた。Ｓ−オキソ基の保護、＆に除き、ついで上記反応順序に従いＲ ２−プロピレン鎖を付加すると、構造式Ｉの鎖の延長した化合物を生成した。

構造式１の化合物は次のＲ２−拮抗貿試験で得られた結果によりヒスタミンＨ２ −受体拮抗質であることかわかった。

ハ、単離したモルモットｌＬ・房 単離したモルモノトノし・房における化合物濃度に対する搏動度数応答を観察す ることにより、構造式Ｉの化合物のＲ２−受体拮抗負活注全測定した。これらの 投薬量一応答曲線を評価するための基準の議論に、Ｅ、Ｊ、アリエ／ス、Ｇ、Ａ 、Ｊ、パフオス、Ａ、１ｖ１．　’ｙモ＝ス、Ｔ、Ｍ、パンロスムの「−膜条理 学に対する分子的解決法」、／／Ａ、７７日および７７７節、分子薬理学、生物 学的活性化合物の作用様式、７巻、アカデミツクプレス（Ａ７ろヶ年）にみ出す ことかでさる。

／　組織浴 ３０ｍ１のノヤケノト付組織浴に、３０Ｃに保った。この浴は９５％０２−５％ Ｃｏ２で通気したクレブス−ヘンセライト緩衝液からなっていた（ｐＨ７，’ｌ ）。ＣａＣＡ２・２Ｈ２０Ｉ　Ｏ、、？　７　？／ｒｕｅ）ｙＦ、ｆ６液ｃ蒸留 脱イオンシタ）’１ｍｃ、＋Ｖ１ｇＳＯ４−７＋２ｏ　（０−−２９？　／　ｍ ｇ　）水浴液（蒸留脱イオノした）１１ｍｇ、グルコース７．２Ｆ、およびＮａ Ｃ７＜２ｇｆ／）、　ＮａＨＣＯ３（ｇ　、４ｔｔ）、　ＫＣｔ　（／　、４グ 　）、ＫＨ２ＰＯ４（０、乙！？）を含む水浴液（蒸留脱イオンした）２ｔを混 合して緩衝液をつくった。

コ　心房の調製 選の白モルモット（’１００〜ｑｏｏｙ、好ましくは５００〜６００２）を、頭 のうしろを打って殺し、頚静脈および頚動脈を切って瀉血した。この首全切った ものから胸皮膚を開き、肋骨廓を露出させた。肋骨廓および横隔膜の両側を切り 、背を横たえてノし・臓を蕗出した。・し・室先端を保持する鉗子により心臓を わずかにめげながら、その上方およびうしろの血管を切ることによっても・臓を 除去した。＋９臓を直ちに加温通気した緩衝液に入れ、さらに同一緩衝液の大き な啄とり皿中で解剖した。！シ・膜全除去しであるから大動脈および血管を鉗子 で保持しなからｊＣｒ房とｌＣｒ室の間に虹彩ばさみをすべり込ませて心房を切 取ることができた。ついでノＬ・房を残存組織および血管から切開き、かぎに形 成した／Ｊ＼さな曲った先細先端針を使って浴につるし、００絹でＳ形かきおよ びＬ−形下部支持物に結びつけた。

ペンクマンタイｆ９３０ｇひずみケ８−ツカプラーが、ベックマン長期心搏計を ランクピニオンクランプに支持されたグラスＦＴ０３０ひすみグーノに連結した 。ひずみグーソの上部かきを圧ＩＬ・房の端に置き、下部かき全右心房の先端に おいた。下部支持物音ももクランプに留め、上部かぎをひずみケ゛−ノの耳から つるした。組織上の静止張力が／グとなるまでひずみグーノを上げた。試験化合 物の添カロ前に、数回の緩衝液洗浄と張力調節によって組織をＦｌ／時間安定化 させた。

３　試験操作 累積の約３倍の投薬量を使う対照投薬量一応答白組を、０．７〜３０．μＭのヒ スタミンＣＯ，／、０．．３、／、０．３．０など）のすべての３実験で得た。

浴に薬全添加するとき接置変化を最小にするために、濃溶数少容量を使った。０ ．夕Ｍ溶液を調製し、これをうすめてＳｏ、夕、および０．５ｍＭ浴ｉｋつくる のが便利である。

