KR0159095B1 - 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0159095B1
KR0159095B1 KR1019900014031A KR900014031A KR0159095B1 KR 0159095 B1 KR0159095 B1 KR 0159095B1 KR 1019900014031 A KR1019900014031 A KR 1019900014031A KR 900014031 A KR900014031 A KR 900014031A KR 0159095 B1 KR0159095 B1 KR 0159095B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
melting point
methyl
formula
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019900014031A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910006225A (ko
Inventor
크리슈티안 엔글레르트 하인리히
랑 한스-요켄
린쯔 볼프강
쉘켄즈 베른바르트
숄쯔 볼프강
Original Assignee
오일러 라피세
훽스트 아크티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오일러 라피세, 훽스트 아크티엔게젤샤프트 filed Critical 오일러 라피세
Publication of KR910006225A publication Critical patent/KR910006225A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0159095B1 publication Critical patent/KR0159095B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 구아니딘 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법, 부정맥증 치료 및 예방을 목적으로 하는 약제로서의 일반식(I)의 화합물의 용도 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 하기 일반식(I)의 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R(1) 및 R(2)중의 하나는 R(6)-S(O)7이거나
Figure kpo00002
이고, 다른 하나는 H, F, Cl, Br, I, 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 페녹시, R(6)-S(O)7또는
Figure kpo00003
[여기서, R(6)은 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C5-C7-사이클로알킬, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐이고, R(7) 및 R(8)은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C6-알킬이거나, R(7)은 페닐-(CH2)m-(여기서, m은 1 내지 4이다)이거나, 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고, R(7) 및 R(8)은 모두 직쇄 또는 측쇄의 C4-C7쇄일 수 있고, 쇄는 O, S 또는 NR(9){여기서, R(9)는 H 또는 메틸이다}에 의해 부수적으로 차단될 수 있고, R(7)과 R(8)은 결합된 질소원자와 함께 디하이드로인돌, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환일 수 있다]이고, R(3), R(4) 및 R(5)는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, R(3)과 R(4)는 함께 (C2-C4)-알킬렌 쇄를 형성하거나, R(4)와 R(5)는 함께 (C4-C7)-알킬렌 쇄를 형성할 수 있으며, n은 0, 1 또는 2이다.
치환체 R(1) 내지 R(5)가 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우에, 본 발명은 모두 S와 R 배치를 갖는 화합물을 포함한다. 화합물은 광학이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 제시된 알킬 라디칼은 모두 직쇄와 측쇄일 수 있다.
R(1)이 불소, 염소, NR(7)R(8)와, R(6)-S(O)n- 또는 페녹시이고, R(2)가 R(6)-S(O) 및 R(7)R(8)N-SO2-[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R(6), R(7) 및 R(8)은 상기 언급한 의미이다]이며, R(3), R(4) 및 R(5)가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
R(1)이 R(7)R(8)N- 또는 R(6)-S(O)n-[여기서, R(6)은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 페닐이고, n은 0 이며, R(7) 및 R(8)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R(7)과 R(8)은 함께 (C4-C7)-메틸렌 쇄이다]이고, R(2)가 CH3-SO2- 또는 H2N-SO2-이며, R(3), R(4) 및 R(5)가 모두 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
보다 특히 바람직한 화합물은 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디닐)벤조일구아니딘, 4-페닐티오-3-설파모일벤조일구아니딘 및 3-메틸설포닐-4-페닐티오벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
일반식(I)의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다. 아실구아니딘의 대표적인 주 에스테르는 치료에 있어서 칼륨을 함유하지 않는 이뇨제로서 사용되는 피라진 유도체 아밀로라이드이다. 아밀로라이드 형태의 다른 많은 화합물[예; 디메틸아밀로라이드 또는 에틸이소프로필아밀로라이드]이 문헌에 기술되어 있다.
Figure kpo00004
아밀로라이드: R' 및 R = H
디메틸아밀로라이드: R' 및 R = CH3
에틸이소프로필아밀로라이드: R' = C2H5및 R = CH(CH3)2
또한, 문헌에는 아밀로라이드가 부정맥억제성을 나타낸다는 연구가 기술되어 있다.[참조: Circulation 79, 1257-63(1989)]. 그러나, 부정맥억제제로서의 다양한 용도는 이러한 영향이 미세하게만 작용하고, 고혈압과 염배출 작용이 동반된다는 사실에 의해 부정적이고, 이러한 부작용은 심장 부동맥증의 치료에 바람직하지 않다.
아밀로라이드의 부정맥억제성의 증후는 분리시킨 동물심장을 대상으로 하여 실험하여 수득하기도 한다[참조: Eur. Heart J. 9 (Suppl. 1): 167 (1988) (초록집)]. 이에 따라 예를 들면, 랫트의 심장에서 아밀로라이드를 사용하여 인공적으로 유도된 심실세동을 완전히 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 모델에서 아밀로라이드보다 효력있는 것은 상기한 아밀로라이드 유도된 에틸이소프로필아밀로라이드이다.
미합중국 특허 제 3,780,027호에는 일반식(I)의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물이 청구되어 있다. 화합물(I)과의 결정적인 차이점은 치환형태에 있어서 시판되는 이뇨제[예; 부메타나이드 및 프로세마이드]로부터 유도되고 카보닐구아니딘 그룹의 2 또는 3 위치에 목적하는 염배출 작용에 중요한 아미노 그룹을 지니는 삼치환된 벤조일구아니딘이라는 것이다. 이에 따라서, 이러한 화합물의 강한 염배출 활성이 기록되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물이 바람직하지 않은 염배출성은 지니지만 부정맥억제성이 매우 우수하다는 것은 매우 놀라운 것이다. 이의 약리학적 특성 때문에, 당해 화합물은 경색증 예방과 경색증 치료에 있어서의 심장보호 성분을 갖는 부정맥억제 성분을 갖는 부정맥억제성 약제로서 매우 적합하고, 이들을 예방적으로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 구아니딘 유도체와 반응시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, R(1) 내지 R(5)는 상기한 의미를 지니고, X는 친핵제에 의해 쉽게 치환시킬 수 있는 이탈 그룹이다.
일반식(II)의 활성화 산 유도체[여기서, X는 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오 또는 2-피리딜티오 그룹이거나, 또는 질소 헤테로 사이클, 바람직하게는 1-이미다졸일이다]는, 예를 들면, 티오닐클로라이드를 기준으로 하는 카복실산[일반식(II), X = OH]으로 부터 일부로서 다시 제조할 수 있는 카복실산 클로라이드[일반식(II), X = Cl]로부터 그 자체로 공지된 방법으로 수득하는 것이 유리하다.
