JPH0676377B2 - 脳保護剤 - Google Patents
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- JPH0676377B2 JPH0676377B2 JP61030288A JP3028886A JPH0676377B2 JP H0676377 B2 JPH0676377 B2 JP H0676377B2 JP 61030288 A JP61030288 A JP 61030288A JP 3028886 A JP3028886 A JP 3028886A JP H0676377 B2 JPH0676377 B2 JP H0676377B2
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脳保護剤に関する。
脳保護剤とは急性期の脳虚血、脳低酸素症の処置のため
の薬剤であって、低酸素による脳組織・機能の障害を改
善しもしくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤をい
う。かかる急性期の脳虚血、脳低酸素症は脳出血，脳血
栓，脳塞栓，クモ膜下出血，一過性脳虚血発作，高血圧
性脳症などの脳血管障害すなわち脳卒中，脳浮腫，頭部
外傷等に起因する。
の薬剤であって、低酸素による脳組織・機能の障害を改
善しもしくは当該障害の進行を緩やかにする薬剤をい
う。かかる急性期の脳虚血、脳低酸素症は脳出血，脳血
栓，脳塞栓，クモ膜下出血，一過性脳虚血発作，高血圧
性脳症などの脳血管障害すなわち脳卒中，脳浮腫，頭部
外傷等に起因する。
従来の技術 近年、脳血管障害急性期の治療において外科的治療法が
大いに進歩し、特に脳浮腫に対しては内外減圧術、脳室
ドレナージ術などが行われている。しかし、脳完全虚血
に対する内科的治療法も種々検討されているが未だ確実
な方法はない。
大いに進歩し、特に脳浮腫に対しては内外減圧術、脳室
ドレナージ術などが行われている。しかし、脳完全虚血
に対する内科的治療法も種々検討されているが未だ確実
な方法はない。
一方、チオペンタール，ベントバルビタール，メホバル
ビタール等のバルビツレートに脳保護作用があることが
知られており、〔Anesthesiology47,285（1977）等〕、
又臨床にも応用されている。
ビタール等のバルビツレートに脳保護作用があることが
知られており、〔Anesthesiology47,285（1977）等〕、
又臨床にも応用されている。
しかし、バルビツレート療法は“バルビツレート大量療
法”と呼ばれているように大量投与による麻酔作用が強
く、意識低下，呼吸・循環抑制，肝・肝機能障害などが
みられ、厳重な全身管理を必要とし、危険性も高い〔日
本臨床43，（２）,185（1985）〕。
法”と呼ばれているように大量投与による麻酔作用が強
く、意識低下，呼吸・循環抑制，肝・肝機能障害などが
みられ、厳重な全身管理を必要とし、危険性も高い〔日
本臨床43，（２）,185（1985）〕。
さらにニゾフェノン（nizofenone）すなわち１−〔２−
（２−クロロベンゾイル）−４−ニトロフェニル〕−２
−（ジエチルアミノメチル）イミダゾール フマレート
もバルビツレートと同様、脳虚血，脳低酸素症に対する
脳保護作用を有し、しかもバルビツレートのような麻酔
作用，呼吸抑制作用がみられないことが報告されている
〔日本臨床43，（２）,185（1985）〕。
（２−クロロベンゾイル）−４−ニトロフェニル〕−２
−（ジエチルアミノメチル）イミダゾール フマレート
もバルビツレートと同様、脳虚血，脳低酸素症に対する
脳保護作用を有し、しかもバルビツレートのような麻酔
作用，呼吸抑制作用がみられないことが報告されている
〔日本臨床43，（２）,185（1985）〕。
発明が解決しようとする問題点 ニゾフェノンのように意識の低下・消失，呼吸抑制を伴
うことなく脳保護作用を有する薬物は広く求められてお
り、本発明はかかる要求に応えんとするものである。
うことなく脳保護作用を有する薬物は広く求められてお
り、本発明はかかる要求に応えんとするものである。
問題点を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
を、R1は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチ
ル基を、R2は水素原子，メチル基又はヒドロキシメチル
基を、R3は水素原子又は低級アルキル基を、Ｙはメチレ
ン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メチレン
基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子又はイオ
ウ原子を表す）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）
という〕を有効成分とする脳保護剤に関する。
を、R1は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチ
ル基を、R2は水素原子，メチル基又はヒドロキシメチル
基を、R3は水素原子又は低級アルキル基を、Ｙはメチレ
ン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メチレン
基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子又はイオ
ウ原子を表す）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）
という〕を有効成分とする脳保護剤に関する。
式（Ｉ）において、R3は定義中、低級アルキル基は炭素
数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキル基例えばメチ
ル、エチル等を包含する。
数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキル基例えばメチ
