JPS625954A - 脳保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脳保護剤に関する。

脳保護剤とは急性期の脳虚血、脳低酸素症の処置のため
の薬剤であって、低酸素による脳組織・機能の障害を改
善しもしくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤をいう
。かかる急性期の脳虚血、脳低酸素症は脳出血、脳血栓
、脳塞栓、クモ膜下出血、−過性脳虚血発作、高血圧性
脳症などの脳血管障害すなわち脳卒中、脳浮腫１頭部外
傷等に起因する。

従来の技術 近年、脳血管障害急性期の治療において外科的治療法が
大いに進歩し、特に脳浮腫に対しては内外減圧術、脳室
ドレナージ術などが行われている。

しかし、脳完全虚血に対する内科的治療法も種々検討さ
れているが未だ確実な方法はない。

一方、チオベンタール、ベンドパルビクール。

メホバルビタール等のパルピッレートに脳保護作用があ
ることが知られており、［Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇ
ｙ４７、２８５（１９７７）等〕、又臨床にも応用され
ている。

しかし、パルピッレート療法は゛′ビルピッレート大量
療法″と呼ばれているように大量投与による麻酔作用が
強く、意識低下、呼吸・循環抑制。

肝・腎機能障害などがみられ、厳重な全身管理を必要と
し、危険性も高い［日本臨床η、　（２）、　１８５（
１９８５）　］。

さらにニジフェノン（ｎｉｚｏｆｅｎｏｎｅ）すなわち
ｌ　Ｃ２−（２−クロロベンゾイル）−４−ニトロフェ
ニル）ｌ−（ジエチルアミンメチル）イミダゾール　フ
マレートもパルピッレートと同様、脳虚血、脳低酸素症
に対する脳保護作用を有し、しかもパルピッレートのよ
うな麻酔作用、呼吸抑制作用がみられないことが報告さ
れている〔日本臨床４３　　、　（２）、　１８５（１
９８５）　　：］　。

発明が解決しようとする問題点 ニジフェノンのように意識の低下・消失、呼吸抑制を伴
うことなく脳保護作用を有する薬物は広く求められてお
り、本発明はかかる要求に応えんとするものである。

問題点を解決するための手段 （式中、Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を
、Ｒ１は水素原子、）１０ゲン原子又はトリフルオロメ
チル基を、Ｒ２は水素原子、メチル基又はヒドロキシメ
チル基を、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を、Ｙは
メチレン基、低級アルキルモシクはヒドロキシル置換メ
チレン基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子又
はイオウ原子を表す）で表される化合物〔以下、化合物
（１）という〕を有有効分とする脳保護剤に関する。

式（Ｉ）において、Ｒ３の定義中、低級アルキル基は炭
素数１〜４の直鎮状もしくは分枝状アルキル基例えばメ
チル、エチル等を包含する。

Ｙの定義中、メチレン基の置換基としての低級アルキル
基も同様である。Ｘ及びＲ１の定義中、ハロゲン原子は
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である
。

化合物（Ｎは脳保護作用がきわめて強く、作用が持続的
であり、又毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は脳虚血
後又は脳低酸素症の処置剤もしくは治療剤として有効で
あると期待される。

化合物（Ｉ）は通常少なくとも１つの医薬担体又は希釈
剤と医薬組成物にして使用する。

化合物（Ｉ）は非経口的（すなわち、筋肉内、静脈、皮
下注射、直腸投与等）又は経口的に投与し、各投与方法
に適した形態に製剤することができる。

注射剤としての製剤形態は、滅菌水もしくは非水溶液、
懸濁剤、乳濁剤を包含する。非水溶媒もしくは媒体とし
てはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油例えばごま油、注射可能なエステル例えばオレイ
ン酸エチルがあげられる。上記形態の製剤は又保存剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを包含してい
てもよい。該製剤は細菌保持フィルターを通す濾過、組
成物への殺菌剤の混入、組成物の照射や加熱によって滅
菌するこきができる。該製剤は又殺菌固体組成物として
製造し、片時滅菌水等に溶解して使用することもできる
。