記録したデータは初期基線度数および各添加後の安定なプラト一度数からなる。

ついでヒスタミンを洗゛ハ出し、組織を再び初期基線度数近くに安定化させた。

これは数回のゆすきと／時間全費し得る、ついで試験化合物を同−累積投薬量で 添加し、度数を再び記録した。

化合物が作用梨として振舞い刺激したときは、度数プラトーまたは濃度が／、Ｏ ｍＭとなるまで投薬量を増した。しかし、濃度が７００μＭＫ達したとき作用薬 活性が認められないとき江試朕化会物を促い出すことなくヒスタミン曲線を反覆 することによりその拮抗質活性を評価した。試験化合物および（または）ヒスタ ミン會洗い出しヒスタミン曲線を反覆丁ゐことを試みることにより、効果の可逆 性を評価した。いつでも不足なまたは不規則な搏動または他の異常な挙＠ｔ−江 意する。計算は基線からの度数の変化および初期対照曲線で得られた取高度数の ｉＰ−セントとしての上記変化からなる。そのノぐ一セントの平均（±ＳＥＭ） を作用系濃度（ヒスタミンまたは試験化合物）の関数としてプロットし、応答の 型を評価３５０〜５００りの闇の重さの雄のスフ０ラグーダウレーラソトに標準 の動物処理操作に従って個々に収容し、試駿前２’１時間絶食させた。ウレタン の２Ｓ％俗液（体重１００？当りＯ，Ｓ〜０．７ｍ１）を腹腔内圧射してラット を麻酔させた。麻酔したら、気管を露出し、ＰＥ１００管を挿入した。頚静脈を 露出し、先端で斜めに切ったＰＥ３０管を挿入した。中ノし・線切間により腹部 を開さ、迷走神経を除き食道を単離した。一端に耳を有するＰＥ／９０管を食道 をＪ声してラットの口から胃に入れた。

食道をしけって閉じ、管が確かに胃のなかにあることを涌かめるため検査した。

ついで十二指腸を確認し、幽門括約筋の下約／　Ｃｍで小さく切った。ＰＥ３２ θ管（一端に耳をつけた）片を切口ｋＡし胃に挿入した。幽門の１わりに結紫糸 を結びつけることにより管をしつかり固定した。５０ｍ１注射器を使い、幽門管 から出るがん流液が透明となるまで、冑を食道管を通し０　、４ｍＭ　Ｎａ０） −１で洗浄した。動物全ゴルドンールソグ水ブランケットモデルｒＫＪで蔽った 傾いたテーブル上に置さ、ラットの体温を、ＪＯＣに抹った。食道に入る管をセ ーブせん勤Ｉンプにうけ、９　、４ｍＭ　ＮａＯＨ（ｐＨ約１０．０）ｋかん流 し、３０ｍ１ビーガーに集めた。１０または７５分毎にビーカーを代え、これら 試料のｐＨを記録した。ｐｔｌがＡ、３〜７，５付近で安定化したら、胃分泌に 影響を与える薬を静脈内投与した。化合物の効果はヒスタミンのような胃刺激剤 により誘発されるｐＨの減少ヲｌ坊ぐ能力に基つくものである。ゴノンユ、Ｍ、 Ｎ、およびソルド、Ｈ，Ｏ，のＢｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、／　 ３巻、５４’頁（１９３ｇ年）参照のこと。

構造式Ｉの範囲内の化合物は抗潰瘍活性２ｉｌ−有することも決定された。次の 試験操作に従いラットに胃潰瘍全誘発させるために、アスピリンまたは他の非ス テロイド抗炎症剤を便う抗潰瘍検定を便って、これら化合物の抗潰瘍性を評価で きる。

コーレル、Ｔ、の［胃潰瘍性および抗夫症活注により示されるようなラットにお けるサリチル酸塩および他の非ステロイド抗炎症剤の相互作用、および血漿４Ｌ Ａｃｔａ、　Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌｏｇｙ　ｅｔ、　ＴＯＸｉＣＯＩＯｇＭ　％ 　’ｌ　５巻、２２５〜コ３／頁（１９７９年）蚕畔。