ル、エチル等を包含する。
Ｙの定義中、メチレン基の置換基としての低級アルキル
基も同様である。Ｘ及びR1の定義中、ハロゲン原子はフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
基も同様である。Ｘ及びR1の定義中、ハロゲン原子はフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
化合物（Ｉ）は脳保護作用がきわめて強く、作用が持続
的であり、又毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は脳虚
血後又は脳低酸素症の処置剤もしくは治療剤として有効
であると期待される。
的であり、又毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は脳虚
血後又は脳低酸素症の処置剤もしくは治療剤として有効
であると期待される。
化合物（Ｉ）通常少なくともは１つの医薬担体又は希釈
剤と医薬組成物にして使用する。
剤と医薬組成物にして使用する。
化合物（Ｉ）は非経口的（すなわち、筋肉内、静脈、皮
下注射、直腸投与等）又は経口的に投与し、角投与方法
に適した形態に製剤することができる。
下注射、直腸投与等）又は経口的に投与し、角投与方法
に適した形態に製剤することができる。
注射剤としての製剤形態は、滅菌水もしくは非水溶液、
懸濁剤、乳濁剤を包含する。非水溶媒もしくは媒体とし
てはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油例えばごま油、注射可能なエステル例えばオレイ
ン酸エチルがあげられる。上記形態の製剤は又保存剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを包含してい
てもよい。該製剤は細菌保持フィルターを通す過、組
成物への殺菌剤の混入、組成物の照射や加熱によって滅
菌することができる。該製剤は又殺菌固体組成物として
製造し、用時滅菌水等に溶解して使用することもでき
る。
懸濁剤、乳濁剤を包含する。非水溶媒もしくは媒体とし
てはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
植物油例えばごま油、注射可能なエステル例えばオレイ
ン酸エチルがあげられる。上記形態の製剤は又保存剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを包含してい
てもよい。該製剤は細菌保持フィルターを通す過、組
成物への殺菌剤の混入、組成物の照射や加熱によって滅
菌することができる。該製剤は又殺菌固体組成物として
製造し、用時滅菌水等に溶解して使用することもでき
る。
経口投与組成物は胃腸器管による吸収に適した形に製剤
する。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常
用の補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤
（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カル
シウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）を包含することができる。錠剤は常法によりコーテ
ィングすることができる。経口液剤は水もしくは油懸濁
剤、溶液、乳濁剤、シロップ等にしたり、ドライプロダ
クトにすることができる。そのような経口液剤は常用の
添加剤、例えば懸濁剤（ソルビットシロップ、メチルセ
ルロース、グルコースシュガーシロップ、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、乳化剤（レシ
チン、ソルビタンモノオレエート等）、非水媒体（アー
モンド油、やし油等の食用油、プロピレングリコール、
エチルアルコール等）、保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包含して
いてもよい。
する。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤は常
用の補助剤、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、賦形剤
（ラクトース、シュガー、コーンスターチ、リン酸カル
シウム、ソルビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ等）、崩壊剤（ポテトスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース等）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）を包含することができる。錠剤は常法によりコーテ
ィングすることができる。経口液剤は水もしくは油懸濁
剤、溶液、乳濁剤、シロップ等にしたり、ドライプロダ
クトにすることができる。そのような経口液剤は常用の
添加剤、例えば懸濁剤（ソルビットシロップ、メチルセ
ルロース、グルコースシュガーシロップ、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、乳化剤（レシ
チン、ソルビタンモノオレエート等）、非水媒体（アー
モンド油、やし油等の食用油、プロピレングリコール、
エチルアルコール等）、保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸等）を包含して
いてもよい。
直腸投与組成物は通常坐薬であり、活性成分の他に、コ
コア乳脂、坐剤用ワックス等の賦形剤を含めることがで
きる。
コア乳脂、坐剤用ワックス等の賦形剤を含めることがで
きる。
本組成物中の化合物（Ｉ）の量は種々かえることができ
るが、通常１〜20％（w/w）が適当である。組成物中の