일반식(II)의 카복실산 에스테르(X = Cl) 이외에, 일반식(II)의 다른 활성화 산 유도체는, 예를 들면, 일반식(II)의 메틸 에스테르[여기서, X는 OCH3이다]를 메탄올 중에서 기체상 HCl과 반응시키고, 일반식(II)의 이미다졸라이드를 카보닐디이미다졸(X = 1-이미다졸일, 문헌[참조: Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)] 참조)과 반응시키고, 혼합 무수물(II)을 불활성 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 C1-COOC2H5또는 토실 클로라이드와 반응시키며, 또한 벤조산을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 반응시키는 것을 기준으로 하는 벤조산 유도체[일반식(II), X = OH]로부터 공지된 방법으로 직접 제조할 수도 있다. 일반식(II)의 활성화 카복실산 유도체를 제조하는 몇몇의 적절한 방법은 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition(John Wiley Sons 1985), p. 350]에 기술되어 있다. 특히, 일반식(I)의 화합물[여기서, R(4) 및/또는 R(5)는 H가 아니다]을 제조하는 추가의 방법은 일반식(II)의 산 클로라이드 또는 다른 적절한 활성화 벤조산 유도체를 수산화나트륨 용액의 존재하에 3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미드 니트레이트[알드리히(Aldrich)로부터 구입가능]와 반응시킨 다음 N-벤조일-3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미딘 유도체를 암모니아 또는 아민 NHR(4)R(5)과 반응시키는 것으로 이루어진다[참조: Methods Enzymol. 25b, 558 (1972)].
일반식(I)의 활성화 카복실산 유도체와 일반식(III)의 구아니딘 유도체와의 반응은 양성자성 극성 또는 비양성자성 극성이지만 불활성인 유기 용매의 존재하에 그 자체로 공지된 방법으로 수행한다. 이와 관련하여, 비점이 20℃와 이들 유기 용매의 비점 사이인 메탄올 또는 THF가 메틸벤조에이트(II, X = OMe)와 구아니딘의 반응에 적절한 것으로 증명되었다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 염 비함유 구아니딘과의 대부분의 반응에 있어서, 반응은 비양성자성, 불활성 용매(예; THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산]중에서 수행하는 것이 유리하다. 그러나, 화합물(II)와 (III)의 반응에 있어서 용매로서 물을 사용할 수도 있다.
X가 Cl인 경우에, 반응은, 예를 들면, 과량의 구아니딘의 형태의 산 공류제(entrainer)를 첨가시켜 수행하여 하이드로할산을 제거하는 것이 유리하다.
사용한 일반식(II)의 염기성 벤조산 유도체와 일반식(III)의 구아니딘중의 몇몇은 공지되어 있고 문헌에 기술되어 있다. 일반식(II)의 비공지된 화합물은, 예를 들면, 4-클로로-또는 4-플루오로-3-클로로설포닐벤조산을 암모니아 또는 아민을 사용하여 3-아미노설포닐-4-클로로- 또는 -플루오로벤조산(IVa)으로 전환시키거나 약 환원제[예; 나트륨 비스설파이트]와 반응시킨 다음 연속적으로 알킬화시켜 3-알킬설포닐-4-클로로- 또는 -4-플루오로벤조산(IVb, n=2)으로 전환시킴으로써 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 상기한 공정중의 하나에 의해 수득한 벤조산을 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00007
그러나, 일반식 IVa)와 IVb)의 화합물은 다른 카복실산에 대한 출발 화합물로서 사용할 수도 있고, 다른 벤조산 유도체(II)(여기서, X는 OH이다)의 형성과 함께 R(1) 위치에 있는 할로겐을 수많은 친핵 시약[예; 머캡탄 R(6)-SH 또는 1급 아민 R(7)R(8)NH]으로 대체시키는 것이 매우 편리하다. 유사한 방법으로, 다른 벤조산 유도체(II, X = OH)는 본 발명에 따른 라디칼 R(1)을 4위치(Cl에 의해 대체됨)에 도입하고 추가로 니트로 그룹을, 예를 들면, 디아조화 반응과 샌드메이어(Sandmeyer) 반응시켜 NH2를 환원시킨 다음 연속적으로 알킬화시키거나 대체시킴으로써 3-니트로-4-클로로벤조산으로 부터 출발시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 벤조일구아니딘(I)은 약 염기성이고 염의 형성과 함께 산과 결합될 수 있다. 가능한 산 부가염은 약리학적으로 허용되는 모든 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트이다.
일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내, 직장 투여할 수 있거나 흡입시킴으로써 투여할 수 있고, 바람직한 투여 형태는 질병의 특수한 임상적 현상에 좌우된다. 이와 관련하여, 일반식(I)의 화합물은 단독으로나 약제학적 보조제와 함께 사용할 수 있고, 실제로 수의학과 인체의학 모두에 사용할 수 있다. 목적하는 약제학적 제제에 적합한 보조제는 전문지식을 기반으로 하여 당해 분야의 숙련가에게는 익숙한 것이다. 용매 이외에, 겔 형성제, 좌제 기재, 정제 보조제 및 기타 활성 화합물 담체(예; 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미 조절제, 방부제, 가용화제 또는 착색제)를 사용할 수 있다.
경구투여용 형태에 있어서, 활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제(예: 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합한 다음, 통상적인 방법으로 투여에 적합한 형태(예; 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성 용제, 알콜 용제 또는 오일 용제)로 만든다. 사용할 수 있는 불활성 담체는, 예를 들면, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우에, 건조 과립과 습윤 과립 모두를 제조할 수 있다. 적절한 오일 부형제 또는 용매는, 예를 들면, 식물성 유 또는 동물성 유(예; 해바라기 기름 또는 간유)이다.
피하투여나 정맥투여를 위하여, 활성 화합물을 경우에 따라 투여 목적을 위한 통상적인 물질(예; 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제)과 함께 용제, 현탁제 또는 유화제로 제조한다. 가능한 용매는, 예를 들면, 물, 생리식염수 또는 알콜(예; 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤), 또한 슈가 용액(예; 글루코즈 또는 만니톨 용액) 또는 언급한 다양한 용매들의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무 형태로 투여하는데 적합한 약제학적 제제는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매(예; 특히, 에탄올 또는 물) 또는 이러한 용매들의 혼합물 중의 일반식( I)의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액이다. 필요하다면, 제제는 다른 약제학적 보조제(예; 계면 활성제, 유화제 및 안정화제) 및 또한 추진 기체를 포함할 수도 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도의 포함한다.