７１１０〜／“７０２の雄のスグラグーダウレーラノトヲ標準の動物処理操作に 従って収容した。試験前二ｑ時間ラットを絶食させた。試験日に、ラットを５ま たは１０の群に分け、７群は対照とし、ビークル（たとえば水または０．７％ト イ７ｇ０浴ｉ）を与えた。対数投薬量を使い、試験化合物を／Ｑｔｎｅ／Ｆ＝ｑ の投薬容量で投与した。

薬の投与３０分後、夫々／　３０　、Ｏｆ念は２０．０〜／に９の投薬量で、０ ．７％トインｇ０に懸濁したアスピリンまたはインドメタノン（／　Ｏｍｌ／　 Ｋ９）ｋラットに経口投与した。インドメタノン投与ｑ時間後〔アスピリン投与 Ｓ時間後〕、頚部脱臼によって動物を犠牲にし、その冑を除去し、大きな曲率に 沿って開き、おたやかにゆすぎ、７０倍の拡大鏡で病変をしらべた。次の尺度を 使った。

等級　記　事 ０　病変なし ／　病変　Ｓ、すべて〈２胡 ２　病変　Ｓｌすくなくとも／〉２飾 ３　病変Ｓ〜１０、すべて〈２耐 ９　病変Ｓ〜１０、少なくとも／〉２ｍ１５　病変１０、すへて〈、！明 石　病変１０、少なくとも／〉、２喘 ７　穿孔 動物のも群の平均の潰瘍の激しさく士Ｓ、Ｅ、）　全計算した。各試験化合物の 抑制％は次のようして計算した。

構造式Ｉの化合物は細胞保謙活注を有することも決定された。

構造式Ｉの化合物の細胞法論効果は次の試験操作に従い評１曲した。

／３０−．２０Ｏｒの雉のスグラグーダウレーラットヲ標準の動物処理操作に従 い収容した。試験前ラノトヲ２ｑ時間絶食させた。試験日に、ラット’ｒ乙の群 に分け、７群を対照とし、ビークル（たとえば蒸留水または０．５係メトセル溶 液）を与えた。対数間隔投薬量全便い、試験化合物ｋ　５　ｍｌ　／　Ｋ９の投 薬容量で投与した。楽投与７０分後に、体重に無関係に無水アルコール／　ｍｅ 、０−−２　ＮＮａ０１−１　（／　ｍｅ　＞、または０．ろＮ　ＨＣｔ（／　 〕ｕｅ　）　ｋラットに投与した。投与／時間後、頚部脱臼によって動物を犠牲 にし、その胃を除去し、大きな曲率に沿って開き、泥れる水道水下でゆすき、２ 倍〜７０倍の拡大鏡で病変全しらべた。

対照で行なった可使の測定に比奴し、病変数、病変の激しさ点、および潰瘍指数 の減少全パーセントで表わした。結果の統計的意義の測定全標準法で何なった。

動物の各群の平均の潰瘍の激しさく±Ｓ、Ｅ、）　ｉ計算した。各試験化合物の 抑制％は次のようにして計算した。

上で詳しくのべた抗分泌、抗潰瘍、細胞保護検定の結果は、人間を言む哺乳動物 において消化性潰瘍の治療における本発明の化合物の抗分泌活性、Ｈ２−受体拮 抗質活性、抗潰瘍活性、細胞株＠活性、および有用性を確立した。

好ましい細胞保護化合物ｉ’ｊ　／−シアノ−３−Ｃ３−１（Ｓ−イソキノリル オキ／）プロピル〕−２−メチルプンイドチオ尿素であり、：１３ｍｙ／Ｋｑ以 下の投薬量で上記の細胞保護試験において７００条有効であった。

他の好捷しい細胞保護化合物は２−／アノー／−〔３−〔５−インキノリルオキ ／）７″′ロピル〕−３−メチルダアニノンおよび５−（３−アミノプロホキ／ ）イソキノリンを含む。

好ましいＨ２−拮抗質化合物（・１３−アミノ−／−メチル−３−Ｃ３−ＣＩ− ピ被リッツー５−インキノリルオキ／）ｆロピルアミン）−／Ｈ−／、、２．ゲ ートリアゾールである。