活性成分の投与量は投与ルート等によって変化する。注
射剤としての投与、例えば静脈内投与の場合は10〜50mg
/day/60kg、経口又は直腸内投与の場合は20〜100mg/60k
g/人が適当である。
るが、通常１〜20％（w/w）が適当である。組成物中の
活性成分の投与量は投与ルート等によって変化する。注
射剤としての投与、例えば静脈内投与の場合は10〜50mg
/day/60kg、経口又は直腸内投与の場合は20〜100mg/60k
g/人が適当である。
化合物（Ｉ）中、Ｘ＝Cl、R1＝R2＝R3＝Ｈ、Ｙ＝CH2で
ある化合物、Ｘ＝Cl、R1＝R2＝R3＝Ｈ、Ｙ＝Ｏである化
合物、Ｘ＝R1＝Cl、R2＝R3＝Ｈ、Ｙ＝Ｏである化合物は
公知化合物であり、抗けいれん活性、抗炎症活性又は植
物毒活性を有する〔C.A.97,49309z（1982）、C.A.93,14
2676u（1980）,C.A.79,28246q（1973）等〕。しかしな
がら、これら公知化合物又はその近縁の公知化合物につ
いて脳保護作用は知られていない。
ある化合物、Ｘ＝Cl、R1＝R2＝R3＝Ｈ、Ｙ＝Ｏである化
合物、Ｘ＝R1＝Cl、R2＝R3＝Ｈ、Ｙ＝Ｏである化合物は
公知化合物であり、抗けいれん活性、抗炎症活性又は植
物毒活性を有する〔C.A.97,49309z（1982）、C.A.93,14
2676u（1980）,C.A.79,28246q（1973）等〕。しかしな
がら、これら公知化合物又はその近縁の公知化合物につ
いて脳保護作用は知られていない。
したがって、本発明は又式（Ｉ）に包含される上記公知
化合物を除く化合物（Ｉ）に関する。該新規化合物中、
Ｘ＝Cl又はCF3、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝Ｈ又は低級アル
キル基、Ｙ＝CH2の化合物、Ｘ＝CF3、R1＝Ｈ、R2＝C
H3、R3＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝Ｏの化合物、及び
Ｘ＝CF3,R1＝H,R2＝Ｈ又はCH3,R3＝Ｈ又は低級アルキ
ル,Y＝S,−SO−又は−SO2−の化合は上記公知化合物よ
り脳保護作用が優れている。
化合物を除く化合物（Ｉ）に関する。該新規化合物中、
Ｘ＝Cl又はCF3、R1＝Ｈ、R2＝CH3、R3＝Ｈ又は低級アル
キル基、Ｙ＝CH2の化合物、Ｘ＝CF3、R1＝Ｈ、R2＝C
H3、R3＝Ｈ又は低級アルキル基、Ｙ＝Ｏの化合物、及び
Ｘ＝CF3,R1＝H,R2＝Ｈ又はCH3,R3＝Ｈ又は低級アルキ
ル,Y＝S,−SO−又は−SO2−の化合は上記公知化合物よ
り脳保護作用が優れている。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
Ｙがメチレン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置
換メチレン基、酸素原子又はイオウ原子である化合物
（Ｉ）は不活性溶媒中、式 （式中、Ｘ及びR1は前記と同義である）で表される化合
物と式 （式中、R2及びR3は前記と同義であり、Ｙ′はメチレン
基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メチレン
基、酸素原子又はイオウ原子である）で表される化合物
とを脱塩酸剤の存在下もしくは不存在下反応させること
により得ることができる。反応に使用できる溶媒は水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化アルキルあるいはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒があげら
れるが、これらに限定されるものではない。脱塩酸剤は
特に必要としないが、反応を円滑にするためトリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、重
曹、炭酸ソーダ、苛性ソーダ等の無機塩基等が使用でき
る。反応温度は−10〜100℃、特に−５〜50℃が適当で
ある。反応は通常0.5〜20時間で終了する。
換メチレン基、酸素原子又はイオウ原子である化合物
（Ｉ）は不活性溶媒中、式 （式中、Ｘ及びR1は前記と同義である）で表される化合
物と式 （式中、R2及びR3は前記と同義であり、Ｙ′はメチレン
基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メチレン
基、酸素原子又はイオウ原子である）で表される化合物
とを脱塩酸剤の存在下もしくは不存在下反応させること
により得ることができる。反応に使用できる溶媒は水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化アルキルあるいはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒があげら
れるが、これらに限定されるものではない。脱塩酸剤は
特に必要としないが、反応を円滑にするためトリエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、重
曹、炭酸ソーダ、苛性ソーダ等の無機塩基等が使用でき
る。反応温度は−10〜100℃、特に−５〜50℃が適当で
ある。反応は通常0.5〜20時間で終了する。
Ｙがスルフィニル基である化合物（Ｉ）はＹがイオウ原
子である化合物（Ｉ）を水、メタノール、エタノール、
酢酸、ジオキサン等の不活性溶媒中過ヨウ素酸ナトリウ
ム等の酸化剤で−10〜100℃で２〜６時間酸化すること
によって製造することができる。Ｙがスルホニル基であ
る化合物（Ｉ）はＹがイオウ原子である化合物（Ｉ）を
不活性溶媒中過酸化水素等の酸化剤で酸化することによ
って製造することができる。上記酸化反応と同様の不活
性溶媒、反応温度及び反応時間を用いることができる。
子である化合物（Ｉ）を水、メタノール、エタノール、
酢酸、ジオキサン等の不活性溶媒中過ヨウ素酸ナトリウ
