SK431890A3 - Benzoylguanidines, preparation method thereof and their use for the production of drugs - Google Patents

Benzoylguanidines, preparation method thereof and their use for the production of drugs Download PDF

Info

Publication number
SK431890A3
SK431890A3 SK4318-90A SK431890A SK431890A3 SK 431890 A3 SK431890 A3 SK 431890A3 SK 431890 A SK431890 A SK 431890A SK 431890 A3 SK431890 A3 SK 431890A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
acid
carbon atoms
guanidine
Prior art date
Application number
SK4318-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278583B6 (en
Inventor
Heinrich Ch Englert
Hans J Lang
Wolfgang Linz
Bernward Scholkens
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK431890A3 publication Critical patent/SK431890A3/sk
Publication of SK278583B6 publication Critical patent/SK278583B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových benzoylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu liečiv, ako i liečiva, ktoré obsahuje tieto zlúčeniny ako účinnú zložku.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú benzoylguanidíny všeobecného vzorca I
v ktorom R1 alebo R2 znamenajú skupinu R6- S(0)n~ alebo skupinu
R7
N - SOo - ,
RZ 2
R° a vždy druhý substituent R1 alebo R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskup'inu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, ktorá nie je substituovaná alebo ktorá obsahuje jeden až tri substituenty zvolené zo skupiny, tvorenej fluórom, chlórom, metylovou skupinou a metoxyskupinou; skupinu R6-S(0)nalebo skupinu
R'
R£ pričom
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo ktorá obsahuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru, ktorý je tvorený fluórom, chlórom, metylovou skupinou a metoxyskupinou,
R7 a R8 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R7 znamená skupinu fenyl-(CH2)ln-, kde m = 1 až 4 alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo obsahuje jeden až dva substituenty zo súboru tvoreného fluórom, chlórom, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo
R7 a R8 tiež spoločne môžu predstavovať priamy alebo rozvetvený reťazec so 4 až 7 atómami uhlíka, pričom tento reťazec je naviac prípadne prerušený atómom kyslíka, síry alebo skupinou NR9, kde R9 znamená vodík alebo metylovú skupinu, alebo
R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, môžu tvoriť dihydroindolový, tetrahydrochinolínový alebo tetrahydroizochinolínový systém,
R3, R4 a R5 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo R3 a R4 môžu tvoriť spoločne alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka alebo R4 a R5 môžu tvoriť spoločne alkylénový reťazec so 4 až atómami uhlíka, a n znamená nulu, 1 alebo 2, ako i ich farmaceutický prijatelné soli.
Ak obsahujú substituenty R3· a R8 jedno centrum asymetrie alebo niekolko centier asymetrie, potom pod rozsah vynálezu patria ako zlúčeniny s konfiguráciou S, tak i zlúčeniny s konfiguráciou R. Uvedené zlúčeniny môžu byť prítomné ako vo forme optických izomérov, diastereomérov, racemátov tak i vo forme ich zmesí.
Zmienené alkylové skupiny môžu mať reťazec priamy alebo reťazec rozvetvený.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm fluóru, chlóru, skupinu NR7R8, skupinu R6-S(O)n~ alebo fenoxyskupinu,
R2 znamená skupinu R6-S(O)n- alebo R7R8N-SO2~ a n znamená nulu, 1 alebo 2,
R3, R4 a R5 znamenajú atómy vodíka a
R6, R7 a R8 majú vyššie uvedené významy, ako i ich farmaceutický prijatelné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu R7R8N- alebo skupinu R6-S(O)n-, pričom
R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, n znamená nulu a
R7 a R8 znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R7 a R8 tvoria spoločne metylénový reťazec s 4 až 7 atómami uhlíka a R2 znamená skupinu CH3-SO2- alebo H2N-SO2~,
R3, R4 a R5 sú rovnaké a znamenajú atómy vodíka, ako i ich farmaceutický prijateiné soli.
'Celkom zvlášť výhodnými zlúčeninami sú
3- metylsulfony1-4-(1-piperidinyl)benzoylguanidín,
4- fenyltio-3-sulfamoylbenzoylguanidin a
3-metylsulfony1-4-fenyltiobenzoylguanidín, ako i ich farmaceticky prijateiné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú substituovanými acylguanidínmi.
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je derivát pyrazínu Amilorid, ktorý sa používa pri liečení ako diuretikum obmedzujúce vylučovanie draslíka. V literatúre sú popísané početné ďalšie zlúčeniny typu Amiloridu, ako napríklad Dimetylamilorid alebo Etylizopropylamilorid
Amilorid: R' a R'' = H
Dimetylamilorid: R’ a R'' = CH3
Etylizopropylamilorid: R'= C2H5, R'1 = CH(CH3)2
Okrem toho sú známe pokusy, ktoré ukazujú na antiarytmické vlastnosti Amiloridu (porovnaj Circulation 79, 1257-63 (1989)).
Širšiemu používaniu Amiloridu ako antiarytmika však bráni skutočnosť, že tento účinok je len málo výrazný a je sprevádzaný účinkom prejavujúcim sa znižovaním krvného tlaku, ako i saluretickým účinkom, t.j. vedlajšími účinkami, ktoré sú nežiadúce pri liečení porúch srdcového rytmu.
Antiarytmické vlastnosti Amiloridu boli takisto zistené pri pokusoch na izolovanom srdci zvierat (porov. Eur. Heart J. 9 (suppl.l): 167 (1988) book of abstracts)). Tak bolo napríklad na srdci krysy zistené, že umelo vyvolanú komorovú fibriláciu možno Amiloridom celkom potlačiť. Ešte účinnejší než Amilorid sa pri tomto modeli testu ukázal vyššie zmienený derivát Amiloridu Etylizopropylamilorid.
V americkom patentovom spise č. 3 780 027 sa popisujú acylguanidíny, ktoré sú štruktúrne podobné zlúčeninám vzorca I. Rozdiel od zlúčenín vzorca I spočíva v tom, že sa jedná o trisubstituované benzoylguanidíny, ktoré sa čo do vzoru substitúcie odvodzujú od diuretík bežných na trhu, t.j. Bumetanidu a Furosemidu, a obsahujú aminoskupinu v polohe 2 prípadne v polohe 3 voči karbonylguanidínovej skupine, ktorá je dôležitá pre požadovaný saluretický účinok. V súhlase s tým sa pre tieto zlúčeniny uvádza silná saluretická účinnosť.