일반식(I)의 활성 화합물의 1회 투여량을 투여하고 투여 횟수는 사용한 화합물의 효능과 작용 지속기간에 따라 좌우되고, 추가로 치료할 질병의 특성 및 중증도와 치료할 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개개의 반응도에도 좌우된다.
평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에 있어서 일반식(I)의 화합물의 일일 투여량은 0.001mg이상, 바람직하게는 0.01mg 내지 최대 10mg, 바람직하게는 최대 1mg이다. 급성 질병이 발생하는 경우, 예를 들면, 심근 경색증으로 고통받은 직후에는 상기의 것보다 자주, 예를 들면, 일일 4회까지 투여하는 것이 필요할 수도 있다. 특히, 예를 들면, 경색증 환자를 강한 치료 단위로 정맥내로 투여하는 경우에는, 일일 100mg까지 필요할 수 있다.
다음에 나타낸 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염은 양태의 예에 제시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다:
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[실험부문]
[실시예 1]
4-클로로-3-설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드구아니딘 하이드로클로라이드 8.5g 및 이어서 메틸 4-클로로-3-설파모일벤조에이트 5g을 메탄올 90ml 중의 나트륨 1.9g으로부터 제조한 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액에 가한다. 당해 혼합물을 불활성 기체(질소 또는 아르곤)하에서 50 내지 60℃로 30시간 동안 가열한 후에, 증류시켜 용매를 제거하고, 2N 아세트산을 사용하여 잔사를 용해시킨 후에 용액의 pH를 6으로 조절하고 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 에테르성 염산을 사용하여 건조된 추출물(황산마그네슘으로 건조)을 산성화시킨 후에, 표제 화합물을 여과한다.
융점이 305 내지 308℃인 무색 결정.
[실시예 2]
3-N,N-디에틸설파모일-4-클로로벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 구아니딘 하이드로클로라이드 10.7g과 메탄올 70ml 중의 나트륨 메톡사이드 등몰량으로부터 제조한 구아니딘 0.112mol을 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 202 내지 205℃인 무색 결정.
[실시예 3]
4-클로로-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 구아니딘 하이드로클로라이드 4.03g과 나트륨 비스(트리메틸실릴아미드) 7.7g을 메탄올중에서 50℃로 6시간 동안 가열시킨 다음 유사하게 끝처리함으로써 수득한 구아니딘 42.4mmol을 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 220℃ (분해)인 무색 결정.
[실시예 4]
3-메틸설포닐-4-(1-피페리딜)벤조일구아니딘
a) 이나트륨 5-카복시-2-클로로벤젠설피네이트
표제 화합물은 5-카복시-2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 261g을 pH 9 내지 10, 70℃에서 물 700ml 중의 아황산나트륨 157g을 사용하여 환원시킨 다음, HCl을 사용하여 산성화시킴으로써 제조한 5-카복시-2-클로로벤젠 설핀산 186g을 물 2ℓ중에서 가성 소다 67.6g을 사용하여 중화시키고, 증류시킴으로써 물을 제거한 다음 잔사를 아세톤으로 결정화시킴으로써 수득한다.
융점이 340℃ 이상인 백색 결정분말.
b) 메틸 4-클로로-3-메틸설포닐벤조에이트
표제 화합물은 4a)하에서 제조한 이나트륨염 52.9g을 50 내지 60℃에서 5시간 동안 무수 디메틸포름아미드 400ml 중의 메틸 요오다이드 99.3g과 함께 교반하고, 증류시킴으로써 용매를 제거하고, 잔사를 수회에 걸쳐 교반하고 수세한 후에, 물질을 여과하여 제조한다.
융점이 150 내지 153℃인 백색 결정 분말.
c) 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산
표제 화합물은 4b)하에서 제조한 메틸 벤조에이트 유도체 14.3g을 실온에서 6시간 동안 메탄올 120ml와 2N 수산화나트륨 용액 50ml 중에서 교반하고, 증류시킴으로써 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시킨 후에, 2N 염산을 사용하여 pH를 내지 1로 조정한 다음, 물질을 여과하여 제조한다.
융점이 220 내지 224℃인 백색 결정분말.
d) 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조산
표제 화합물을 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산 92g을 환류 축합기하에서 11시간 동안 피페리딘 460ml 중에서 가열한 다음, 물 800ml를 사용하여 희석하고 진한 염산을 사용하여 pH를 2로 조정한 다음 빙욕중에서 결정화시킨 후에, 고체를 여과함으로써 수득한다.
융점이 234 내지 238℃, 에탄올로부터의 무색 결정.
e) 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일 클로라이드
표제 화합물은 3-메틸설포닐-4-(1-피레리디노)벤조산 50g을 티오닐 클로라이드 400ml 중에서 4시간 동안 환류시키고, 갑압하에서 증류시킴으로써 용매를 조심스럽게 제거하고 디메틸에테르를 사용하여 잔사를 결정화시킴으로써 수득한다.
f) 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘
표제 화합물은 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일클로라이드 21.8g을 5 내지 10℃에서 불활성 기체하에 2시간 동안 1,2-디메톡시에탄 200ml 중에서 구아니딘 31.4g과 함께 교반하고, 냉각시키면서 약 200ml의 물을 가한 다음, 2N HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 6 내지 7로 조정한다. 증류시킴으로써 용액의 용적 반을 제거한 후에, 결정을 여과한 다음 메탄올로 부터 재결정화한다.
융점이 210 내지 213℃(분해)인 무색 결정.
[실시예 5]
3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
표제 화합물은 과량의 에테르성 HCl을 가한 다음 빙욕속에서 냉각시키면서 염 침전물을 교반함으로써 메탄올 중량의 10배인 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘으로부터 수득한다.
융점이 210 내지 214℃(분해)인 백색 결정 분말.
[실시예 6]
3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 디하이드로클로라이드 200g(실시예 5)을 물 1.3 내지 1.4ℓ중에서 1가의 염기[NaOH, NaHCO3N(C2H5)3등] 당량을 사용하여 처리하거나 물 1.3 내지 1.4ℓ로부터 수득한 양의 물질을 단순히 재결정화함으로써 수득한다.
융점이 235 내지 237℃인 무색 결정.
[실시예 7]
4-클로로-3-N,N-디메틸설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 메틸 4-클로로-3-디메틸설파모일벤조에이트(융점: 95 내지 96℃) 2.77g(0.01mol)을 메탄올 중의 구아니딘 0.04mol과 반응시킨 다음 유사하게 끝처리함으로써 수득한다.