ム等の酸化剤で−10〜100℃で２〜６時間酸化すること
によって製造することができる。Ｙがスルホニル基であ
る化合物（Ｉ）はＹがイオウ原子である化合物（Ｉ）を
不活性溶媒中過酸化水素等の酸化剤で酸化することによ
って製造することができる。上記酸化反応と同様の不活
性溶媒、反応温度及び反応時間を用いることができる。
実施例 以下に実施例及び実験例をもって本発明を具体的に説明
する。
する。
実施例1. ２−メチルピペリジン4.2g（0.042モル）およびトリエ
チルアミン4.7g（0.047モル）を乾燥ベンゼン40mlに溶
解する。これに４−トリフルオロメチル桂皮酸クロリド
10g（0.042モル）を10mlの乾燥ベンゼンに溶解したもの
を10〜15℃で10分を費やし滴下する。滴下後室温で２時
間撹拌後析出したトリエチルアミン塩酸塩を別する。
波は減圧下濃縮し、得られた残留物をリグロインより
再結晶し白色粉末、融点88〜89℃の２−メチル−１−
（４−トリフルオロメチルシンナモイル）ピペリジン
（化合物１とする）が10.2g（80.5％）得られる。
チルアミン4.7g（0.047モル）を乾燥ベンゼン40mlに溶
解する。これに４−トリフルオロメチル桂皮酸クロリド
10g（0.042モル）を10mlの乾燥ベンゼンに溶解したもの
を10〜15℃で10分を費やし滴下する。滴下後室温で２時
間撹拌後析出したトリエチルアミン塩酸塩を別する。
波は減圧下濃縮し、得られた残留物をリグロインより
再結晶し白色粉末、融点88〜89℃の２−メチル−１−
（４−トリフルオロメチルシンナモイル）ピペリジン
（化合物１とする）が10.2g（80.5％）得られる。
NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,d,J=7Hz）,1.67（6H,br.s）,
2.73-3.33（1H,m）,4.12-4.72（2H,m）,6.90（1H,d,J=1
6Hz）,7.57（4H,s）,7.59（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C16H18F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.64 6.10 4.71 実測値 64.48 5.91 4.91 実施例2. ３−メチルモルホリン1.5g（0.015モル）および炭酸水
素ナトリウム1.7g（0.02モル）をアセトン20mlに懸濁溶
解し０〜５℃に冷却下４−トリフルオロメチル桂皮酸ク
ロリド2.8g（0.012モル）をアセトン5mlに溶解したもの
を２分を費やし滴下する。滴下後室温下１時間撹拌後氷
水100ml中に注加する。分離した油状物をトルエンで抽
出、トルエン層は水、５％塩酸および水の順で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエンを減圧下留去
すると無色プリズム晶、融点88〜92℃の３−メチル−４
−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）モルホリン
（化合物２）が3.1g（86.3％）得られる。
2.73-3.33（1H,m）,4.12-4.72（2H,m）,6.90（1H,d,J=1
6Hz）,7.57（4H,s）,7.59（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C16H18F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.64 6.10 4.71 実測値 64.48 5.91 4.91 実施例2. ３−メチルモルホリン1.5g（0.015モル）および炭酸水
素ナトリウム1.7g（0.02モル）をアセトン20mlに懸濁溶
解し０〜５℃に冷却下４−トリフルオロメチル桂皮酸ク
ロリド2.8g（0.012モル）をアセトン5mlに溶解したもの
を２分を費やし滴下する。滴下後室温下１時間撹拌後氷
水100ml中に注加する。分離した油状物をトルエンで抽
出、トルエン層は水、５％塩酸および水の順で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。トルエンを減圧下留去
すると無色プリズム晶、融点88〜92℃の３−メチル−４
−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）モルホリン
（化合物２）が3.1g（86.3％）得られる。
NMR（CDCl3）δ:1.35（3H,d,J=7Hz）,3.10-4.55（7H,
m）,6.69（1H,d,J=15Hz）,7.37（4H,s）,7.42（1H,d,J=
15Hz） 元素分析値（C15H16F3NO2として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.20 5.39 4.68 実測値 59.90 5.45 4.78 同様な方法により次の化合物が得られる。
m）,6.69（1H,d,J=15Hz）,7.37（4H,s）,7.42（1H,d,J=
15Hz） 元素分析値（C15H16F3NO2として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.20 5.39 4.68 実測値 59.90 5.45 4.78 同様な方法により次の化合物が得られる。
２−メチル−１−（４−クオロシンナモイル）ピペリジ
ン（化合物３） 融点113℃，白色粉末（リグロイン）， 収率79.3％ NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,d,J=7Hz）,1.65（6H,br.s）,
2.80-3.19（1H,m）,4.09-4.70（2H,m）,6.80（1H,d,J=1