特に、構造式Ｉ〜■に従う化合物は過酸症および胃腸潰瘍形成の治療および予防 に、哺乳動物における胃腸酸分泌の減少に、人間および他の哺乳動物において胃 腸刺激に対する胃腸抵抗の増強に有用である。

すべてのこれらの目的に対し、本発明の化合物をふつうは経口または非経口投与 できる。鮮口投与か好ましい。

本発明に従う化合物は、好ましくは塩の形で、どの便利な方法でも投与用に処方 でき、本発明はその範囲内に人間または家畜の医薬に使うのに適合した本発明に 従う少なくとも７種の化合物を含む製薬組成物を含む。７種またはそれ以上の製 薬上許容される担体または賦形剤全便い、常法で上記組成物を処方できる。上記 組成物は要求されるときは他の活性成分、たとえばＨｌ−拮抗質、または水酸化 アルミニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ００ 酸マダイ・ンウム、アルミニウムグリ／ナート、または炭酸カル／ラムのような 既知の制酸薬を含むこともできる。

適当な担体（・ゴ希釈剤または充てん剤、無菌水性媒体、および種々の無毒有機 溶剤を含む。組成物を錠剤、カプセル、ロゼ／）、トローチ、硬質ギヤ／デー、 粉末、水性懸濁液捷たは溶液、注射用溶液、エリキシル、７０ノブなどの形に処 方でき、また製薬上許容される調剤全提供するために甘味剤、香味料、着色剤、 防腐剤を含む群から選ばれる７種またはそれ以上の試剤を含むことができる。

特定の担体および活性化合物対担体の比は、当該化合物の＠解反および化学的性 質、投与の％足の方式、および標準の製薬的実施法により決定される、たとえは 、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、す／酸二カル／ラムのよ うな賦形剤およびデン粉、アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸塩のような種々の 崩解剤を、ステアリン酸マダイ・ンウム、ラウリル硫酸すトリウム、タルクのよ うな潤滑剤と共に、錠剤製造に使用てきる。

カブセル形に対しては、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールがと りわけ好ましい製薬上許容される担体である。経口用の水性懸濁液を処方する場 合は、担体は乳化剤捷たは懸濁剤であることができる。エタノール、７０ロヒ０ し／グリコール、グリセリン、クロロホルム、およびその組合せのような希釈剤 全、他の物質と同様：・こ１更用できる。

非経口投与用には、ごま油または落花生油またはプロピレングリコール水溶液中 のこれら化合物の溶成または懸濁液、およびここに記載の可溶の製薬上許容され る塩の無菌水溶液を使用できる。これらの化合物の塩の溶液は筋肉内および皮下 注射用に特に通している。純粋な蒸留水に溶かした塩の水＠液全含め水溶ｊＶＬ は、その可１を適当に調節し、適当に緩衝し、十分な食塩またはグルコースで等 張にしてあれば、静脈注射用にも有用である。

本発明の方法の実施における投薬管理（’１、改良が得られる寸で最高治療応答 を確保し、その後＠減を与える最低有効水準全確保することである。そこで、一 般には、投薬量は十二指腸および消化性潰瘍のような胃腸病状態または症状の治 療において治療的に有効な量である。特定の場合に適当な投薬量の選択において は、患者の体重、ｔｊ的健康、年令、および薬への応答に影響し得る他の因子？ 考慮しなければならないここを念頭において、一般に投薬量（グ約０　、　ｙ　 ｍｑ／に−ｑ　−／　００　ｒｒｙｉ／Ｋｒｉの間（好捷しくは／〜２０ｍｑ／ ｌｙｑの範囲）又あることができる。７日の投薬量ば７６７〜９回の範囲である ことができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） ら９．３．２ψ 昭和　年　月　日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　８３１０１１１９３、特許出願人 ４、代理人 ６、添付書類の目録 特許請求の範囲の補正を次のようにお願い致します。

特許請求の範囲／に於て、１０／頁第１ｊ行のＩ　ｎは０、／、！、または３１ の後に次の文を挿入する−ただしＸが（ｃ＋）３−ａで、Ｙが（ＣＨ）、で、Ｚ がＯで、ａが零であるときハ、Ｒ３Ｉ′１ＮＨ２およびＣＮ以外。