経口投与組成物は胃腸脂管による吸収に適した形に製剤
する。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常
用の補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤（
ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カルシ
ウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシメチル
セルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）
を包含することができる。錠剤は常法によりコーティン
グすることができる。

経口液剤は水もしくは油懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロッ
プ等にしたり、ドライプロダクトにすることができる。

そのような経口液剤は常用の添加剤、例工Ｉｆ　ｕ　濁
剤（ソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコー
スシュガーシロッフ、セラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル等）、乳化剤（レシチン、ソルビタンモ
ノオレエート等）、非水媒体（アーモンド油、やし油等
の食用油、プロピレングリコール、エチルアルコール等
）、保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピル、ソルビン酸等）を包含していてもよい。

直腸投与組成物は通常生薬であり、活性成分の他に、コ
コア乳脂、坐剤用ワックス等の賦形剤を含めることがで
きる。

本組成物中の化合物（Ｉ）の量は種々かえることができ
るが、通常１〜２０％（Ｗ／Ｗ）が適当である。組成物
中の活性成分の投与量は投与ルート等によって変化する
。注射剤としての投与、例えば静脈内投与の場合は１０
〜５０ｍｇ／ｄａｙ　／　６０ｋｇ１経口又は直腸内投
与の場合は２０〜１００ｍｇ／６０ｋｇ／人が適当であ
る。

化合物（Ｉ）中、Ｘ＝ＣＩ、ＲＩ＝　Ｒ２＝　Ｒ３＝　
Ｈ。

Ｙ＝ＣＨ２である化合物、Ｘ−Ｃβ、Ｒ，＝Ｒ２−Ｒ３
＝Ｈ，Ｙ＝Ｏである化合物、Ｘ＝Ｒ，＝Ｃβ、Ｒ２＝Ｒ
３＝Ｈ，Ｙ＝Ｏである化合物は公知化合物であり、抗け
いれん活性、抗炎症活性又は植物毒活性を有する［　Ｃ
０Ａ、９７．４９３０９ｚ　（１９８２）　、Ｃ，Ａ。

９３、１４２６７６ｕ　（１９８０）、　　Ｃ，Ａ、７
９．２８２４６ｑ　（１９７３）等〕。しかしながら、
これら公知化合物又はその近縁の公知化合物について脳
保護作用は知られていない。

したがって、本発明は文武（Ｉ）に包含される上記公知
化合物を除く化合物（Ｉ）に関する。該新規化合物中、
Ｘ＝ＣＩ又はＣＦ３、Ｒ，＝Ｈ。

Ｒａ−ＣＨ３、Ｒａ−Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ−ＣＨ
２の化合物、Ｘ＝ＣＦ３、Ｒ＋　＝ＨＳＲ２”ＣＨ３、
Ｒ３＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝Ｏの化合物、及びＸ
＝ＣＦ３、Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ又はＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ又
は低級アルキル、Ｙ＝Ｓ’。

ｌ　７　島 一８〇−又は−８０２−の化合物は上記公知化合物より
脳保護作用が優れている。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

Ｙがメチレン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置
換メチレン基、酸素原子又はイオウ原子である化合物（
Ｉ）は不活性溶媒中、式（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同
義である）で表される化合物と式 （式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同義であり、Ｙ′はメチ
レン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メチレ
ン基、酸素原子又はイオウ原子である）で表される化合
物とを脱塩酸剤の存在下もしくは不存在下反応させるこ
とにより得ることができる。反応に使用できる溶媒は水
、メタノール、エタノール、インプロパツール等のアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化アルキルあるいはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒があげら
れるが、これらに限定されるものではない。脱塩酸剤は
特に必要としないが、反応を円滑にするためトリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、重
曹、炭酸ソーダ、苛性ソーダ等の無機塩基等が使用でき
る。反応温度は一１０〜１００℃、特に−５〜５０℃が
適当である。反応は通常０．５〜２０時間で終了する。