6Hz）,7.23-7.50（4H,m）,7.53（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C15H18ClNOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.30 6.88 5.31 実測値 67.70 6.58 5.29 ２−メチル−１−（４−フルオロシンナモイル）ピペリ
ジン（化合物４） 融点113.5〜115.5℃，白色針状晶（ベンゼン−ヘキサ
ン），収率77.8％ NMR（CDCl3）δ:1.22（3H,d,J=7Hz）,1.63（6H,br.s）,
2.77-3.20（1H,m）,4.03-4.63（2H,m）,6.59-7.63（6H,
m） 元素分析値（C15H18FNOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 72.85 7.34 5.66 実測値 72.22 7.07 5.81 2,6〜ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルシンナ
モイル）ピペリジン（化合物５） 融点89〜91℃，淡褐色鱗片状晶（ベンゼン−ヘキサ
ン），収率71.1％ NMR（CDCl3）δ:1.30（6H,d,J=7Hz）,1.69（6H,br,s）,
4.37-4.90（2H,m）,6.92（1H,d,J=16Hz）,7.57（4H,
s）,7.63（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C17H20F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 65.58 6.48 4.50 実測値 64.93 6.25 4.95 ４−（４−フルオロシンナモイル）モルホリン（化合物
６） 融点136〜137℃，淡黄色針状昌（ベンゼン），収率33％ NMR（CDCl3）δ:3.67（8H,s）,6.80（1H,d,J=16Hz）,7.
45（4H,s）,7.57（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C13H14FNO2として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.37 6.00 5.95 実測値 65.99 5.84 5.96 ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）モルホリ
ン（化合物７） 融点142〜143.5℃，無色針状昌（ベンゼン−リグロイ
ン），収率89.7％ NMR（CDCl3）δ:3.63（8H,s）,6.67-7.69（6H,m） 元素分析値（C14H14F3NO3として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.95 4.95 4.91 実測値 58.72 4.97 4.87 ４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルシンナモイ
ル）ピペリジン（化合物８） 融点90〜91℃，白色針状昌（リグロイン），収率76％ NMR（CDCl3）δ:0.99（3H,d）,1.20-4.77（9H,m）,6.89
（1H,d,J=16Hz）,7.50（1H,d,J=16Hz）,7.53（4H,s） 元素分析値（C16H18F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.64 6.10 4.71 実測値 64.91 6.08 4.95 ２−ヒドロキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル
シンナモイル）ピペリジン（化合物９）融点139〜140
℃、白色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベンゼン）、収率43.0
％ NMR（CDCl3）δ:1.3-1.93（6H,br.s）,2.73-3.4（1H,b
r.s）,3.53-4.83（3H,br.s）,6.93（1H,d,J=15Hz）,7.4
3（4H,s）,7.53（1H,d,J=15Hz） ４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルシンナ
モイル）ピペリジン（化合物10） 融点124〜135℃、白色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン）、収率77.0％ NMR（CDCl3）δ:1.23-2.27（4H,m）,3.13-3.67（2H,
m）,3.7-4.4（3H,br.s）,4.23（1H,d,J=15Hz）,7.57（4
H,s）,7.63（1H,d,J=15Hz） ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン（化合物11） 融点136〜137℃、淡黄褐色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベン
ゼン）、収率85.3％ NMR（CDCl3）δ:2.53-2.83（4H,m）,3.83-4.13（4H,
m）,6.87（1H,d,J=16Hz）,7.53（4H,s）,7.6（1H,d,J=1
6Hz） 実施例3. 過ヨウ素酸ナトリウム1.49g（0.007モル）水50mlおよび
メタノール50mlを混合し、混合物に氷冷下４−（４−ト
リフルオロメチルシンナモイル）チオモルホリン（化合
物11）2.0g（0.007モル）のメタノール80ml溶液を滴下
する。ついで、混合物を氷冷下５時間撹拌し、さらに室
温で一夜撹拌する。沈殿物を過によって除き、液を
減圧濃縮する。残渣を乾燥し、ついでベンゼン100mlよ
り再結晶することにより無色針状昌、融点187〜188℃の
４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン−１−オキシド（化合物12）が1.4g（66.6％）得
られる。