Bolo takisto značne prekvapujúce, že zlúčeniny podlá vynálezu nemajú nežiadúce saluretické vlastnosti, avšak naproti tomu vykazujú velmi dobré antiarytmické vlastnosti. Uvedené zlúčeniny sú v dôsledku svojich farmakologických vlastností vynikajúcim spôsobom vhodné ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnou zložkou k prevencii infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom sa môžu používať tiež preventívne.
Predmetom predloženého vynálezu je dalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý spočíva v tom, že sa na zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II), v ktorom x
R a R majú vyššie uvedene významy a
X znamená odštiepiteľnú skupinu, ktorá je ľahko nukleofilne substituovateľná, pôsobí derivátom guanidínu všeobecného vzorca III
NR4 R 5
HN = C\ (III),
NHR v ktorom
R3 a R5 majú vyššie uvedené významy.
Aktivované deriváty kyseliny všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená alkoxyskupinu, s výhodou metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu, dusíkatý heterocyklický zvyšok, s výhodou i-imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne o sebe známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylovej kyseliny (zlúčeniny vzorca II, v ktorom X znamená chlór), ktoré možno opát pripraviť o sebe známym spôsobom z odpovedajúcich karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom X znamená hydroxylovú skupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.
Vedľa chloridov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II (X = Cl) sa dajú vyrobiť tiež ďalšie aktivované deriváty kyseliny vzorca II známym spôsobom priamo zo zodpovedajúcich derivátov benzoovej kyseliny (zlúčenín vzorca II, v ktorých X = OH), ako napríklad metylester vzorca II s X = OCH3 pôsobením plynného chlorovodíka v metanole; imidazolidy vzorca II pôsobením karbonylimidazolu (X = 1-imidazolyl) (porovnaj Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)); zmiešané anhydridy vzorca II pôsobením etylesteru chlórmravčej kyseliny (Cl-COOC2H5) alebo toÄylchloridu v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako i aktivovaním benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC). Rad vhodných metód k výrobe aktivovaných derivátov karboxylovej kyseliny vzorca II sa uvádza s uvedením zdroja literatúry v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydanie (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.
Ďalšia metóda prípravy obzvlášť takých zlúčenín vzorca I, v ktorom R4 alebo/a R5 neznamenajú vodík, spočíva v reakcii chloridu kyseliny alebo iného vhodného aktivovaného derivátu benzoovej kyseliny vzorca II s amidínnitrátom 3,
5-dimetylpyrazol-l-karboxylovej kyseliny v prítomnosti hydroxidu sodného a nasledujúcim pôsobením amoniaku alebo amínu vzorca NHR4R5 na získaný derivát amidínu N-benzoyl-3, 5-dimetylpyrazol-l-karboxylovej kyseliny (porov. Methods Enzymol., 25 b, 558 (1972).
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny vzorca II s derivátom guanidínu vzorca III sa vykonáva známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom avšak inertnom organickom rozpúšťadle. Pritom sa pri reakcii metylesteru benzoovej kyseliny (zlúčenina vzorca II, X = OMe) s guanidínom osvedčil ako rozpúšťadlo metanol alebo tetrahydrofurán pri teplote medzi 20°C a teplotou varu tohto rozpúšťadla. U väčšiny reakcií zlúčenín vzorca II s guanidínmi vzorca III, ktoré nie sú vo forme solí, sa s výhodou pracuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako v tetrahydrofuráne, dimetoxyetáne a dioxáne. Ako rozpúšťadlo pri reakcii zlúčenín vzorca II a III však možno používať taktiež vodu.
Ak X znamená atóm chlóru, pracuje sa výhodne za prídavku činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme nadbytku guanidínu k viazaniu halogénvodíkovej kyseliny.
Časť základných derivátov benzoovej kyseliny vzorca II a používaných guanidínov vzorca III je známa a popísaná v literatúre. Zlúčeniny vzorca II, ktoré nie sú známe, sa môžu vyrábať podlá metód známych z literatúry tým, že sa napríklad
4-chlór- alebo 4-fluór-3-chlórsulfonylbenzoová kyselina prevedie pôsobením amoniaku alebo amínu na 3-aminosulfonyl-4-chlór- alebo -fluórbenzoovú kyselinu vzorca IVa, prípadne pôsobením slabého redukčného činidla, ako hydrogénsiričitanu sodného a nasledujúcou alkyláciou na 3-alkenylsulfonyl-4-chlór- alebo 4-fluórbenzoovú kyselinu vzorca IVb (n = 2)
Hal
(IVa): R = R6
COOH (IVb): R = NR7R8 a získamé benzoové kyseliny sa nechajú zreagovať, podía niektorého z vyššie uvedených postupov na zlúčeniny všeobecného vzorca I podía vynálezu.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IVa a IVb môžu slúžiť, tiež ako východiskové látky iných karboxylových kyselín, pričom atóm halogénu v polohe R·1· sa môže veími pohodlne vymeniť, za použitia početných nukleofilných činidiel, ako merkaptánov R8-SH alebo primárnych ammov R R NH, za vzniku dalšich derivátov benzoovej kyseliny vzorca II a X = OH.
Podobným spôsobom sa môžu za použitia 3-nitro-4-chlórbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky vyrábať nukleofilným zavedením zvyšku podía vynálezu do polohy 4 (výmena za Cl) a ďalšou obmenou nitroskupiny, ako redukciou na NH2 a nasledujúcou alkyláciou alebo vytesnením, napríklad diazotáciou a Sandmeierovou reakciou, ďalšie deriváty benzoovej kyseliny (zlúčeniny vzorca II, X = OH).
Benzoylguanidíny vzorca I sú obecne slabými bázami a môžu s kyselinami tvoriť soli. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky znášanlivých kyselín, ako sú napríklad halogenidy, obzvlášť hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I, sa pritom môžu aplikovať orálne, parentálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodný spôsob aplikácie je závislý na príslušnom stave ochorenia. Zlúčeniny vzorca I sa pritom môžu používať samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej medicíne ako i v humánnej medicíne.
Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú formuláciu liečiva bežne určí odborník na základe svojich odborných znalostí. Vedia rozpúšťadiel, gélotvorných látok, základových hmôt pre prípravu čípkov, pomocných látok pre tabletovanie a ďalších nosičov účinných látok sa môžu používať napríklad antioxidačná prostriedky, dispergačné prostriedky, emulgátory, prostriedky proti peneniu, prostriedky na úpravu chuti, konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá alebo farbivá.
Na prípravu orálnej aplikačnej formy sa aktívne zlúčeniny zmiešajú s prísadami, ktoré sú vhodné pre tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých metód sa prevedú na vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasúvacie kapsule, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosné látky sa môžu používať napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, obzvlášť kukuričný škrob. Pritom sa môže pripravovať ako suchý tak i vlhký granulát. Ako olejové nosné látky alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na prípravu subkutánne alebo intravenózne aplikovatelných foriem sa účinné látky prevedú, prípadne spolu s látkami vhodnými pre tento účel, ako sú pomocné rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, na roztok, suspenziu alebo emulziu. Ako rozpúšťadlá prichádzajú pritom do úvahy napríklad: voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, a vedia toho tiež roztoky cukrov, ako roztoky glukózy alebo mannitolu, alebo tiež zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutický prípravok pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprayov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky vzorca I vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, ako obzvlášť etanole alebo vode, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Prípravok môže podlá potreby obsahovať tiež ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako i hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od asi 0,1 do 10, obzvlášť od asi 0,3 do 3 % hmotnostných.
Dávka aplikovanej účinnej látky vzorca I a početnosť aplikácie závisí na intenzite účinku a trvaní účinku príslušnej zlúčeniny; okrem toho závisí tiež na type a závažnosti liečenej choroby, ako i na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej orientovatelnosti ošetrovaného cicavca.
V priemere sú denné dávky zlúčeniny vzorca I pri hmotnosti pacienta asi 75 kg najmenej 0,001 mg, výhodne 0,01 mg až najviac 10 mg, s výhodou najviac 1 mg. Pri akútnom prepuknutí choroby, približne bezprostredne po prekonaní infarktu srdca, môžu byť nutné tiež ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 jednotlivé dávky na 1 deň. Obzvlášť pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na intenzívnej starostlivosti môžu byt nutné denné dávky až 100 mg.
Analogicky podlá predpisov uvedených v príkladoch realizácie sa môžu vyrábať ďalej uvedené zlúčeniny podlá vynálezu vzorca I prípadne ich farmaceutický prijatelné soli:
4-metoxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-izobutyloxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidíri,
4-benzyloxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(1-butyltio)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(1-butylsulfinyl)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(1-butylsulfonyl)sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(1-butylsulfonyl)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(2-chlórfenyltio)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-fenoxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-cyklohexyltio-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-cyklohexylsulfinyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-cyklohexylsulfonyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(1-piperidíno)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-benzyloxy-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-metoxy-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-izobutyloxy-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-benzyloxy-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(1-butyltio)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(1-butylsulfinyl)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(2-chlórfenyltio)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-cyklohexyltio-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-cyklohexyIsulfonyl-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-izopropylsulfamoyl-4-(1-piperidíno)benzoylguanidín,
3-(1-butylsulfamoyl)-4-(l-piperidino)benzoylguanidín,
3-(N,N-di-l-butylsulfamoyl)-4-(1-piperidíno)benzoylguanidín,
3-(3-metoxypropylsulfamoyl)-4-(1-piperidlno)benzoylguanidín,
3-(3,5-dimetylpiperidino-N-sulfonyl)-4-(1-piperidino)-benzoylguanidín,
3- cyklopentylsulfamoyl-4-(1-piperidíno)-benzoylguanidín,
4- (3-metoxy-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(3-metoxy-l-propylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(N,N-di-l-butylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(N,N-di-l-butylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-N-pentametylénamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-N-pentametylénamino-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-cyklopentylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-cyklopentylamino-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(2-chlórfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(2-chlórfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(4-metoxyfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(4-metoxyfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(N-metyl-N-fenylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(N-metyl-N-fenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(2,4-dimetylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(2,4-dimetylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(3-metylfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(3-metylfenylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-(3-metylfenylamino)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(4-metylfenyltio)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(4-chlórfenyltio)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-(4-metoxyfenyltio)-3-sulfamoylbenzoylguanidín,
4-metyl-3-metylsulfonylbenzoylguanidín,
4-metyl-3-sulfamoylbenzoylguanidín.
Príklady (ťeaXjrZáeŕe· vynálezu:
Príklad 1
4-chlór-3-sulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid
K metanolickému roztoku pripravený z 1,9 g sodíka v g guanidín-hydrochloridu a metoxidu sodného, ktorý bol 80 ml metanolu, sa pridá 8,5 potom 5 g metylesteru
4-chlór-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny. Po zahriatí tejto zmesi počas 30 hodín pod atmosférou inertného plynu (dusíka alebo argónu) na teplotu 50 až 60 °C sa rozpúšťadlo oddestiluje, zvyšok sa po vybratí upraví a vykoná sa extrakcia extraktu (vysušenie
2N roztokom kyseliny octovej na pH 6 etylacetátom. Po okyslení vysušeného nad síranom horečnatým) éterickým chlorovodíkom a odfiltruje zlúčenina uvedená v názve.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 305 až 308 “C.
Príklad 2
3-N,N-dietylsulfamoyl-4-chlórbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je uvedené v príklade 1 reakciou 0,112 mol guanidínu, pripraveného z 10,7 g guanidín-hydrochloridu a ekvimolárneho množstva metoxidu sodného v 70 ml metanolu.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 202 - 205 ’C.
Príklad 3
4-chlór-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogickým postupom ako je uvedené v príklade 1 reakciou 42,2 mmol guanidínu, pripraveného z 4,03 g guanidín-hydrochloridu a 7,7g nátrium-(bis-trimetylsilylamidu) zahrievaním v metanole po dobu 6 hodín na teplotu 50 ’C a analogickým spracovaním.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 220 ’C (rozklad).