Ｙがスルフィニル基である化合物Ｎ）はＹがイオウ原子
である化合物（Ｉ）を水、メタノール、エタノール、酢
酸、ジオキサン等の不活性溶媒中通ヨウ素酸す）　ＩＪ
ウム等の酸化剤で一１０〜１００℃で２〜６時間酸化す
ることによって製造することができる。Ｙがスルホニル
基である化合物（Ｉ）はＹがイオウ原子である化合物（
ｉ）を不活性溶媒中過酸化水素等の酸化剤で酸化するこ
とによって製造することができる。上記酸化反応と同様
の不活性溶媒、反応温度及び反応時間を用いることがで
きる。

実施例 以下に実施例及び実験例をもって本発明を具体的に説明
する。

実施例１゜ ２−メチルピペリジン４．２　ｇ　（０，０４２モル）
およびトリエチルアミン４．７　ｇ　（０，０４７モル
）を乾燥ベンゼン４０ｍ１に溶解する。これに４−トリ
フルオロメチル桂皮酸クロリド１０　ｇ　（０，０４２
％ル）を１０ｍ１の乾燥ベンゼンに溶解したものを１０
〜１５℃で１０分を費やし滴下する。滴下後室温で２時
間攪拌後析出したトリエチルアミン塩酸塩を戸別する。

ｐ液は減圧下濃縮し、得られた残留物をリグロインより
再結晶し白色粉末、融点８８〜８９℃の２−メチル−１
−（４−）リフルオロメチルシンナモイル）ピペリジン
（化合物１１３２０　（Ｃ−Ｆ） ＮＲＩＲ（ＣＤＣＡ　ａ）δ：　１．２７（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　１．６７（６Ｈ。

ｂｒ、ｓ）、　　２．７３−３．３３（ＩＨ，ｍ＞。

４．１２−４．７２（２Ｎ、　ｍ）、　　６．９０（ｌ
ｆｔ、　ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．５７（４Ｈ，ｓ）、　７．５９
（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１６ｆｌｚ） 元素分析値（ＣＩ　６８１８　Ｆ　３　Ｎ　Ｏとして）
（％）ＣＨＮ 計算値　　　６４．６４　　　６．１０　　　４．７１
実測値　　　６４．４８　　　５．旧　　　４．旧実施
例２゜ ３−メチルモルホリン１．５　ｇ　（０，０１５モル）
および炭酸水素す）　ＩＪウム１．７　ｇ　（０，０２
モル）をアセトン２０ｍ１に懸濁溶解し０〜５℃に冷却
下４−トリフルオロメチル桂皮酸クロリド２．８　ｇ　
（０，０１２モル）をアセトン５ｍｌに溶解したものを
２分を費やし滴下する。滴下後室温下１時間攪拌後氷水
１０　Ｑｍｌ中に注加する。分離した油状物をトルエン
で抽出、トルエン層は水、５％塩酸および水の順で洗浄
後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。トルエンを減
圧下留去すると無色プリズム晶、融点８８〜９２℃の３
−メチル−４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル
）モルホリン（化合物２）が３．１ｇ（８６，３％）得
られる。

１３２０　（Ｃ−Ｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣｎ　３）δ：１．３５（３Ｎ、　ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．１０−４．５５（７Ｈ，ｍ）、
　　６．６９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１５Ｈｚ）、　　７．
３７（４Ｈ，ｓ）、　７．４２（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ） 元素分析値（Ｃ１Ｓ　Ｈ１Ｂ　Ｆ　３　Ｎ　Ｏ２として
）（％）ＣＨＮ 計算値　　　６０．２０　　　５．３９　　　４．６８
実測値　　　５９．９０　　　５．４５　　　４．７８
同様な方法により次の化合物が得られる。