ン（化合物３） 融点113℃，白色粉末（リグロイン）， 収率79.3％ NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,d,J=7Hz）,1.65（6H,br.s）,
2.80-3.19（1H,m）,4.09-4.70（2H,m）,6.80（1H,d,J=1
6Hz）,7.23-7.50（4H,m）,7.53（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C15H18ClNOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.30 6.88 5.31 実測値 67.70 6.58 5.29 ２−メチル−１−（４−フルオロシンナモイル）ピペリ
ジン（化合物４） 融点113.5〜115.5℃，白色針状晶（ベンゼン−ヘキサ
ン），収率77.8％ NMR（CDCl3）δ:1.22（3H,d,J=7Hz）,1.63（6H,br.s）,
2.77-3.20（1H,m）,4.03-4.63（2H,m）,6.59-7.63（6H,
m） 元素分析値（C15H18FNOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 72.85 7.34 5.66 実測値 72.22 7.07 5.81 2,6〜ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルシンナ
モイル）ピペリジン（化合物５） 融点89〜91℃，淡褐色鱗片状晶（ベンゼン−ヘキサ
ン），収率71.1％ NMR（CDCl3）δ:1.30（6H,d,J=7Hz）,1.69（6H,br,s）,
4.37-4.90（2H,m）,6.92（1H,d,J=16Hz）,7.57（4H,
s）,7.63（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C17H20F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 65.58 6.48 4.50 実測値 64.93 6.25 4.95 ４−（４−フルオロシンナモイル）モルホリン（化合物
６） 融点136〜137℃，淡黄色針状昌（ベンゼン），収率33％ NMR（CDCl3）δ:3.67（8H,s）,6.80（1H,d,J=16Hz）,7.
45（4H,s）,7.57（1H,d,J=16Hz） 元素分析値（C13H14FNO2として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.37 6.00 5.95 実測値 65.99 5.84 5.96 ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）モルホリ
ン（化合物７） 融点142〜143.5℃，無色針状昌（ベンゼン−リグロイ
ン），収率89.7％ NMR（CDCl3）δ:3.63（8H,s）,6.67-7.69（6H,m） 元素分析値（C14H14F3NO3として）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 58.95 4.95 4.91 実測値 58.72 4.97 4.87 ４−メチル−１−（４−トリフルオロメチルシンナモイ
ル）ピペリジン（化合物８） 融点90〜91℃，白色針状昌（リグロイン），収率76％ NMR（CDCl3）δ:0.99（3H,d）,1.20-4.77（9H,m）,6.89
（1H,d,J=16Hz）,7.50（1H,d,J=16Hz）,7.53（4H,s） 元素分析値（C16H18F3NOとして）（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.64 6.10 4.71 実測値 64.91 6.08 4.95 ２−ヒドロキシメチル−１−（４−トリフルオロメチル
シンナモイル）ピペリジン（化合物９）融点139〜140
℃、白色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベンゼン）、収率43.0
％ NMR（CDCl3）δ:1.3-1.93（6H,br.s）,2.73-3.4（1H,b
r.s）,3.53-4.83（3H,br.s）,6.93（1H,d,J=15Hz）,7.4
3（4H,s）,7.53（1H,d,J=15Hz） ４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチルシンナ
モイル）ピペリジン（化合物10） 融点124〜135℃、白色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベンゼ
ン）、収率77.0％ NMR（CDCl3）δ:1.23-2.27（4H,m）,3.13-3.67（2H,
m）,3.7-4.4（3H,br.s）,4.23（1H,d,J=15Hz）,7.57（4
H,s）,7.63（1H,d,J=15Hz） ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン（化合物11） 融点136〜137℃、淡黄褐色針状昌（ｎ−ヘキサン−ベン
ゼン）、収率85.3％ NMR（CDCl3）δ:2.53-2.83（4H,m）,3.83-4.13（4H,
m）,6.87（1H,d,J=16Hz）,7.53（4H,s）,7.6（1H,d,J=1
6Hz） 実施例3. 過ヨウ素酸ナトリウム1.49g（0.007モル）水50mlおよび
メタノール50mlを混合し、混合物に氷冷下４−（４−ト
リフルオロメチルシンナモイル）チオモルホリン（化合
物11）2.0g（0.007モル）のメタノール80ml溶液を滴下
する。ついで、混合物を氷冷下５時間撹拌し、さらに室
温で一夜撹拌する。沈殿物を過によって除き、液を
減圧濃縮する。残渣を乾燥し、ついでベンゼン100mlよ
り再結晶することにより無色針状昌、融点187〜188℃の