Príklad 4
3-metylsulfonyl-4-(1-piperidyl)benzoylguanidín
a) Dvojsodná sol 5-karboxy-2-chlórbenzénsulfínovej kyseliny sa získa zo 186 g 5-karboxy-2-chlórbenzénsulfínovej kyseliny, pripravenej redukciou 261 chloridu 5-karboxy-2-chlórbenzénsulfónovej kyseliny so 157 g siričitanu sodného v 700 ml vody pri teplote 70 ’C a pri pH 9 až 10, ako i nasledovným okyslením kyselinou chlorovodíkovou, neutralizáciou 67,6 g hydroxidu sodného v 21 vody, oddestilovaním a kryštalizáciou zvyšku z acetónu. Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia väčšou než 340 ’C.
b) Metylester 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny
52,9 g dvojsodnej soli pripravenej podlá príkladu 4a) sa mieša v 400 ml bezvodého dimetylformamidu s 99,3 g metyljodidu po dobu 5 hodín pri teplote 50 až 60 ’C, rozpúšťadlo sa oddestiluje a po rozmiešaní a niekolkonásobnom premytí zvyšku vodou sa látka odfiltruje. Získa sa produkt vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 150 až 153 C.
c) 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoová kyselina
14,3 g derivátu metylesteru benzoovej kyseliny, ktorý bol pripravený podlá príkladu 4b) v 120 ml metanolu a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje a po rozpustení zvyšku vo vode sa roztok okyslí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH O až 1 a produkt sa odfiltruje. Získa sa produkt vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 220 až 224 ’C.
d) 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidíno)benzoová kyselina g 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa varí v 460 ml piperidínu 11 hodín pod spätným chladičom, potom sa zmes a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou sa na 2. Po kryštalizácii na ladovom kúpeli sa pevná látka odfiltruje. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov (po kryštalizácii z etanolu) s teplotou topenia 234 až 238 ’C.
zriedi 800 ml vody hodnota pH upraví
e) 3-metylsulfonyl-4-(l-piperidino)benzoylchlorid sa získa varením 50g 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoovej kyseliny po dobu 4 hodín v 400 ml tionylchloridu pod spätným chladičom, starostlivým oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku a kryštalizáciou zvyšku z dimetyléteru.
f) 3-metylsulfonyl-4-(l-piperidíno)benzoylguanidín
21,8 g 3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoylchloridu sa mieša s 31,4 guanidínu v 200 ml 1,2-dimetoxyetánu pod atmosférou inertného plynu po dobu 2 hodín pri teplote 5 až 10 ’C, potom sa za chladenia pridá asi 200 ml vody a zmes sa upraví 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 6 až 7. Po oddestilovaní polovice objemu rozpúšťadla sa kryštály odfiltrujú a prekryštalizujú sa z metanolu.
Získajú sa bezfarebné kryštály s teplotou topenia 210 až 213 °C (rozklad).
Príklad 5
3-metylsulfonyl-4-(1-piperidinoJbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa z 3-metylsulfonyl-4-(l-piperidíno)benzoylguanidinu v desaťnásobnom hmotnostnom množstve metanolu pridaním nadbytočného éterického chlorovodíka a miešaním zrazeniny soli za miešania na íadovom kúpeli.
Získa sa biely kryštalický prášok s teplotou topenia 210 až 214 ’C (rozklad).
Príklad 6
3-metylsulfony1-4-(1-piperidíno)benzoylguanidín-hydrochlorid sa získa reakciou 200 g dihydrochloridu (príklad 5) s ekvivalentným množstvom monovalentnej bázy (NaOH, NaHCOg, N(C2H5)3 atď) v 1,3 až 1,4 litri vody alebo jednoduchým prekryštalizovaním uvedeného množstva látky z 1,3 až 1,4 litra vody.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 235 až 237 C.
Príklad 7
4-chlór-3-N,N-dimetylsulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podía predpisu, v príklade 1 reakciou 2,77 g (0,02 4-chlór-3-dimetylsulfamoylbenzoovej kyseliny ktorý j e uvedený mol) metylesteru (teplota topenia 95 až 96 ’C) s 0,04 mol guanidínu v metanole a nasledovným analogickým spracovaním.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 224 až 226 °C (rozklad).
Príklad 8
4-chlór-3-(1-piperidylsulfonyl)benzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podía predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1 z metylesteru 4-chlór-3-(1-piperidylsulfonyl)-benzoovej kyseliny (teplota topenia 110 až 112 ’C) a guanidínu v metanole ako rozpúšťadle.
Získa sa biely kryštalický prášok s teplotou topenia 232 až 234 C (rozklad).
Príklad 9
3- N-benzylsulfamoyl-4-chlórbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1 z metylesteru 3-N-benzylsulfamoyl-4-chlór-benzoovej kyseliny (teplota topenia 93 až 95 ’C) a guanidínu v metanole ako reakčnom prostredí.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 224 až 225 C.
Príklad 10
4- sulfamoylbenzoylguanidín sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1 z pentafluórfenolesteru 4-sulfamoylbenzoovej kyseliny, pripraveného z 4-sulfamoylbenzoylchloridu a pentafluórfenolu v prítomnosti 1 mol pyridínu, s guanidínom v metanole ako reakčnom prostredí.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 200 ’C (rozklad).
Príklad 11
4-sulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa reakciou zlúčeniny vyrobenej v príklade 10 s éterickým chlorovodíkom v etylacetáte.
Produkt sa získa vo forme bezfarebného kryštalického prášku s teplotou topenia 282 °C.
Príklad 12
4-N,N-dimetylsulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1, z pentafluórfenolesteru 4-N,N-dietylsulfamoylbenzoovej kyseliny, pripraveného z 4-N, N-dietylsulfamoylbenzoovej kyseliny, pentafluórfenolu, tionylchloridu a pyridínu (teplota topenia 113 až 114 °C), a guanidínu v metanole ako rozpúšťadle a analogickým spracovaním.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 216 až 218 ’C.
Príklad 13
4-(1-piperidylsulfonyl)benzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1, z metylesteru 4-(1-piperidylsulfonyl)benzoovej kyseliny a guanidínu v metanole ako reakčnom prostredí. Produkt sa získa vo forme bielych kryštálov prášku s teplotou topenia 281 ’C.