２−メチル−１（４−クロロシンナモイル）ピペリジン
（化合物３） 融点１１３℃、白色粉末（リグロイン）。

収率７９．３％ ＩＲν、、、’　ｃｍ　’　：　１６５０（Ｃ＝Ｏ）、
　　１６００（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲ（’ＣＤＣＦ　３）δ：
　１．２３（３！（、ｄ、　Ｊ＝７ｔｌｚ）、　　１．
６５（６１１゜ｂｒ、ｓ）、　　２．８０−３．１９（
ｉｌｌ、　ｍ）。

４．０９−４．７０（２Ｈ，ｍ）、　　６．８０（ｌｔ
ｌ、　ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　　７．２３−７．５０（４Ｈ，ｍ＞
。

７．５３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６ｔｌｚ）元素分析値（
Ｃ＋ｓＨ＋ｅＣβＮＯとして）（％）ＣＨＮ 計算値　　　６Ｂ、３０　　　６．８８　　　５．３１
実測値　　　６７．７０　　　６．５８　　　５．２９
２−メチル−ｉ　（４−フルオロシンナモイル）ピペリ
ジン（化合物４） 融点１１３．５〜１１５．５℃、白色針状晶（ベンゼン
−ヘキサン）、収率７７．８％ ＩＲシ、ａＭ　ｃｍ　　’　　：　　１６５０（Ｃ−ロ
＞、　　　１６２０（Ｃ＝Ｃ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３）
δ　：　　１．２２（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　
　１．６３（６１１，ｂｒ、ｓ）、　　２．７７−３．
２０（Ｉｌｌ、　　ｍ）。

４．０３＝４．６３（２Ｎ、　　ｍ）、　　６．５９−
７．６３（６Ｈ，ｍ） 元素分析値（ｃ　＋　５８　Ｉ　Ｉｔ　Ｆ　Ｎ　Ｏとし
て）（％）ＣＨ’　　　Ｎ 計算値　　　７２．８５　　　７．３４　　　５．６６
実測値　　　？２．２２　　　７．０？　　　　５．８
１２．６〜ジメチル−１−（４−）リフルオロメチルシ
ンナモイル）ピペリジン（化合物５）融点８９〜９１℃
、淡褐色鱗片状部（ベンゼン−ヘキサン）、収率７１．
１％ （Ｃ−Ｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ：　１．３０（６Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．６９（６Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　　
４．３７−４．９０（２Ｈ，ｍ）。

６．９２（ｌｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、　　７
．５７（４Ｈ。

Ｓ）、　　７．６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）元素
分析値（ＣＩ　７８２０　Ｆ　３　Ｎ　Ｏとして）（％
）ＣＨＮ 計算値　　　６５．５８　　　６．４８　　　４．５０
実測値　　　６４．９３　　　６．’２５　　　４．９
５４−（４−フルオロシンナモイル）モルホリン（化合
物６） 融点１３６〜１３７℃、淡黄色針状晶（ベンゼン）。

収率３３％ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ：３．６７（８Ｈ，Ｓ）、　
　６．８０（Ｉｌｌ、　ｄ。

Ｊ＝１６Ｈｚ）、　　７．４５（４Ｈ，ｓ）、　　７．
５７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ） 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ１４Ｆ　Ｎ　Ｏ２として）（
％）ＨＮ 計算値　　　６６Ｊ７　　　６．００　　　５．９５実
測値　　　６５．９９　　　５．８４　　　５．９６４
−（４−）リフルオロメチルシンナモイル）モルホリン
（化合物７） 融点１４２〜１４３．５℃、無色針状晶（ベンゼン−リ
グロイン）、収率８９，７％ １３２５　（Ｃ−Ｆ） ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　、）δ：　３．６２（８Ｈ，ｓ＞、
　６．６７−７．６９（６Ｈ，ｍ）元素分析値（ＣＩ　
４　Ｈｌａ　Ｆ　３　Ｎ　Ｏ２として）（％）ＣＨＮ 計算値　　　５８．９５　　　４．９５　　　４．９１
実測値　　　５８．７２　　　４．９７　　　４．８７
４−メチル−１−（４−）リフルオロメチルシンナモイ
ル）ピペリジン（化合物８） 融点９０〜９１℃、白色針状晶（リグロイン）。