융점이 224 내지 226℃(분해)인 백색 결정 분말.
[실시예 8]
4-클로로-3-(1-피페리딜설포닐)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 용매로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 4-클로로-3-(1-피페리딜설포닐)-벤조에이트(융점; 110 내지 112℃)로부터 수득한다.
융점이 232 내지 234℃인 백색 결정 분말.
[실시예 9]
3-N-벤질설파모일-4-클로로벤조일구아니딘 하이드로클라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 반응 매질로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 3-N-벤질설파모일-4-클로로벤조에이트(융점; 93 내지 95℃)로 부터 수득한다.
융점이 224 내지 225℃인 백색 결정 분말.
[실시예 10]
4-설파모일벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 반응 매질로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 피리딘 1mol의 존재하에 4-설파모일벤조일 클로라이드와 펜타플루오로페닐로부터 제조한 펜타플루오로페닐 4-설파모일벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 200℃(분해)인 백색 결정 분말.
[실시예 11]
4-설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 10에서 제조한 화합물을 에틸아세테이트 중의 에테르성 HCl과 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 282℃인 무색 결정 분말.
[실시예 12]
4-N,N-디에틸설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 용매로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 유사하게 끝처리하여, 4-N,N-디에틸설파모일벤조산, 펜타플루오로페놀, 티오닐 클로라이드 및 피리딘(융점: 113 내지 114℃)으로부터 제조한 펜타플루오로페닐 4-N,N-디에틸설파모일벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 216 내지 218℃인 백색 결정 분말.
[실시예 13]
4-(1-피페리딜설포닐)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 반응 매질로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 4-(1-피페리딜설포닐)벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 281℃인 백색 결정.
[실시예 14]
4-메틸티오벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 용매로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 4-메틸티오벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 255 내지 259℃인 백색 결정 분말.
[실시예 15]
4-페닐티오-3-설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
a) 표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 용매로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 4-페닐티오-3-설파모일벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 275 내지 283℃인 백색 결정 분말.
b) 사용한 메틸 4-페닐티오-3-설파모일벤조에이트는 4-플루오로-3-설파모일벤조산 및 티오닐 클로라이드를 메탄올 처리하여 제조한 메틸 4-플루오로-3-설파모일벤조에이트(융점: 127 내지 129℃) 4.4g을 무수 디메틸포름아미드 20ml 중, 80℃에서 2시간 동안 티오페놀 2.2g과 무수이며 분쇄된 K2CO31.38g과 반응시킨 다음 약 100ml의 물을 가함으로써 연속적으로 침전시켜 수득한다.
메탄올로부터의 융점이 154 내지 157℃인 백색 결정.
[실시예 16]
3-메틸설포닐-4-페닐티오벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
a) 표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 반응 매질로서 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 유사하게 끝처리하여, 메틸 3-메틸설포닐-4-페닐티오벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 279 내지 281℃인 무색 결정.
b) 사용한 메틸 3-메틸설포닐-4-페닐티오벤조에이트는 실시예 15b)의 방법으로 메틸 4-클로로-3-메틸설포닐벤조에이트로부터 제조한다.
융점이 155 내지 156℃인 백색 결정.
[실시예 17]
4-페녹시-3-설파모일벤조일구아니딘
a) 표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사(HCl로 처리하지 않음)하게, 메탄올 중의 구아니딘을 사용하여 메틸 4-페녹시-3-설파모일벤조에이트로부터 수득한다.
융점이 178 내지 181℃인 백색 결정 분말.
b) 사용한 메틸 4-페녹시-3-설파모일벤조에이트는 실시예 15b)의 방법과 유사하게, 4-플루오로-3-설파모일벤조산을 K2CO3존재하, MDF 중에서 80℃에서 6시간 동안 교반하면서 페놀과 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 148 내지 151℃인 백색 결정성 고체.
[실시예 18]
3-메틸설포닐-4-N-모폴리노벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 4f)에 나타낸 방법과 유사하게 3-메틸설포닐-4-N-모폴리노벤조일 클로라이드를 무수 테트라하이드로푸란 중에서 구아니딘과 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 260℃(분해)인 백색 결정 분말.
3-메틸설포닐-4-N-모폴리노벤조일 클로라이드는
a) 모폴린 중량의 두배로 110℃에서 5시간 동안 교반한 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 출발물질로 사용하고 반응 혼합물을 수중 처리한 후에, HCl을 사용하여 산성화시킨 후에 3-메틸설포닐-4-N-모폴리노벤조산(융점: 메탄올로부터 252 내지 255℃)을 수득하고,
b) a)에서 언급한 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산 5g을 환류 축합기하, 티오닐 클로라이드 50ml 중에서 2시간 동안 가열하고, 증류시킴으로써 액체 구성물을 제거한 후에, 목적하는 벤조일 클로라이드 유도체를 디이소프로필에테르/석유에테르 혼합물 중에서 결정화하는 몇몇의 단계를 경유하여 수득한다.
융점 : 98 내지 102℃
[실시예 19]
3-메틸설포닐-4-N-피롤리디노벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 4f)의 방법과 유사하게, 3-메틸설포닐-4-N-피롤리디노벤조일 클로라이드 5g을 실온에서 무수 테트라하이드로푸란 중의 구아니딘 3.4g과 반응시킨 다음, 물 200ml에 쏟아 넣고 에틸 아세테이트로 추출시킴으로써 수득한다. 증류시킴으로써 추출제를 제거한 후에, 고체는 메탄올을 사용하여 결정화하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카 겔(용출제; 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 용출제를 증발시킨 후에, 잔사는 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화한다.
융점이 128 내지 135℃(분해)인 무색 결정성 화합물.
사용한 3-메틸설포닐-4-N-피롤리디노벤조일 클로라이드는
a) 실시예 18a)의 방법과 유사하게, 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 피롤리딘 중에서 100℃로 5시간 동안 가열한 다음 생성된 3-메틸설포닐-4-피롤리디닐벤조산(에탄올로부터의 융점이 228 내지 230℃인 무색 결정)을 유사하게 분리시키고,
b) a)에서 제조한 벤조산을 실시예 18b)와 유사하게, 목적하는 3-메틸설포닐-4-N-피롤리디노벤조일클로라이드(융점 137 내지 139℃)로 전환시키는 몇몇의 단계를 경유하여 수득한다.