特許請求の範囲λｊおよび、、２ｇを削除する。

従って特許請求の範囲！乙から３２の番号をっけ直す。

上記の補正を含む差し替えの１０／、１０ｆ及び１０り頁を添付致し１す。

（１０１頁の分） Ｒ４はＨ１アルキル、またはアンルであり、Ｒ５はＨまたはアルキルであり、 Ｒ６ｕＨ，アルキル、またはアンルであり、Ｒ８￥よびＲ２は各々独立にＨ甘た はアルキルであり、寸たはこれらが結合している窒素原子と共にＮ１０、または Ｓの追加のへテロ原子を含むことができるＳ、乙、または７員珈を形成し、 ａは０寸たは／であり、ｂは／または−であり、Ｃは０、／、またはλであり、 ｄは０、／、認、または３であり、ｅは／または−であり、ｆはｌＸ２．３、ま たはｑであり、ｎは０、／、コ、または３であり、たたしＸが（Ｃ）（ｌ　、ｄ で、Ｙが（ＣＨＩｄで、２が０で、ａが・シであると才は、Ｒ２はＮＨ２および ＣＮ以外である）の化合物またはその酸付加塩。

２　Ｗｌ　がＣＨまたはＣＲであり、 Ｗ２　寸ビよびＷ３　がＣＨであり、 ｂ本、よひ。が／であり、 Ｒ１がＷｌと共に二重結合を形成する請求の範囲／に従う化合物。

３Ｗ、がＣＨＲまたはＣＨ２であり、 Ｗ２およびＷ５がＣＨ２である請求の範囲ｌに従う化合物。

４ｔＸカ（ｃＨ）３−ｄであり〜 Ｙが（ＣＨＩ、であり、 Ｚが０であり、 ａが零である請求の範囲コに従う化合物。

（１０ｇ−１０９頁の分） ７ｇ　／−ノアノー３−Ｃ３−（７−インキノリルオキシ）プロピル〕−λ−メ チルプソイドチオ尿素またはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。

／ｑ　２−ノアノー／−ｒ−３−（７−インキノリルオキシ）プロピル〕−３− メチルグアニジノ寸たはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。

λθ　３−アミノ−／−メチル−５−Ｃ３−（／−ピ被リッツー５−イノキノリ ルオキシ）ｆロビルアミノ〕−７＠−／、２．１＠−１リアゾールまたはその配 付力０塩である請求の範囲７に従う化合物。

２／３−アミノ−４−（３−（／−モルホリノ−５−インキノリルオキシ）ゾロ ピルアミン）−／、、２．５−チアノアゾール−／−，４キシド捷たけその酸性 カロ塩である請求の範囲乙に従う化合物。

２２３−アミノ−１／−ｒ−３−（、／−ビイリッツ−５−インキノリルオキシ ）プロピルアミノ〕−／、、２．５−チアノアゾール−／−オキシドまだはその 配付力０塩である請求の範囲乙に従う化合物。

２３．５−（３−アミノプロポキシ）−／−ビー？ＩＪソノイソキノリンまたは その酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。

、２ｔｉ、５−（３−アミ７プロポキン）−コーメチル−７゜λ、３．ｑ−テト ラヒドロイノキノ１ノンまたはその酸付加塩である請求の範囲ＩＯに従う化合物 。

２５３−アミノ−η−（３−Ｃ３−（，２，−メチル−／。

、２．３．’ｌ−テトラヒドロインキノリルオキシ）〕〕プロピルアミンＩ−７ ．．２．５チアノアゾール−／−オキシドまたはその酸付加塩である請求の範囲 １０に従う化合物。

２乙　３−アミノ−’ｔ−＋３−Ｃ’７−　（，２−メチル−／。

、２．３．’ｌ−テトラヒドロイノキノリルオキシ）〕〕プロピルアミンｌ−７ ．．２．３チアノアゾール−／−オキシドまたはその酸付加塩である請求の範囲 １０に従う化合物。

コク　請求の範囲／に従う化合物の抗分泌有効量を哺乳動物に投与することによ る哺乳動物の胃腸管における酸分泌の減少法。

、２ｇ　請求の範囲／に従う化合物の有効量金曜乳動物に投与することからなる 哺乳動物における胃腸過酸症および潰瘍形成化の治療法。

、２ｑ　請求の範囲／に従う構造式の化合物の有効細胞保護量を人間および哺乳 動物に投与することからなる人間および哺乳動物における胃腸刺激に対する胃腸 抵抗の増強法。