収率７６％ １３２５　（Ｃ−Ｆ） ＮＭＲ（ＣＩｌ［ｌ：　Ｉ！３）δ：　０．９９（３Ｈ
，ｄ）、　　１．２（１４，７７（９Ｈ。

ｍ）、　　６．８９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ＞。

７．５０（’１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝Ｉ６ｆｌｚ）、　　７
．５３（４Ｈ，Ｓ） 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＦ３ＮＯとして）（％）ＣＨ
Ｎ 計算値　　　６４．６４　　　６．１０　　　４．７１
実測値　　　６４．９１　　　６．０８　　　４．９５
２−ヒドロキシメチル−１−（４〜トリフルオロメチル
シンナモイル）ピペリジン（化合物９）融点１３９〜１
４０℃、白色針状晶（ｎ−ヘキサン−ベンゼン）、収率
４３．０％ ＮＭＲ（ＣＤＣｉ！　３）δ：　１．３−１．９３（６
ｔｌ、　ｂｒ、ｓ）、２．７３−３、４（ＩＩＩ、　ｂ
ｒ、　ｓ）、　３．５３−４．８３（３Ｈ。

ｂｒ、ｓ）、６．９３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）。

７．４３（４Ｈ，ｓ）、　７．５３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝
１５８Ｚ） ４−ヒドロキシ−１−（４−）リフルオロメチルシンナ
モイル）ピペリジン（化合物１０）融点　１２４〜１３
５℃、白色針状晶（ｎ−ヘキサン−ベンゼン）、収率　
７７．０％ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ：　１．２３−２．２７（４
Ｈ，ｍ＞、　３．１３−３．６７（２１１，ｍ）、　３
．７−４．４（３Ｎ、ｂｒ、ｓ）。

４．２３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　７．５７（
４８゜ｓ）、　７．６３（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）４−（４−）リフルオロメチルシンナモイル）チオ
モルホリン（化合物］１） 融点１３６〜１３７℃、淡黄褐色針状晶（ｎ−ヘキサン
−ベンゼン）、収率８５．３％ ＮＭＲ（Ｃ口ｌ　３）　　δ　：　　２．５３−２．８
３（４ｔｌ、　　ｍ）、　　３．８３−４．１３（４Ｈ
，ｍ）、　６．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）。

７．５３（４Ｎ、　ｓ）、　７．６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１６Ｈｚ） 実施例３゜ 過ヨウ素酸ナトリウム１．４９ｇ　（０，００７モル）
水５０ｍｌ＃よびメタノール５　Ｑｍｌを混合し、混合
物に水冷下４−（ｌ）リフルオロメチルシンナモイル）
チオモルホリン（化合物１１）２．０ｇ（０，００７モ
ル）のメタノール８０ｍ１溶液を滴下する。ついで、混
合物を水冷下５時間攪拌し、さらに室温で一夜攪拌する
。沈殿物をｐ過によって除き、ｐ液を減圧濃縮する。残
渣を乾燥し、ついでベンゼン１０　Ｑｍｌより再結晶す
ることにより無色針状晶、融点１８７〜１８８℃の４−
（４−）リフルオロメチルシンナモイル〉チオモルホリ
ン−１−オキシド（化合物１２）が１．４ｇ（６６，６
％）得られる。

ＮＭＩＩ　（ｄ”ＤＭｓｏ）δ　：　２．７−３．０７
（４Ｈ，ｍ）、　　３．４７−４．２７（４Ｈ，ｂｒ、
ｓ）、　　７．４８（２Ｎ、　　ｓ）。

７．６８（２Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．
９３（２Ｈ。

ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例４゜ ４−　（４−）リフルオロメチルシンナモイル）チオモ
ルホリン（化合物１１）　３．０ｇ　（０，０１モル）
、酢酸４０ｍ１Ｊ＝；よび過酸化水素５ｍｌを反応フラ
スコに入れ８０℃に加熱下８時間攪拌する。反応終了後
、混合物を水中に注ぎ、沈殿物を戸数し、エタノール５
９ｍ１から再結晶することにより浅孔白色結晶、融点１
６２〜１６３℃の４−（４−トリフルオロメチルシンナ
モイル）チオモルホリン−１，１−ジオキシド（化合物
１３）が１．５ｇ（４５，３％）得られる。