[실시예 20]
4-N-모폴리노-3-설파모일벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 1)의 방법과 유사하게, 메틸 4-N-모폴리노-3-설파모일벤조에이트와 구아니딘을 메탄올 중에서 4시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후에 표제 화합물을 분리하고, 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용(HCl을 사용하여 하이드로클로라이드로 연속적으로 전환시키지 않음)하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다.
융점이 239 내지 241℃인 백색 결정 분말.
출발 물질로서 사용한 메틸 4-N-모폴리노-3-설파모일벤조에이트는 메틸 4-플루오로-3-설파모일벤조에이트 2g을 100℃에서 디메틸아세트아미드 8ml 중에서 5시간 동안 모폴린 1.5g과 함께 가열한 다음, 물을 가함으로써 물질을 침전시키고 물을 사용하여 무정형의 에스테르 침전물을 결정화시킴으로써 수득한다.
융점: 61 내지 64℃
[실시예 21]
3-메틸설포닐-4-(1-메틸-4-피페라지노)벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 반응 매질로서 메탄올 25ml 중의 구아니딘 1g을 사용하여 60℃에서 6시간 동안 반응시킴으로써 수득한다. 화합물을 밤새도록 정치시켜 침전시킨 다음 여과한다.
융점이 248 내지 250℃인 담황색 결정성 고체.
출발물질로서 사용한 메틸 3-메틸설포닐-4-(1-메틸-1-피페라지노)벤조에이트는
a) 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산 4.7g을 출발물질로 사용하여 120℃에서 디메틸아세트아미드 15ml 중에서 5시간 동안 N-메틸피페라진 5.2g과 반응시키고, 용매를 증류시키고, 잔사를 물에 용해시키고 2N 염산을 사용하여 산성화시킨 다음 침전물을 여과하여 융점이 300℃ 이상인 결정성 고체를 수득하고,
b) a)에서 제조한 벤조산 유도체를 티오닐클로라이드 중에서 환류시키고, 이것을 증류시킨 다음 잔사를 메탄올과 트리에틸아민과 반응시킨 다음, 용매를 다시 증류시키고, 잔사를 물로 처리한 후에, 목적하는 메틸 에스테르 침전물은 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화하는 몇몇의 반응단계를 경유하여 수득한다.
융점이 138 내지 145℃인 백색 결정성 고체.
[실시예 22]
4-N-벤질-N-메틸아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 4f)의 방법과 유사하게, 4-N-벤질-N-메틸아미노-3-메틸설포닐벤조일 클로라이드 4.3g을 5 내지 10℃에서 무수 테트라하이드로푸란 30ml 중에서 구아니딘 5.2g과 반응시킴으로써 수득한다. 메탄올성 염산을 사용하여 전환시키기 전에, 표제 화합물의 유리 벤조일구아니딘을 용출제로서 에틸 아세테이트(10용적)+사이클로헥산(5용적)+클로로포름(5용적)+메탄올(5용적)+수성 NH3(1용적)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다.
융점이 234 내지 240℃인 무색 결정 분말.
기술한 4-N-벤질-N-메틸아미노-3-메틸설포닐벤조일 클로라이드(추가의 정제 단계없이 사용한 오일성 무정형 생성물)는, 실시예 21a)와 유사하게 N-벤질-N-메틸아민과 반응시켜 4-N-벤질-N-메틸아미노-3-메틸설포닐벤조산(융점: 196 내지 202℃)을 수득한 다음, 티오닐 클로라이드와 반응시키는 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 출발물질로 하는 몇몇의 단계를 경유하여 수득한다.
[실시예 23]
4-벤질아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 아세테이트
표제 화합물은 실시예 4f)에 기술한 방법과 유사하게, 4-벤질-3-메틸설포닐벤조일 클로라이드를 무수 테트라하이드로푸란 중에서 구아니딘과 반응시킴으로써 수득한다. 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 용매를 부분적으로 증류시킨 후에 특히 THF 성분, 4-벤질아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 아세테이트를 결정 형태로 침전시킨다.
융점이 2개인 담황색 결정성 고체: 융점 1; 163 내지 168℃, 융점 2; 230내지 232℃.
전구체로서 사용한 4-벤질아미노-3-메틸설포닐벤조산(융점; 230 내지 235℃)은 실시예 21에 기술된 반응 공정과 유사하게, 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산과 벤질아민으로부터 수득하고 티오닐 클로라이드를 사용하여 상기한 바와 유사하게 목적하는 4-벤질-3-메틸설포닐벤조일 클로라이드(융점: 100 내지 104℃)를 수득한다.
다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염은 실시예 4f)의 방법과 유사하게, 무수 테트라하이드로푸란 중의 구아니딘과 일반식(II)의 상응하는 벤조일 클로라이드로부터 수득한다.
[실시예 24]
3-(3-메틸-1-부틸설포닐-4-N-피페리디노벤조일구아니딘 하이드로클로라이드(융점: 155℃/분해)
표제 화합물은 출발 물질로서 이나트륨 2-클로로-5-카복시벤젠설피네이트를 사용하고 3-메틸-1-부틸 4-클로로-3-(3-메틸-1-부틸설포닐)벤조에이트(무정형 화합물), 4-클로로-3-(3-메틸-1-부틸설포닐)벤조산(융점: 140 내지 144℃), 3-(3-메틸-1-부틸설포닐)-4-N-피페리디노벤조산(융점; 161 내지 165℃) 및 3-(3-메틸-1-부틸설포닐)4-N-피페리디노벤조일 클로라이드(오일)를 경유하여 수득한다.
[실시예 25]
3-(1-부틸설포닐)-4-N-피페리디노벤조일구아니딘 하이드로클로라이드(융점: 184℃/분해)
표제 화합물은 출발물질로서 이나트륨 2-클로로-5-카복시벤젠설포네이트를 사용하여 1-부틸 3-(1-부틸설포닐)-4-클로로벤조에이트(오일), 3-(1-부틸설포닐)-4-클로로벤조산(융점; 142 내지 146℃), 3-(1-부틸설포닐)-4-N-피페리디노벤조산(융점: 156℃) 및 3-(1-부틸설포닐)-4-N-피페리디노벤조일 클로라이드(오일)를 경유하여 수득한다.
[실시예 26]
4-N-(1-헥실아미노)-3-메틸설포닐벤조일구아니딘
카보닐디이미다졸 1.78g을 무수 테트라하이드로푸란 40ml 중의 4-N-(1-헥실아니노)-3-메틸설포닐벤조산 2.99g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 및 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 구아니딘 4.13g을 실온에서 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 용매를 증류시키고, 2N HCl을 사용하여 잔사의 pH를 6 내지 7로 조정하고, 혼합물을 빙욕중에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고, 수세한 후에, 용해시키고 메탄올로부터 재결정화한다.