Príklad 14
4-metyltiobenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1, z metylesteru 4-metyltiobenzoovej kyseliny a guanidínu v metanole ako rozpúšťadle.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 225 až 229 ’C.
Príklad 15
4-fenyltio-3-sulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid
a) sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1 z metylesteru 4-fenyltio-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny a guanidínu v metanole ako rozpúšťadle.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 275 až 283 °C.
b) Použitý metylester 4-fenyltio-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny sa získa reakciou 4,4 g metylesteru 4-fluór-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny (teplota topenia 127 až 129 ’C), pripraveného z 4-fluór-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny a tionylchloridu a nasledovným pôsobením metanolu, s 2,2 g tiofenolu a 1,38 g bezvodého a rozomletého uhličitanu draselného v 20 ml bezvodého dimetylformamidu v priebehu 2 hodín pri teplote 80 ’C a nasledujúcim vyzrážaním pomocou asi 100 ml vody. Prekryštalovaním z metanolu sa získajú biele kryštály o teplote topenia 154 až 157 ’C .
Príklad 16
3- metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoylguanidín-hydrochlorid
a) sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1, z metylesteru 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoovej kyseliny a guanidínu v metanole ako reakčnom prostredí a analogickým spracovaním.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 279 až 281 ’C.
b) Použitý metylester 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoovej kyseliny sa pripravuje z metylesteru
4- chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 15b.
Produkt sa získa vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia
155 až 156 C.
Príklad 17
4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoylguanidín
a) sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1 (bez pôsobenia chlorovodíka) z metylesteru 4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny a guanidínu v metanole. Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku o teplote topenia 178 až 181 ’C.
b) Používaný metylester 4-fenoxy-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 15b), reakciou 4-fluór-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny s fenolom v dimetylformamide a v prítomnosti uhličitanu draselného za miešania po dobu 6 hodín pri teplote 80 °C.
Produkt sa získa vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 148 až 151 ’C.
Príklad 18
3-metylsulfonyl-4-N-morfolínobenzoylguanidín sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 4f), reakciou 3-metylsulfonyl-N-morfolínobenzoylchloridu s guanidínom v bezvodom tetrahydrofuráne.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 260 °C (rozklad).
3-metylsulfonyl-4-N-morfolínobenzoylchlorid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa získa niekolko stupňovým postupom:
a) Ako východisková látka sa použije 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoová kyselina, ktorá sa pri teplote 110 °C mieša po dobu 5 hodín v dvojnásobnom hmotnostnom množstve morfolínu a po vybratí reakčnej zmesi vodou sa roztok okyslí chlorovodíkovou kyselinou. Získa sa 3-metylsulfonyl-4-N-morfolínbenzoová kyselina (teplota topenia 252 až 255 C z metanolu).
b) 5g 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny uvedenej v odstavci a) sa varí v 50 ml tionylchloridu po dobu 2 hodín pod spätným chladičom a po oddestilovaní kvapalných podielov sa žiadaný derivát benzoylchloridu privedie ku kryštalizácii v zmesi diizopropyléteru a petroléteru. Teplota topenia 98 až 102 'C.
Príklad 19
3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidínobenzoylguanidín sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklad 4f), reakciou 5g 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylchloridu s 3,4 g guanidínu v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti, vyliatím reakčnej zmesi do 200 ml vody a extrakciou etylacetátom. Po oddestilovaní extrakčného činidla sa pevná látka privedie ku kryštalizácii v metanole, potom sa pevná látka rozpustí v etylacetáte a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Po odparení elučného činidla sa produkt nechá kryštalovat z diisopropyléteru.
Získa sa bezfarebná kryštalická zlúčenina s teplotou topenia 128 až 135 ’C (rozklad).
Použitý 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidinobenzoylchlorid sa získa cez niekolko stupňov z
a) 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 18a), párhodinovým zahrievaním na 100 ’C v pyrrolidíne a analogickou izoláciou vzniknutej 3-metylsulfonyl-4-pyrrolidinylbenzoovej kyseliny. Získajú sa bezfarebné kryštály (z etanolu) s teplotou topenia 228 až 230 ’C.
b) Benzoová kyselina, pripravená podlá odstavca a), sa prevedie analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 18b) na žiadaný 3-metylsulfonyl-4-N-pyrrolidínobenzoylchlorid (teplota topenia 137 až 139 ’C).
- 2Γ
Príklad 20
4-N-morfolino-3-sulfamoylbenzoylguanidín sa získa analogickým postupom ako je popísané v príklade 1 z metylesteru 4-N-morfolíno-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny a guanidínu 4-hodinovým varom v metanole, izoláciou zlúčeniny uvedenej v názve po extrakcii etylacetátom a čistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla (bez nasledujúceho prevedenia na hydrochlorid pôsobením chlorovodíkovej kyseliny).
Získa sa biely kryštalický prášok s teplotou topenia 239 až 241 •c.
Metylester 4-N-morfolíno-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny, ktorý sa používa ako východisková látka, sa získa zahrievaním 2 g metylesteru 4-fluór-3-sulfamoylbenzoovej kyseliny s 1,5 g morfolínu v 9 ml dimetylacetamidu po dobu 5 hodín na teplotu 100 ’C, nasledujúcim vyzrážaním látky pridaním vody a kryštalizáciou amorfnej zrazeniny z vody. Teplota topenia 61 až 64 “C.
Príklad 21
3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-4-piperazíno-benzoylguanidín sa získa analogicky podía predpisu uvedeného v príklade 1 reakciou 1 g metylesteru 3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-4-piperazíno)benzoovej kyseliny a 1 g guanidínu v 25 ml metanolu ako reakčného prostredia 6-hodinovým zahrievaním na teplotu 60 ’C. Zlúčenina sa vylúči stáním cez noc a odfiltruje sa. Produkt sa získa vo forme svetložltej kryštalickej látky s teplotou topenia 248 až 250 ’C.