３０　活性成分が製薬担体と混合した請求の範囲ｌに従う化合物である製薬組成 物。

国際調査報告 ＋ｍ＠ＩＩＩｍＩ＋６＋＋ａ１＾ｍ”””’ＯＩ’ＣＴ／ＵＳ８３１０１１９第 １頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２１７／２６　６７３ ８−４Ｃ４０１／１２　７４３１−４Ｃ ４１７７１２７４３１〜４０ ４９１０４８　８１１５−４Ｃ ４９５／’０４　１０５　７２５２−４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２ ２１７．１００ ２４９１００　） （ＣＯ’７　Ｄ　４１７／１２ １７１００ ２８５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４９１１０４８ ２１１００ ３０７１００　） ［株］）発　明　者　クーラ・ドナルド・アーネストアメリカ合衆国ペンシルバ ニア州１８９０１ドイルスタウン・パイン・ミル・サークル６６ （ゆ発　明　者　スタッド・ウィリアム・ライアンアメリカ合衆国ペンシルバニ ア州１９４３８ハーリースヴイル・ストアー・ロード６１■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式 （ただし、Ｗ、はＣ）−１，Ｃｌ−１２、ＣＨＲ、またはＣＲであり、Ｗ２およ びＷは独立にＣ）−１，ＣＨ２、ＣＨＲ５，ｔたはＣＲ，であり、 ＸはＮまたはＣＨであり、またはＹが（Ｃ）−１）　、のときは（ＣＨ）３．で あり、 Ｙば０、Ｓ、またけＮＲ４であり、捷たはＸが（ｃ＋）ｓａのときは（ＣＨ）ｄ であり、ＲＵフルキル、ノー口、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ１ ドロキンアルキル、ノー口アルキル、　−Ｃ−ＮＲ８Ｒ２、１ −Ｃ−ＮＲ８Ｒ７、または−（ＣＨ，、）。＝ＮＲ８Ｒ２であり、ＲｆｉＨ，フ ルキル、ア／ル、ノーロアルキル、アルコキ／アルキル、ヒドロキシアルキル ル、モノ−およびノーアルキルアミノアフレキルであり、またはＷ，と共に炭素 −窒素二重結合を形成し、０３ からなる群から選ばれ、 Ｒ３　はアルキル、ハロ、アルコキン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ アルキル、アミノアルキル、モノ−およびノーアルキルアミノアルキル、アミン 、アルキルアミノ、またはノアルキルアミノで６Ｄ、Ｒ４　はＨ１アルキル、ま たはアシルで．？）９、Ｒ，はＨまたはアルキルであり、 Ｒ６　はＨ１アルキル、またはアシルであり、Ｒ８およびＲ，は各々独立にＨま たはアルキルであり、また１グこれらが結合している窒素原子と共にＮ，Ｏ、ま たばＳの追加のへテロ原子を言むことができる５１４、または７員環を形成し、 ａは０または／であり、 ｂは／または２であり、 Ｃは０、／、または２であり、 ｄは０、／、２、または３であり、 １０４ ｅは／または２であり、 ｆは／、コ、３、またはｑであり、 ｎは０、／、２、または３である）の化合物またはその酸付加塩。 ２Ｗ、がＣＨまたはＣＲであり、 Ｗ２およびＷ３がＣＨであり、 ｂおよびＣが／であシ、 Ｒ４はＷ、と共に二重結合を形成する請求の範囲／に従う化合物。 ３、Ｗ、がＣＨＲ−４たはＣＨ２であり、Ｗ２およびＷ５がＣＨ２、特許請求の 範囲／に従う化合物。 グ　Ｘが（ＣＨ）３罰であり、 Ｙが（ＣＨ）ｄであり、 ２がＯであり、 ａが零である請求の範囲２に従う化合物。 ５ＸがＮまたはＣＨであり、 ＹがＯ，Ｓ、またはＮＲ４であり、 ２がＳであり、 ａが／である請求の範囲２に従う化合物、ム　構造式 ％式％ （ただし、Ｒ２はＮＨ２、−Ｃ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−Ｃ− ６−アルキル、　−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＲ５、からなる群から選ばれ、 Ｒはアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒｊ ドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ−ＮＲ８Ｒ２、ＮＨ １ −Ｃ−ＮＲ８Ｒ７、または司ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ７であり、Ｒ５はＨまたはア ルキルであり、 Ｒ６はＨ１アルキル、またはアシルであり、Ｒ８およびＲ７は各々独立にＨまた はアルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と共にＮ１０、または Ｓの追加のへテロ原子ヲ富むことができるｓ１乙、または７員環全形成し、 ｅは／または２であυ、 ｎは０、／、２、または３である）に従う化合物またはその酸付加塩。 １０８ ０　ＮＨ １１１ Ｒが−Ｃ−ＮＲ８Ｒ，、−Ｃ−ＮＲ８Ｒ２、または−（ＣＨ２）。−ＮＲ８Ｒ９ である請求の範囲とに従う化合物。 １０構造式 （たたし、Ｒ７はＨ１アルキル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ−ま′ｆ？ｃハノーアルキルアミノ アルキルであり、またはＲ７と共に炭素−窒素二重結合を形成し、 Ｎ５０２ＮＨ２Ｎ−ＣＮ ＩＩ　ｌｌ Ｒ２はＮＨ２、ＣＮ、−Ｃ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＲ５、Ｎ−ＣＮ　ＣＨ− Ｎｏ２ ＩＩ　Ｈ −ＮＨ−Ｃ−３Ｎブーキル、−ＮＨ−１−Ｃ−ＮＨＲ５、からなる群から選ばれ 、 Ｒはアルギル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ１） ドロキノアルキル、ハロアルキノｖ　、−Ｃ−ＮＲ２Ｒ，、ＮＨ １ −Ｃ−ＮＲ８Ｒ７、ｊたは−（ＣＨ２）。−ＮＲ８Ｒ７であシ、Ｒ４はＨ１アル キル、またはアシルであり、Ｒ５はＨまた（グアルキルであり、 Ｒ６はＨ１アルキノペまたはアシルであり、Ｒ７はＨであり、またはＲ４と共に 炭素−窒素二重結合を形成し、 Ｒ８およびＲ２は各々独立にＨまたはアルキルであり、またはこれらが結合して いる窒素原子と共にＮ、Ｏ。 またはＳの追加のへテロ原子を含むことができる５、乙、または７員環全形収し 、 ｅ１″］：／または２であり、 ｎは０、／、２、ま之は３である）に従う化合物またはその酸付加塩。 ／／構造式 （たたし、ｂに７またはコでるり、 Ｃは０、／、または２であり、 ｂが／のと＠　ｔｒＸ−ｗ、はＣＲＲ、であり、またはｂが２の１１（１ ときはＷ、はＣＨ２であり、 ＹはＯ，Ｓ、１７ｔはＮＲ４ｆあシ、 Ｒ，ｕＨ，アルキル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ アルキル、アミノアルキル、モノ−およびノーアルキルアミノアルキルであり、 またはＲ７と共に炭素−窒素二重結合を形成し、からなる群から選ばれ、 Ｒｉｄアルキル、ハロ、アルコキ／、ヒドロキシ、ヒ１ ドロキンアルキノペハロアルキル、−Ｃ−ＮＲ８Ｒ２、ＮＨ １ −Ｃ−ＮＲ８Ｒ９、または−（ＣＨ２）。−ＮＲ８Ｒ２でりり、Ｒ４はＨ１アル キル、またはアシルであり、Ｒ５はＨまたはアルキルであシ、 Ｒ６はＨ１アルキル、捷たはアシルであシ、Ｒ８およびＲ２は各々独立にＨまた はアルキルでろシ、またはこれらが結合している窒素原子と共にＮＸＯ。 またはＳの追加のへテロ原子を含むことができるＳ１６、または７員環全形成し 、 ｅは／捷たは２であり、 ｎは０、／、２、または３である）に従う化合物またはその酸付加塩。 ／Ω　ｂが／であり、 Ｃが／であり ＹがＯである請求の範囲／／に従う化合物。 ／、Ｊ’、／−／アノー、３−〔３−Ｃ３−イソキノリルオキ／）プロピルクー ２−メチルグツイドチオ尿素またはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合 物。 ／ｌＩ　２−シアノ−／−〔３−（Ｓ−インキノリルオキ／）プロピル〕−３− メチルグアニジノまたはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。 １５　Ｎ−メチル−Ｎ’−＋３−（５−（、！−メチルー／。 ２．３，４ｔ−テトラヒドロインキノリルオキシ）〕〕コロピル１−Ｊ−二トロ ー／、／ノアミノエテンマタはその酸付加塩である請求の範囲／θに従う化合物 。 ／乙　２−シアノ−／−メチル−３−＋３−（５−（２−メチル−／　、２．３ ．’ｌ−テトラヒドロイソキノリルオキシ）〕グテロル）グアニジンまたはその 酸付加塩である請求の範囲１０に従う化合物。 ／７　／−シアノ−２−メチル−３−＋３−　Ｃ３−（２−メチル−／、２．３ ．ｌＩ−テトラヒド口イソキノリル］１２ オキシ）〕プロピル）グツイドチオ尿素またにその酸付加塩である請求の範囲１ ０に従う化合物。 ７ｇ　／−シアノ−３−４，３−（’／−イソキノリルオキシ）グロビル〕−２ −メチルシソイドチオ尿素またはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物 。 ／ワ　２−ノアノー／−〔３−（７−イソキノリルオキシ）グロビル〕−３−メ チルグアニジノまたはその酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。 ２０３−アミノ−／−メチル−３−Ｃ３−（／−ビイリッツ−５−イソキノリル オキシ）ｆロピルアミン〕−／　Ｈ−／　、　２　、１％　−トＩＪアゾールま たはその酸付加塩である請求の範囲７に従う化合物。 ２／３−アミノ−４−（３−（／−モルホリノ−５−イソキノリルオキシ）ｆロ ピルアミン〕−／、２．３−チアノアゾール−／−オキシドまたはその酸付加塩 である請求の範囲乙に従う化合物。 ２２３−アミノ−＆−（３−（／−ピ被リッツー５−インキノリルオキ／）ｆロ ピルアミノ、：ｌ　−／　’＋　２　、　ｓ−チアノアゾール−／−オキシドま たはその酸付加塩で・わる請求の範囲乙に従う化合物。 ２３、ｊ！；−（３−アミノグロポキ７）−／−ピペリツノイソキノリノまたは その酸付加塩である請求の範囲乙に従う化合物。 ２９５−（３−アミングロボキシ）−２−メチル−／。 ２．３　＊　４’−テトラヒドロイソキノリンまたにその酸付加塩である請求の 範囲１０に従う化合物。 、２３７−（３−アミノグロＩキン）インキノリンｉ４・はその酸付加塩である 請求の範囲乙に従う化合物。 ２６３−アミノ−４１３−（５−（，２−メチル−／。 、２，３．’ｌ−テトラヒドロインキノリルオキ／）〕プロピルアミノ］−／、 、２．５−チアノアゾール−／−オキシドまたはその酸付加塩である請求の範囲 １０に従う化合物。 λ７３−アミノ−４−ｔ３−［ニア−（、！−メチルー／。 λ、３．ｑ−テトラヒドロインキノリルオキシ）〕〕グロピルアミノｌ−／、２ ．５−チアノアゾール／−オキシドまたはその酸付加塩である請求の範囲１０に 従う化合物。 ２ｇ！−（３−アミノグロポキン）イソキノリンまたはその酸付加塩である請求 の範囲乙に従う化合物。 ２９　請求の範囲／に従う化合物の抗分泌有効量を哺乳動物に投与することによ る哺乳動物の胃腸管における酸分泌の減少法。 ３０　請求の範囲／に従う化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる哺 乳動物における胃腸の過酸症および潰瘍形成化の治療法。 ３／　請求の範囲／に従う講造式の化合物の有効細胞保護量を人間および哺乳動 物に投与することからなる人間および哺乳動物における胃腸刺激に対する胃腸抵 抗の増強法。 １４ ３２　活性成分が製薬担体と混合した請求の範囲／に従う化合物である製薬組成 物。