융점이 135 내지 145℃인 무색 고체.
실시예 26의 전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸 설포닐벤조산을 사용하고 4-N-(1-헥실아미노)-3-메틸설포닐벤조산(융점이 169℃인 무색결정)을 경유하여 수득한다.
[실시예 27]
3-N-에틸-N-이소프로필설파모일-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 3-N-에틸-N-이소프로필설파모일-4-(1-피페리디노)벤조산, 카보닐디이미다졸 및 구아니딘을 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 212℃인 무색 결정.
실시예 27의 전구체는 출발물질로서 3-클로로설포닐-4-플루오로벤조산을 사용하고 3-N-에틸-N-이소프로필설파모일-4-플루오로벤조산(융점: 108 내지 115℃) 및 3-N-에틸-N-이소프로필설파모일벤조산(융점: 138 내지 140℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 28]
4-아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 메탄올 중에서 메틸 4-아미노-3-메틸설포닐벤조에이트와 구아니딘을 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 245 내지 248℃인 백색 결정 분말.
실시예 28의 전구체로서는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 사용하고 4-N-하이드라지노-3-메틸설포닐벤조산(융점; 243 내지 245℃)을 경유하여, 이것을 상압하, 실온에서 메탄올/수성 NH3중의 라니 니켈 촉매를 사용하여 가수분해성 N-N 절단반응시켜 4-아미노-3-메틸설포닐벤조산(융점: 258 내지 262℃)을 수득하고, 이를 티오닐 클로라이드 및 메탄올과 반응시켜 메틸 4-아미노-3-메틸설포닐벤조에이트(융점: 146℃)를 수득한다.
[실시예 29]
1,1-디메틸-3-(3-메틸설포닐-4-N-피페리디노벤조일)구아니딘
N-(3-메틸설포닐-4-(1-피페리디노)벤조일)카복스아미디노-3,5-디메틸피라졸-1-카복실산 3.6g을 오토클레이브 속에서 40% 농도의 수성 디메틸아민 용액 30ml중, 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 결정성 침전물을 여과하고 에탄올로부터 재결정화시킨다.
융점이 207℃인 무색 결정.
실시예 29의 전구체는 에틸 아세테이트 10ml 중의 3-메틸설포닐-4-N-피페리디노벤조일 클로라이드 2.92g의 용액을 출발물질로 하여 이것을 10 내지 15℃에서 10% 농도의 NaOH 12.8ml 중의 3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미딘니트레이트(97%, 알드리히) 용액에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화함으로써 수득하다(융점이 201 내지 202℃인 무색 결정성 고체).
[실시예 30]
1-메틸-3-(3-메틸설포닐-4-N-피페리디노벤조일)구아니딘
표제 화합물은 실시예 29의 방법과 유사하게, 오토클레이브 속에서 40% 농도의 수성 메틸아민 용액과 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 202 내지 203℃인 무색의 결정성 고체(에탄올로 부터)
[실시예 31]
4-클로로-3-(3-페닐-1-프로필설포닐)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 4-클로로-3-(3-페닐-1-프로필설포닐)벤조산을 구아니딘 및 카보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 178 내지 182℃(분해)인 무색 결정.
실시예 31의 전구체는 출발물질로서 2-클로로-5-카복시벤조설핀산을 사용하여 3-페닐-1-프로필 4-클로로-3-(3-페닐-1-프로필설포닐)벤조에이트(점성 오일)와 4-클로로-3-(3-페닐-1-프로필설포닐)벤조산(융점이 126 내지 130℃인 무색 결정)을 경유하여 수득한다.
[실시예32]
4-(2,3-디하이드로-1-인돌일)-3-메틸설포닐벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 4-(2,3-디하이드로-1-인돌일)-3-메틸설포닐벤조산, 카보닐디이미다졸 및 구아니딘으로부터 수득한다(융점: 136℃/분해).
실시예 32의 전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산(융점: 158℃)을 사용하고 4-(2,3-디하이드로-1-인돌일)-3-메틸설포닐벤조산(융점: 158℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 33]
3-(3-페닐-1-프로필설포닐)-4-(1-피페리디노)-벤조일구아니딘 디하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 3-(3-페닐-1-프로필설포닐)-4-(1-피페리디노)벤조산, 카보닐디이미다졸 및 구아니딘을 반응시킴으로써 수득한다.
융점이 160℃(분해)인 무색 고체.
전구체:출발물질로서 4-클로로-3-(3-페닐-1-프로필설포닐)벤조산(실시예 31 참조)을 사용하고 3-(3-페닐-1-프로필설포닐)-4-(1-피페리디노)벤조산(융점: 170℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 34]
4-(N-2,4-디클로로벤질-N-메틸아미노)-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1의 방법과 유사하게, 용매로서 메탄올 중에서 메틸 4-(N-2,4-디클로로벤질-N-메틸아미노)-3-메틸설포닐벤조에이트를 반응시킴으로써 수득한다(융점: 180℃).
[실시예 35]
4-(1-피페리디노)-3-설파모일벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 4-(1-피페리디노)-3-설파모일벤조산, 카보닐디이미다졸 및 구아니딘으로부터 수득한다.
융점이 236℃(분해)인 무색 결정성 고체.
전구체는 출발물질로서 4-플루오로-3-설파모일벤조산을 사용하고 4-(1-피페리디노)-3-설파모일벤조산(융점: 246 내지 247℃)을 경유하여 수득한다.
하기 일반식(I)의 화합물은 실시예 26의 방법과 유사하게, 일반식(II)(여기서, X는 OH이다)의 벤조산 유도체를 카보닐디이미다졸과 활성화 반응시킨 다음 구아니딘과 반응시킴으로써 수득한다.
[실시예 36]
4-(3-메톡시-1-프로필아미노)-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점이 167 내지 169℃인 무색 결정.
[전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 사용하고 4-(3-메톡시-1-프로필아미노)-3-메틸설포닐벤조산을 경유하여 에탄올로부터의 융점이 190℃인 물질을 수득한다].
[실시예 37]
4-(3-페닐-1-프로필아미노)-3-메틸설포닐벤조일구아니딘
융점이 177 내지 178℃인 백색 결정 분말.
[전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 사용하고 4-(3-페닐-1-프로필아미노)-3-메틸설포닐벤조산(융점: 172℃)을 경유하여 수득한다].