Metylester 3-metylsulfonyl-4-(l-metyl-4-piperazíno)benzoovej kyseliny, ktorý .sa používa ako východisková látka, sa získa v niekolko reakčných stupňoch za použitia
a) 4,7 g 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky a jej reakciou s 5,2 g N-metylpiperazínu v 15 ml dimetylacetamidu pri teplote 120 C po dobu 5 hodín, oddestilovaním rozpúšťadla, vyňatím zvyšku vodou, okyslením 2N roztokom chlorovodíkovej kyseliny a odfiltrovaním zrazeniny. Získa sa kryštalická pevná látka o teplote topenia vyššej než 300 °C.
b) Derivát benzoovej kyseliny pripravený pódia odstavca a) sa varí pod spätným chladičom v tionylchloride a po oddestilovaní sa zvyšok nechá reagovať s metanolom a trietylamínom. Po opätovnom oddestilovaní rozpúšťadla sa ku zvyšku pridá voda, pričom sa vylúči žiadaný metylester, ktorý sa privedie ku kryštalizácii z diizopropyléteru. Produkt sa získa vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 138 °C až 145 C.
Príklad 22
4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 4f), reakciou 4,3 g N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoylchloridu s 5,2 g guanidínu v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu pri teplote 5 až 10 ’C. Pred prevedením metanolickým chlorovodíkom sa volný benzoylguanidín zlúčeniny uvedenej v názve čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu (10 objemových dielov), cyklohexánu (5 objemových dielov), chloroformu (5 objemových dielov), metanolu (5 objemových dielov) a vodného amoniaku (1 objemový diel) ako elučného činidla. Produkt sa získa vo forme bezfarebného kryštalického prášku s teplotou topenia 234 až 240 °C.
4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoylchlorid (olejovitý amorfný produkt, ktorý sa používa bez ďalšieho čistiaceho stupňa) spomenutý vyššie sa získa niekolkostupňovým postupom za použitia 4-chlór-3-metylsulfonyl-benzoovej kyseliny ako východiskovej látky, ktorá sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 21a) s N-benzy1-N-metyl-amínom za vzniku
4-N-benzyl-N-metylamino-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny (teplota topenia 196 až 202 ’C) a nasledujúcou reakciou s tionylchloridom.
Príklad 23
4-benzylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-acetát sa získa analogicky podía metódy, ktorá je popísaná v príklade 4f, reakciou 4-benzyl-3-metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom v bezvodom tetrahydrofuráne. Spracovanie sa vykonáva okyslením reakčnej zmesi kyselinou octovou na pH 4; po čiastočnom oddestilovaní rozpúšťadla, obzvlášť podielu tetrahydrofuránu, sa v kryštalickom stave vylúči 4-benzylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-acetát. Produkt sa získa vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky s dvomi teplotami topenia: teplota topenia^-jj 163 až 168 ’C; teplota topenia^) 230 až 232 ’C.
4-benzylamino-3-metylsulfonylbenzoová kyselina (teplota topenia 230 až 235 ’C), ktorá sa používa ako medziprodukt, sa získa analogickým prevedením reakcie ako sa popisuje v príklade 21, z 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny a benzylamínu a analogicky za vzniku žiadaného 4-benzyl-3-metylsulfonylbenzoylchloridu (teplota topenia 100 až 104 ’C).
Analogickým postupom ako je uvedené v príklade 4f) sa zo zodpovedajúcich benzoylchloridov vzorca II a guanidínu získajú v bezvodom tetrahydrofuráne nasledujúce zlúčeniny vzorca I prípadne ich soli.
Príklad 24
3-(3-metyl-l-butylsulfonyl-4-N-piperidínobenzoylguanidín-hydrochlorid (teplota topenia 155 ’C (rozklad) za použitia dvojsodnej soli 2-chlór-5-karboxybenzénsulfínovej kyseliny ako východiskovej látky v prvom stupni a cez
3-metyl-l-butylester 4-chlór-3-(3-metyl-l-butylsulfonylbenzoovej kyseliny (amorfná zlúčenina);
4-chlór-3-(3-metyl-l-butylsulfonyl)benzoová kyselina (teplota topenia 140 až 144 ’C);
3-(3-metyl-l-butylsulfonyl)-4-N-piperidínobenzoová kyselina (teplota topenia 161 až 165 ’C) a
3-(3-metyl-l-butylsulfonyl)-4-N-piperidínobenzoyl-chlorid (olej).
Príklad 25
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidínobenzoylguanidíndihydrochlorid (teplota topenia 184 ’C (rozklad)) za použitia dvojsodnej soli 2-chlór-5-karboxybenzénsulfínovej kyseliny ako východiskovej látky cez 1-butylester 3-(1-butylsulfonyl)-4-chlórbenzoovú kyselinu (olej);
3-(1-butylsulfonyl)-4-chlórbenzoová kyselina (teplota topenia 142 až 146 ’C),
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidínobenzoová kyselina (teplota topenia 156 ’C) a
3-(1-butylsulfonyl)-4-N-piperidínobenzoylchlorid (olej).
Príklad 26
4-N-(1-hexylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
K roztoku 2,99 g 4-N-(1-hexylamino)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,78 g karbonyldiimidazolu, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a 1 hodinu pri teplote 45 ’C a potom sa ku zmesi pridá pri teplote 20 ’C 4,13 g guanidínu. Potom sa reakčná zmes mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa upraví pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 6 až 7, mieša sa 1 hodinu na ladovom kúpeli, pevná látka sa odfiltruje a po premytí vodou sa prekryštaluje z etanolu.
Medziprodukt z príkladu 26 sa získa za použitia
4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky cez 4-N-(1-hexylamino)-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu (bezfarebné kryštály, teplota topenia 169 ’C).
Príklad 27
3- N-etyl-N-izopropylsulfamoy1-4-(l-piperidíno)benzoylguanidín sa získa analogicky podía predpisu, ktorý je popísaný v prechádzajúcom príklade reakciou 3-N-etyl-N-izopropylsulfamoyl4— (1-piperidíno-benzoovej kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidínu.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 212 ’C.
Medziprodukt z príkladu 27 sa získa za použitia 3-chlórsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky cez 3-N-etyl-N-izopropylsulfamoyl-4-fluórbenzoovú kyselinu (teplota topenia 108 až 115 “C) a 3-N-etyl-N-izopropylsulfamoylbenzoovú kyselinu (teplota topenia 138 až 140 ’C).