１３２５、　１１２５（Ｓ＝Ｏ） ＮＬ＋Ｒ（ｄ６−ロＭＳＯ）　　δ　　：　　３．０？
−３，６（４ｔｌ、　　ｈｒ、ｓ）、　　３．９−４．
４（４ｔｌ、　　ｂｒ、ｓ）、　　７．４３−７．６３
（２ｆｔ、　　ｂｒ。

Ｓ）、　　７．７（２ｆｔ、　　ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）
、　　７．９３（２Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝９１１ｚ） 実施例５゜ 基準気圧低酸素症（ｎｏｒｍｏｂａｒｉｃ　ｈｙｐｏｘ
ｉａ）におちいらせたマウスの生存時間への効果 体重２０〜２２ｇの雄性ｄｄｙ系マウス（各群１０匹以
上）に被検物質５０ｍｇ／ｋｇを経口投与することによ
り処置した。投与２時間後にいずれのマウスも正向反射
の消失を認めず、従って麻酔状態を伴ってないことが分
かった。ついで動物を７０　Ｑｍｌのガラスシリンダー
に入れ、これに９６％窒素と４％酸素との混合物を５ｔ
ｌ分の速度で通過せしめた。気体混合物は側壁の穴を通
して系から取りだした。気体混合物の流入開始より呼吸
運動が停止するまでの時間を測定した。１０分以上生存
した動物を保護されたものとした。無処置の動物では生
存例は０１５０例である。

なお被検物質は０．３％力ルボキシメチルセルロ−スナ
）　ＩＪウム水溶液に懸濁して投与した。

第１表に保護された動物の例数を示す。

第１表 ＊１４：１−（４−クロロシンナモイル）ピペリジン１
５：４−（３，４−ジクロロシンナモイル）モルホリン
１６：４ｉ４−クロロシンナモイル）モルホリン実施例
６゜ 低圧低酸Ｓ症（ｈｙｐｏｂａｒｊｃ　ｈｙｐｏｘｉａ）
におちいらせたマウスの生存時間への効果 体重２０〜２２ｇの雄性ｄｄｙ系マウス（各群１０匹以
上）に被検物質３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することによ
り処置した。処置して２時間後に動物を９１のデシケー
タ−に入れ、５２〜５５秒かけてデシケータ−内を１５
０ｍｍ！Ｉｇまで減圧した。

減圧開始より呼吸運動が停止するまでの時間を測定した
。薬物投与群の生存時間と無処置群の生存時間とをｔ−
検定により比較し、危険率５％未満で有意な生存時間の
延長を認めた場合を脳保護作用ありとした。結果を第２
表に示す。