[실시예 38]
4-이소부틸아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점 163 내지 166℃인 백색 결정 분말.
(전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 사용하고 융점이 180℃인 4-이소프로필아미노-3-메틸설포닐벤조산을 경유하여 수득한다).
[실시예 39]
3-(3-메톡시-1-프로필설파모일)-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점이 209 내지 211℃인 백색 결정 분말.
[전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-클로로설포닐벤조산을 사용하고 4-클로로-3-(3-메톡시-1-프로필설파모일)벤조산(융점: 149 내지 150℃)과 3-(3-메톡시-1-프로필설파모일)-4-(1-피페리디노)벤조산(융점: 138 내지 140℃)을 경유하여 수득한다.].
[실시예 40]
3-이소프로필설파모일-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점이 209 내지 211℃인 백색 결정 분말.
전구체는 출발물질로서 4-클로로-3-이소프로필설파모일벤조산을 사용하고 3-이소프로필설파모일-4-(1-피페리디노)벤조산(융점: 186 내지 188℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 41]
3-(1-프로필설파모일)-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점이 176℃(분해)인 백색 결정 분말.
전구체: 출발물질로서 4-클로로-3-(1-프로필설파모일)벤조산을 사용하고 3-(1-프로필설파모일)-4-(1-피페리디노)벤조산(융점: 138 내지 139℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 42]
3-(3,5-디메틸-1-피페리디노설포닐)-4-(1-피페리디노)벤조일구아니딘
융점이 202 내지 204℃인 백색 결정 분말.
전구체: 출발물질로서 3-클로로설포닐-4-플루오로벤조산을 사용하고 3-(3,5-디메틸-1-피페리디노설포닐)-4-플루오로벤조산(융점: 207℃) 및 3-(3,5-디메틸-1-피페리디노설포닐)-4-(1-피페리디노)벤조산(융점: 198℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 43]
3-메틸설포닐-4-(N,N-디-1-프로필아미노)벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
융점이 157 내지 159℃인 백색 결정 분말.
전구체: 출발물질로서 3-메틸설포닐-4-클로로벤조산을 사용하고 3-메틸설포닐-4-(N,N-디-1-프로필아미노)벤조산(융점: 122 내지 124℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 44]
4-사이클로펜틸아미노-3-메틸설포닐벤조일구아니딘
융점이 238 내지 240℃인 백색 결정 분말.
전구체:출발물질로서 4-클로로-3-메틸설포닐벤조산을 사용하고 4-사이클로펜틸아미노-3-메틸설포닐벤조산(융점: 219 내지 222℃)을 경유하여 수득한다.
[실시예 45]
4-에틸설포닐-3-N-피롤리디노벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, 메틸 4-에틸설포닐-3-N-피롤리디노벤조에이트와 구아니딘으로부터 수득한다.
융점: 180 내지 182℃
[실시예 46]
4-페닐설포닐-3-N-피롤리디노벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, 메틸 4-페닐-설포닐-3-N-피롤리디노벤조에이트와 구아니딘으로부터 수득한다.
융점: 226 내지 228℃
[실시예 47]
4-사이클로헥실설포닐-3-N-피롤리디노벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, 메틸 6-사이클로헥실설포닐-3-N-피롤리디노벤조에이트와 구아니딘으로부터 수득한다. 초기에 수득되는 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 H2O에 용해시키고 2N 수산화나트륨을 가해 유리 염기로서 침전시키고 흡인 여과한다.
융점: 234 내지 236℃
[실시예 48]
4-메틸설포닐-3-N-피롤리디노벤조일구아니딘
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, 메틸 4-메틸설포닐-3-N-피롤리디노벤조에이트와 구아니딘으로부터 수득한다.
융점: 165 내지 168℃
실시예 45 내지 48의 전구체의 제조:
메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트를 실시예 45 내지 48에 상응하는 메틸 벤조에이트이 제조에 있어서의 출발물질로서 사용한다. 에틸 머캡탄(45), 티오페놀(46), 사이클로헥실 설파이드(47) 또는 메틸 머캡탄(48)과의 반응은 DMF중에서 K2CO3등의 표준 상태하에서 빙초산 중의 H2O2를 사용하여 상응하는 4-설포닐-3-니트로벤조산 에스테르로 산화시킨 상응하는 메틸 4-티오-3-니트로벤조에이트를 생성시킨다. 3-니트로 그룹을 환원시킨 후에, 피롤리딘 라디칼은 석신산 무수물을 사용하여 도입시키고 NaBH4/BF3·Et2O를 사용하여 환원시킨다.
메틸 3-아미노-4-메틸설포닐벤조에이트 10g을 용융상태하, 160℃에서 5시간 동안 석신산 무수물 8.7g과 함께 교반한다. 고체 잔사를 메탄올에 용해시키고 물로 교반한다. 침전된 고체는 흡인 여과한다.
융점: 218 내지 220℃
이러한 방법으로 제조한 메틸 4-메틸설포닐-3-N(2,5-디옥소피롤리디노)벤조에이트 12.2g을 디글림 100ml에 용해시키고 BF3에테레이트 14.5ml를 가한 후에 2℃로 냉각시킨다. 이어서, NaBH44.4g을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 빙/수에 쏟아 넣고 침전된 메틸 4-메틸설포닐-3-N-피롤리디노벤조에이트(융점: 96 내지 98℃)를 흡인 여과한다. 실시예 45, 46 및 47에 대한 상응하는 벤조산 에스테르는 당해 방법과 유사하게 수득한다.
[실시예 49]
4-사이클로헥실티오-3-메틸설포닐벤조일구아니딘
표제 화합물은 출발물질로서 메틸 4-사이클로헥실티오-3-메틸설포닐벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 반응시켜 수득한다.
융점: 201 내지 204℃
[약리학적 데이타]
개에 있어서의 K 스트로판티딘 유도된 심실 반박증 방법:
펜토바르비톤으로 마취시킨 비이글(beagle; 개)에게 오우아바인 3μ1/분을 정맥주사하여 심실 빈박증(VT)이 40 내지 60분내로 지속하도록 한다. VT가 발생하면, 오우바인 주사를 중지시키지만, VT는 추가로 대략 2시간 동안 지속시키고 연속적 ECG를 점검하여 조절한다. 시험할 물질은 오우아바인 주사후 10분 동안 정맥 주사한다.