Príklad 28
4-amino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-hydrochlorid sa získa analogickým postupom, ktorý je popísaný v príklade 1, reakciou metylesteru 4-amino-3-metylsulfonyl-benzoovej kyseliny a guanidínu v metanole.
Produkt sa získa vo forme bieleho kryštalického prášku s teplotou topenia 245 až 248 ’C.
Východisková látka z príkladu 28 sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny cez
4-N-hydrazino-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu (teplota topenia 243 až 245 ’C. Hydrogenolytickým štiepením prítomnosti Raney niklu ako katalyzátora v a vodného čpavku sa za atmosférického tlaku miestnosti získa 4-amino-3-metylsulfonylbenzoová kyselina (teplota topenia 258 až 262 ’C). Nasledujúcou reakciou s tionylchloridom a metanolom sa získa metylester
4-amino-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 146 väzby N-N za zmesi metanolu a pri teplote
Príklad 29
1,l-dimetyl-3-(3-metylsulfonyl-4-N-piperidínobenzoyl)-guanidín
3,6 g N-(3-metylsulfonyl-4-(1-piperidino)benzoyl-karboxamidínu 3,5-dimetylpyrazol-l-karboxylovej kyseliny sa zahrieva v 30 ml 40 % vodného roztoku dimetylamínu v autokláve po dobu 4 hodín na teplotu 80 ’C. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje sa z etanolu. Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 207 ’C.
Východisková látka z príkladu 29 sa získa z roztoku 2,92 g 3-metylsulfonyl-4-N-piperidinobenzoylchloridu v 10 ml etylacetátu a jeho prikvapkaním k roztoku nitrátu amidínu 3,
5-dimetylpyrazol-karboxylovej kyseliny (97 %, Aldrich) v 12,8 ml hydroxidu sodného pri teplote 10 až 15 ’C, dvojhodinovým miešaním pri teplote miestnosti, oddestilovaním rozpúšťadla a prekryštalovaním zvyšku z etylacetátu. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 201 až 202 ’C.
Príklad 30 l-metyl-3-(3-metylsulfonyl-4-N-piperidínobenzoyl)guanidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 29, reakciou so 40 % vodným roztokom metylamínu v autokláve. Produkt sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 202 až 203 ’C (z etanolu).
Príklad 31
4-chlór-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoylguanidínhydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá predpisu, ktorá je uvedený v príklade 26, reakciou
- 27 topenia 178 až 182 Východisková (viskózny kyselinu.
4-chlór-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoovej kyseliny s guanidínom a karbonyldiimidazolom.
Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou ’C (rozklad).
látka z príkladu 31 sa získa z 2-chlór-5-karboxybenzénsulfínovej kyseliny cez (3-fenyl-l-propyl)ester 4-chlór-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoovú kyselinu olej) a 4-chlór-3-(3-fenyl-l-propyl-sulfonyl)benzoovú Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 126 až 130 ’C.
Príklad 32
4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 26, z 4-(2,3-dihydro-l-indolyl)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny karbonyldiimidazolu a guanidínu. Produkt sa získa vo forme látky s teplotou topenia 136 C (rozklad).
Východisková látka z príkladu 32 sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny cez 4-(2,
3-dihydro-l-indolyl)-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu; teplota topenia získaného produktu 158 ’C.
Príklad 33
3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)-4-(1-piperidíno)benzoylguanidíndihydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podľa predpisu, ktorý je uvedený v príklade 26, reakciou 3- (3-fenyl-l-propylsulfonyl)-4-(1-piperidíno)benzoovej kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidínu.
Produkt sa získa vo forme bezfarebnej pevnej látky s teplotou topenia 160 ’C (rozklad).
Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-(3-fenyl-l-propylsulfonyl)benzoovej kyseliny (porovnaj príklad 31) cez 3-(3-feny1-1-propylsulfony1)4-1-piperidino)benzoovú kyselinu. Teplota topenia získanej látky je 170 C.
Príklad 34
4-(N-2,4-dichlórbenzyl-N-metylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 1, reakciou metylesteru 4-(N-2, 4-dichlórbenzyl-N-metylamino)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny a guanidínu v metanole ako rozpúšťadle. Bod topenia produktu 180 °c.
Príklad 35
4-(1-piperidíno)-3-sulfamoylbenzoylguanidín-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 26, z 4-(1-piperidíno)3-sulfamoylbenzoovej kyseliny, karbonyldiimidazolu a guanidínu.
Získa sa bezfarebný produkt vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 236 °C (rozklad).
Východisková látka sa získa z 4-fluór-3-sulfamoyl-benzoovej kyseliny cez 4-(1-piperidíno)-3-sulfamoyl-benzoovú kyselinu. Teplota topenia 246 až 247 “C.
Analogicky podlá predpisu, ktorý je uvedený v príklade 26, sa reakciou deriváty kyseliny vzorca II s X = OH, jeho aktiváciou karbonyldiimidazolom a nasledujúcou reakciou s guanidínom získajú ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I:
Príklad 36
4-(3—metoxy-1-propylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín—hydrochlorid
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 167 až 169 C (Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny cez 4-(3-metoxy-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu. Teplota topenia 190 °C (z etanolu).
Príklad 37
4-(3-fenyl-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
Biely kryštalický prášok, teplota topenia 177 až 178 ’C.
(Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonyl-benzoovej kyseliny cez 4-(3-fenyl-l-propylamino)-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu. Teplota topenia 172 ’C).
Príklad 38
4-izobutylamino-3-metylsulfonylnbenzoylguanidín-hydrochlorid
Biely kryštalický prášok, teplota topenia 163 až 166 C.
(Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonyl-benzoovej kyseliny cez 4-izopropylamino-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu. Teplota topenia 180 ’C).
Príklad 39
3-(3-metoxy-l-propylsulfamoyl)-4-(1-piperidíno)benzoylguanidín - hydrochlorid
Biely, kryštalický prášok, teplota topenia 209 až 211 “C. (Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-chlórsulfonylbenzoovej kyseliny cez 4-chlór-3-(3-metoxy-l-propylsulfamoyl)benzoovú kyselinu (teplota topenia 149 až 150 ’C) a 3-(3-metoxy-l-propylsulfamoyl)-4-(l-piperidíno)benzoovú kyselinu. Teplota topenia 138 až 140 C.)