４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン−１−オキシド（化合物12）が1.4g（66.6％）得
られる。
NMR（d6-DMSO）δ:2.7-3.07（4H,m）,3.47-4.27（4H,b
r.s）,7.48（2H,s）,7.68（2H,d,J=9Hz）,7.93（2H,d,J
=9Hz） 実施例4. ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン（化合物11）3.0g（0.01モル、酢酸40mlおよび過
酸化水素5mlを反応フラスコに入れ80℃に加熱下８時間
撹拌する。反応終了後、混合物を水中に注ぎ、沈殿物を
取し、エタノール50mlから再結晶することにより淡乳
白色結晶、融点162〜163℃の４−（４−トリフルオロメ
チルシンナモイル）チオモルホリン−1,1−ジオキシド
（化合物13）が1.5g（45.3％）得られる。
r.s）,7.48（2H,s）,7.68（2H,d,J=9Hz）,7.93（2H,d,J
=9Hz） 実施例4. ４−（４−トリフルオロメチルシンナモイル）チオモル
ホリン（化合物11）3.0g（0.01モル、酢酸40mlおよび過
酸化水素5mlを反応フラスコに入れ80℃に加熱下８時間
撹拌する。反応終了後、混合物を水中に注ぎ、沈殿物を
取し、エタノール50mlから再結晶することにより淡乳
白色結晶、融点162〜163℃の４−（４−トリフルオロメ
チルシンナモイル）チオモルホリン−1,1−ジオキシド
（化合物13）が1.5g（45.3％）得られる。
NMR（d6−DMSO）δ:3.07-3.6（4H,br.s）,3.9-4.4（4H,
br.s）,7.43-7.63（2H,br.s）,7.7（2H,d,J＝9Hz）,7.9
3（2H,d,J＝9Hz） 実施例5. 基準気圧低酸素症（normobaric hypoxia）におちいらせ
たマウス生存時間への効果 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質50mg/kgを経口投与することにより処置した。投与
２時間後にいずれのマウスも正向反射の消失を認めず、
従って麻酔状態を伴ってないことが分かった。ついで動
物を700mlのガラスシリンダーに入れ、これに96％窒素
と４％酸素との混合物を５／分の速度で通過せしめ
た。気体混合物は側壁の穴を通して系から取りだした。
気体混合物の流入開始より呼吸運動が停止するまでの時
間を測定した。10分以上生存した動物を保護されたもの
とした。無処置の動物では生存例は0/50例である。
br.s）,7.43-7.63（2H,br.s）,7.7（2H,d,J＝9Hz）,7.9
3（2H,d,J＝9Hz） 実施例5. 基準気圧低酸素症（normobaric hypoxia）におちいらせ
たマウス生存時間への効果 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質50mg/kgを経口投与することにより処置した。投与
２時間後にいずれのマウスも正向反射の消失を認めず、
従って麻酔状態を伴ってないことが分かった。ついで動
物を700mlのガラスシリンダーに入れ、これに96％窒素
と４％酸素との混合物を５／分の速度で通過せしめ
た。気体混合物は側壁の穴を通して系から取りだした。
気体混合物の流入開始より呼吸運動が停止するまでの時
間を測定した。10分以上生存した動物を保護されたもの
とした。無処置の動物では生存例は0/50例である。
なお被検物質は0.3％カルボキシメチルセルロースナト
リウム水溶液に懸濁して投与した。
リウム水溶液に懸濁して投与した。
第１表に保護された動物の例数を示す。
実施例6. 低圧低酸素症（hypobaric hypoxia）におちいらせたマ
ウスの生存時間への効果 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物室30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に動物を９のデシケーターに入れ、52〜
55秒かけてデシケーター内を150mmHgまで減圧した。減
圧開始より呼吸運動が停止するまでの時間を測定した。
薬物投与群の生存時間と無処置群の生存時間とをｔ−検
定により比較し、危険率５％未満で有意な生存時間の延
長を認めた場合を脳保護作用ありとした。結果を第２表
に示す。
ウスの生存時間への効果 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物室30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に動物を９のデシケーターに入れ、52〜
55秒かけてデシケーター内を150mmHgまで減圧した。減
圧開始より呼吸運動が停止するまでの時間を測定した。
薬物投与群の生存時間と無処置群の生存時間とをｔ−検
定により比較し、危険率５％未満で有意な生存時間の延
長を認めた場合を脳保護作用ありとした。結果を第２表
に示す。
実施例7. 貧血低酸素症（anemic hypoxia）におちいらせたマウス
の生存時間への効果（NaNO2投与によりヘモグロビンが
メトヘモグロビンとなり低酸素症が誘発される） 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に動物にNaNO2225mg/kgを皮下投与し、NaN
O2投与より死亡までの時間を測定した。薬物投与群の生
存時間と無処置群の生存時間とをｔ−検定により比較
し、危険率５％未満で有意な生存時間の延長を認めた場
合を脳保護作用ありとした。結果を第３表に示す。
の生存時間への効果（NaNO2投与によりヘモグロビンが
メトヘモグロビンとなり低酸素症が誘発される） 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に動物にNaNO2225mg/kgを皮下投与し、NaN