[결과:]
5마리의 개를 4회 시험한 결과, 실시예 34로부터의 화합물은 6 내지 11분 동안 ECG를 정상화시킨다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)의 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R(1) 및 R(2)중의 하나는 R(6)-S(O)n-또는
    Figure kpo00013
    이고, 다른 하나는 H, F, Cl, Br, I, 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 페녹시, R(6)-S(O)n또는
    Figure kpo00014
    [여기서, R(6)은 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 C1-C6-알킬, C5-C7-사이클로알킬, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 또는 페닐이고, R(7) 및 R(8)은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C6-알킬이거나, R(7)은 페닐-(CH2)m-(여기서, m은 1 내지 4이다)이거나, 치환되지 않거나 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시 그룹으로부터의 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐이고, R(7) 및 R(8)은 모두 직쇄 또는 측쇄의 C4-C7쇄일 수 있고, 쇄는 O, S 또는 NR(9){여기서, R(9)는 H 또는 메틸이다}에 의해 부수적으로 차단될 수 있고, R(7)과 R(8)은 결합된 질소원자와 함께 디하이드로인돌, 테트라하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로이소퀴놀린 환일 수 있다]이고, R(3), R(4) 및 R(5)는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, R(3)과 R(4)는 함께 (C2-C4)-알킬렌 쇄를 형성하거나, R(4)와 R(5)는 함께 (C4-C7)-알킬렌 쇄를 형성할 수 있으며, n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R(1)이 불소, 염소, R(7) R(8), R(6)-S(O)n- 또는 페녹시이고, R(2)가 R(6)-S(O)n- 및 R(7)R(8) N-SO2[여기서, n은 0, 1 또는 2이다]이며, R(3), R(4) 및 R(5)가 수소이고, R(6), R(7) 및 R(8)이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 혀용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R(1) 이 R(7)R(8) N- 또는 R(6)-S(O)n-[여기서, R(6)은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 페닐이고, n은 0이며, R(7) 및 R(8)은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 (C4-C7)-메틸렌 쇄를 형성한다]이고, R(2)가 CH3-SO2- 또는 H2N-SO2-이며, R(3), R(4) 및 R(5)가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 3-메틸설포닐-4-(1-피페리디닐)벤조일구아니딘, 4-페닐티오-3-설파모일벤조일구아니딘 또는 3-메틸설포닐-4-페닐티오벤조일구아니딘을 포함하는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 구아니딘 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R(1) 내지 R(5)는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 친핵제에 의해 쉽게 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
  6. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물(I)을 함유하는, 부정맥 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  7. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물(I)을 함유하는, 심근 경색의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물(I)을 함유하는, 협심증의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물.
  9. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물(I)을 함유하는, 심장의 허혈 상태의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물.
KR1019900014031A 1989-09-06 1990-09-06 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0159095B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE39295826 1989-09-06
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910006225A KR910006225A (ko) 1991-04-27
KR0159095B1 true KR0159095B1 (ko) 1999-01-15

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900014031A KR0159095B1 (ko) 1989-09-06 1990-09-06 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (ko)
EP (1) EP0416499B1 (ko)
JP (1) JPH07592B2 (ko)
KR (1) KR0159095B1 (ko)
CN (1) CN1049888C (ko)
AT (1) ATE121738T1 (ko)
AU (1) AU631007B2 (ko)
CA (1) CA2024700C (ko)
CY (1) CY2030A (ko)
CZ (1) CZ278318B6 (ko)
DE (2) DE3929582A1 (ko)
DK (1) DK0416499T3 (ko)
ES (1) ES2073487T3 (ko)
FI (1) FI105182B (ko)
HK (1) HK1008843A1 (ko)
HR (1) HRP940702B1 (ko)
HU (1) HU210770B (ko)
IE (1) IE67451B1 (ko)
IL (1) IL95581A (ko)
LT (1) LT3771B (ko)
LV (1) LV10427B (ko)
MA (1) MA21944A1 (ko)
MX (1) MX22240A (ko)
NO (1) NO179371C (ko)
NZ (1) NZ235168A (ko)
PH (1) PH30477A (ko)
PL (1) PL164167B1 (ko)
PT (1) PT95206B (ko)
RU (1) RU1836338C (ko)
SK (1) SK431890A3 (ko)
YU (1) YU48468B (ko)
ZA (1) ZA907062B (ko)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (ko) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250477B (ko) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
SK278583B6 (en) 1997-10-08
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
HU210770B (en) 1995-07-28
RU1836338C (ru) 1993-08-23
NO903872L (no) 1991-03-07
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
KR910006225A (ko) 1991-04-27
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
IL95581A0 (en) 1991-06-30
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
CN1050018A (zh) 1991-03-20
MX22240A (es) 1993-04-01
NO179371B (no) 1996-06-17
YU48468B (sh) 1998-08-14
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
PH30477A (en) 1997-05-28
AU6217890A (en) 1991-03-14
PT95206B (pt) 1997-06-30
HU905773D0 (en) 1991-03-28
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
CA2024700C (en) 1999-04-06
HUT55750A (en) 1991-06-28
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
PL286747A1 (en) 1991-09-23
LV10427A (lv) 1995-02-20
NO179371C (no) 1996-09-25
IE67451B1 (en) 1996-04-03
PT95206A (pt) 1991-05-22
LV10427B (en) 1996-02-20
ZA907062B (en) 1991-06-26
LT3771B (en) 1996-03-25
CN1049888C (zh) 2000-03-01
US5091394A (en) 1992-02-25
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
SK431890A3 (en) 1997-10-08
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
YU169190A (sh) 1993-05-28
IL95581A (en) 1999-03-12
FI105182B (fi) 2000-06-30
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
CY2030A (en) 1998-02-20
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
LTIP1459A (en) 1995-05-25
NO903872D0 (no) 1990-09-05
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
NZ235168A (en) 1992-09-25
US5292755A (en) 1994-03-08
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
AU631007B2 (en) 1992-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0159095B1 (ko) 벤조일구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3321473B2 (ja) アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3806431B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法
JP3523284B2 (ja) ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
KR20030094210A (ko) 치환된 신남산 구아니디드, 이의 제조 방법, 약제로서의이의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH0390062A (ja) 置換ｎ―（キノリン―２―イル―メトキシ）ベンジルスルホニルウレア
JP2004514706A (ja) ナトリウム−水素交換体１型阻害剤の調製
JPH0676377B2 (ja) 脳保護剤
KR910006128B1 (ko) N-치환 이미다졸 유도체
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW200530162A (en) Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
JP2001525388A (ja) 新規な抗−不整脈化合物
JPS59193876A (ja) イミノスルホンアミド誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する糖尿病用剤
EP0454459A2 (en) Sulfonylalkanoic acid amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100729

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term