第　　　２　　　表 表中の数値；平均値上標準誤差；　＊　Ｐ＜Ｔｌ、０５
　。

ネ本本Ｐ＜０．０［１１（以下の実験でも同様）実施例
７゜ 貧血低酸素症（ａｎｅｍｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ）　にお
ちいらせたマウスの生存時間への効果（Ｎ　ａ　Ｎ　０
２投与によりヘモグロビンがメトヘモグロビンとなり低
酸素症が誘発される） 体重２０〜２２ｇの雄性ｄｄｙ系マウス（各群１０匹以
上）に被検物質３０ｍｇ／ｋｇを経口投与することによ
り処置した。処置して２時間後に動物にＮａＮＯ２２２
５ｎ＋ｇ／ｋｇを皮下投与し、ＮａＮＯ２投与より死亡
までの時間を測定した。薬物投与群の生存時間と無処置
群の生存時間とをｔ−検定により比較し、危険率５％未
満で有意な生存時間の延長を認めた場合を脳保護作用あ
りとした。結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表 実施例８゜ マウスの切り落された頭のあえぎの持続時間への効果（
Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｐｅｒｓｉｓｔａｎｔ　ｔｉｍｅ
　ｏｆ　ｇａｓｐｉｎｇｏｆ　１ｓｏｌｕｔｅｄ　ｈｅ
ａｄ　ｏｆ　ｍ１ｃｅ）体重２０〜２２ｇの雄性ｄｄｙ
系マウス（各群１０匹以上）に被検物質３Ｑｍｇ／ｋｇ
を経口投与することにより処置した。処置して２時間後
に断頭し、断頭よりあえぎが停止するまでの時間を測定
した。薬物投与群のあえぎの持続時間と無処置群のあえ
ぎの持続時間とをｔ−検定により比較し、危険率５％未
満で有意な生存時間の延長を認めた場合を脳保護作用あ
りとした。結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 実施例９．　　急性毒性 約−週間の予備飼育ののち、体重２１〜２３ｇ　　　　
　・の外観上健康と判断される雄性ｄｄｙ系マウスを１
昨冬５匹ずつ使用した。被検物質は経口投与した。投与
後７日間にわたって死亡例発現の有無を観察し、ＬＤ、
。値を求めた。予備飼育中ならびに実験期間中は、室温
２３±２℃、湿度５５〜６０％の飼育室で飼育を行った
。餌は船橋農場製の固形飼料（Ｆ−２）を自由に、水は
新鮮な水道水を自由に摂取させた。結果を第５表に示す
。

第５表 実施例１０．　　　錠　剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成した。

化合物１　　　　　　　　２０ｍｇ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　６０ｍｇ馬鈴薯でん
ぷん　　　　　３０ｍｇ ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　
　　２ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　　　　１ｍｇタール色素　　　　　　　微　量 実施例１１．　　　散　剤 常法により次の組成からなる散剤を作成した。

化合物２　　　　　　　２０ｍｇ 乳　　糖　　　　　　　　２８０ｍｇ 実施例１２．　　　坐　剤 常法により次の組成からなる坐剤を作成した。

化合物３　　　　　　　　　３０ｍｇ マクロゴール１５００　　　　９００ｍｇマクロゴール
４０００　　　９００ｍｇ発明の効果 化合物（Ｉ）は脳保護作用がきわめて強い。

パルピッレートと比較すると化合物（Ｉ）は麻酔状態を
ひきおこさない。ニジフェノンと比較すると化合物（Ｉ
）は一般に作用の持続時間が長く、又一般に急性毒性が
より低いか等しい〔ニジフェノン：　４５０〜６７５ｍ
ｇ’／ｋｇ　（経口）〕。

〈２３〉

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を
   、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメ
   チル基を、Ｒ＿２は水素原子、メチル基又はヒドロキシ
   メチル基を、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を、
   Ｙはメチレン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置
   換メチレン基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原
   子又はイオウ原子を表す）で表される化合物〔以下、化
   合物（ I ）という〕を有効成分とする脳保護剤。
2. （２）式（ I ）で表される化合物（但し、Ｘ＝Ｃｌ、
   Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ＿２である化合
   物、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ、Ｙ＝Ｏで
   ある化合物、Ｘ＝Ｒ＿１＝Ｃｌ、Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ、
   Ｙ＝Ｏである化合物を除く）。
3. （３）Ｘ＝Ｃｌ又はＣＦ＿３、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝Ｃ
   Ｈ＿３、Ｒ＿３＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝ＣＨ＿２
   であるか、Ｘ＝ＣＦ＿３、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝ＣＨ＿
   ３、Ｒ＿３＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝Ｏであるか、
   又はＸ＝ＣＦ＿３、Ｒ＿１＝Ｈ、Ｒ＿２＝Ｈ又はＣＨ＿
   ３、Ｒ＿３＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝Ｓ、−ＳＯ−
   又は−ＳＯ＿２−である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。