O2投与より死亡までの時間を測定した。薬物投与群の生
存時間と無処置群の生存時間とをｔ−検定により比較
し、危険率５％未満で有意な生存時間の延長を認めた場
合を脳保護作用ありとした。結果を第３表に示す。
実施例8. マウスの切り落された頭のあえぎの持続時間への効果
（Effect on persistant time of gasping of isoluted
head of mice） 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に断頭し、断頭よりあえぎが停止するまで
の時間を測定した。薬物投与群のあえぎの持続時間と無
処置群のあえぎの持続時間とをｔ−検定により比較し、
危険率５％未満で有意な生存時間の延長を認めた場合を
脳保護作用ありとした。結果を第４表に示す。
（Effect on persistant time of gasping of isoluted
head of mice） 体重20〜22gの雄性ddy系マウス（各群10匹以上）に被検
物質30mg/kgを経口投与することにより処置した。処置
して２時間後に断頭し、断頭よりあえぎが停止するまで
の時間を測定した。薬物投与群のあえぎの持続時間と無
処置群のあえぎの持続時間とをｔ−検定により比較し、
危険率５％未満で有意な生存時間の延長を認めた場合を
脳保護作用ありとした。結果を第４表に示す。
実施例9. 急性毒性 約一週間の予備飼育ののち、体重21〜23gの外観上健康
と判断される雄性ddy系マウスを１群各５匹ずつ使用し
た。被検物質は経口投与した。投与後７日間にわたって
死亡例発現の有無を観察し、LD50値を求めた。予備飼育
中ならびに実験期間中は、室温23±２℃、湿度55〜60％
の飼育室で飼育を行った。餌は船橋農場製の固形飼料
（Ｆ−２）を自由に、水は新鮮な水道水を自由に摂取さ
せた。結果を第５表に示す。
と判断される雄性ddy系マウスを１群各５匹ずつ使用し
た。被検物質は経口投与した。投与後７日間にわたって
死亡例発現の有無を観察し、LD50値を求めた。予備飼育
中ならびに実験期間中は、室温23±２℃、湿度55〜60％
の飼育室で飼育を行った。餌は船橋農場製の固形飼料
（Ｆ−２）を自由に、水は新鮮な水道水を自由に摂取さ
せた。結果を第５表に示す。
実施例10. 錠 剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成した。
化合物１ 20mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mgホ゜リヒ゛ニルアルコ -ル 2mgステアリンマク゛ネシウム 酸 1mg タール色素 微量 実施例11. 散 剤 常法により次の組成からなる酸剤を作成した。
化合物２ 20mg 乳糖 280mg 実施例12. 坐 剤 常法により次の組成からなる坐剤を作成した。
化合物３ 30mg マクロゴール1500 900mg マクロゴール4000 900mg 発明の効果 化合物（Ｉ）は脳保護作用がきわめて強い。
バルビツレートと比較すると化合物（Ｉ）は麻酔状態を
ひきおこさない。ニゾフェノンと比較すると化合物
（Ｉ）は一般に作用の持続時間が長く、又一般に急性毒
性がより低いか等しい〔ニゾフェノン:450〜675mg/kg
（経口）〕。
ひきおこさない。ニゾフェノンと比較すると化合物
（Ｉ）は一般に作用の持続時間が長く、又一般に急性毒
性がより低いか等しい〔ニゾフェノン:450〜675mg/kg
（経口）〕。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/46 9165−4Ｃ 265/30 279/12 295/18 Ｚ (72)発明者 山田 豊文 静岡県庵原郡富士川町中之郷3238番地 審査官 松浦 新司
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子又はトリフロオロ
メチル基を、R2は水素原子、メチル基又はヒドロキシメ
チル基を、R3は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは
メチレン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メ
チレン基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子又
はイオウ原子を表す）で表される化合物を有効成分とす
る脳保護剤（但し、R1＝R2＝R3＝H,Y＝CH2である化合物
を除く）。 - 【請求項２】式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子又はトリフロオロ
メチル基を、R2は水素原子、メチル基又はヒドロキシメ
チル基を、R3は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは
メチレン基、低級アルキルもしくはヒドロキシル置換メ
チレン基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子又
はイオウ原子を表す）で表される化合物（但し、R1＝R2
＝R3＝H,Y＝CH2である化合物を除く）。
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| JP60-27450 | 1985-02-14 |
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Family
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| JP61030288A Expired - Lifetime JPH0676377B2 (ja) | 1985-02-14 | 1986-02-14 | 脳保護剤 |
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