Príklad 40
3-izopropylsulfamoyl-4-(1-piperidíno)benzoylguanidín-hydrochlorid
Biely kryštalický prášok, teplota topenia 209 až 211 ’C.
Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-izopropylsulfamoylbenzoovej kyseliny cez 3-izopropylsulfamoyl-4-(1-piperidino)benzoovú kyselinu. Teplota topenia 186 až 188 ’C.
Príklad 41
3-(1-propylsulfamoyl-4-(l-piperidíno)benzoylguanidín-hydrochlorid
Biely kryštalický prášok, teplota topenia 176 ’C (rozklad).
Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-(1-propylsulfamoylbenzoovej kyseliny cez 3-(1-propylsulfamoyl-4-(l-piperidíno)benzoovú kyselinu. Teplota topenia 138 až 139 ’C.
Príklad 42
3-(3,5-dimetyl-l-piperidínsulfonyl)-4-(1-piperidino)-benzoylguanidín
Biely kryštalický prášok, teplota topenia 176 ’C (rozklad).
Východisková látka sa získa z 3-chlórsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny cez 3-(3,5-dimetyl-l-piperidínosulfonyl)-4-fluórbenzoovú kyselinu (teplota topenia 207 ’C a 3-(3,
5-dimetyl-l-piperidinosulfonyl)-4-(l-piperidíno)benzoovú kyselinu (teplota topenia 198 ’C).
Príklad 43
3-metylsulfony1-4-( N,N-di-l-propylamino)benzoylguanidín-hydrochlorid
Biely kryštalický prášok. Teplota topenia 157 až 159 ’C.
Východisková látka sa získa z 3-metylsulfonyl-4-(chlórbenzoovej kyseliny, cez 3-metylsulfonyl-4-(N,N-di-l-propylamino)benzoovú kyselinu (teplota topenia 122 až 124 ’C).
Príklad 44
4-cyklopentylamino-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
Biely kryštalický prášok. Teplota topenia 238 až 140 ’C.
Východisková látka sa získa z 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny cez 4-cyklopentylamino-3-metylsulfonylbenzoovú kyselinu (teplota topenia 219 až 222 ’C).
Príklad 45
4-etylsulfony1-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidín-hydrochlorid
Analogicky podía príkladu 2 sa zlúčenina uvedená v názve získa z metylesteru 4-etylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoovej kyseliny a guanidínu.
Teplota topenia 180 až 182 ’C.
Príklad 46
4-fenylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidín-hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podía príkladu z metylesteru 4-fenylsulfonyl-3-N-pyrrolidínobenzoovej kyseliny a guanidínu.
Teplota topenia: 226 až 228 “C.
Príklad 47
4-cyklohexylsulfonyl-3-N-pyrrolidínobenzoylguanidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá príkladu 2 z metylesteru 6-cyklohexylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoovej kyseliny a guanidínu. Najskôr získaný hydrochlorid zlúčeniny uvedenej v názve sa rozpustí vo vode a pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného sa zlúčenina vylúči vo forme volnej bázy a odfiltruje sa.
Teplota topenia: 234 až 236 °C.
Príklad 48
4-metylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoylguanidín
Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogicky podlá príkladu 2 z metylesteru 4-metylsulfonyl-3-N-pyrrolidínobenzoovej kyseliny a guanidínu.
Teplota topenia: 165 až 168 ’C.
Výroba východiskových látok (medziproduktov) pre postupy popísané v príkladoch 45 až 48:
Pre výrobu zodpovedajúcich metylesterov benzoovej kyseliny pre príklady 45 až 48 sa ako východisková látka používa metylester 4-chlór-3-nitrobenzoovej kyseliny. Reakcia s etylmerkaptánom (45), tiofenolom (46), cyklohexylsulfidom (47) alebo metylmerkaptanom (48) vedie za štandardných podmienok, ako je prítomnosť uhličitanu draselného v dimetylformamide, k odpovedajúcim metylesterom 4-tio-3-nitrobenzovej kyseliny, ktoré sa pôsobením peroxidu vodíka v ladovej kyseline octovej oxidujú na zodpovedajúce estery 4-sulfonyl-3-nitrobenzoovej kyseliny. Po redukcii 3-nitroskupiny pôsobením anhydridu jantárovej kyseliny a redukciou za použitia zmesi nátriumbórhydridu a bórtrifluorid-eterátu sa zavedie pyrrolidínový zvyšok.
g metylesteru 3-amino-4-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa mieša spoločne s 8,7 g anhydridu jantárovej kyseliny po dobu 5 hodín v tavenine pri teplote 160 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v metanole a roztok sa vmieša do vody. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje.
Teplota topenia: 218 až 220 “C.
12,2 g takto vyrobeného metylesteru 4-metylsulfonyl-3-N-(2,
5-dioxopyrrolidinobenzoovej kyseliny sa rozpusti v 100 ml diglymu a získaný roztok sa po pridaní 14,5 ml bórtrifluorid-eterátu ochladí na 2 ’C. Potom sa pridá 4,4 g nátriumbórhydridu a zmes sa mieša 5 hodín pri uvedenej teplote. Potom sa reakčná zmes vyleje na zmes ladu a vody a vylúčený metylester 4-metylsulfonyl-3-N-pyrrolidinobenzoovej kyseliny (teplota topenia 96 až 98 ’C) sa odfiltruje. Analogickým spôsobom sa získajú odpovedajúce estery benzoovej kyseliny pre príklady 45, 46 a 47.
Príklad 49
4-cyklohexyltio-3-metylsulfonylbenzoylguanidín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravuje analogickým spôsobom ako je popísané v príklade 1, avšak za použitia metylesteru 4-cyklohexyltio-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny ako východiskovej látky,
Teplota topenia: 201 až 204 “C.
Farmakologické údaje:
Test na ventrikulárnu tachykardiu vyvolanú K-strofantínom na psovi
Metóda:
Intravenóznou infúziou 3 μ9/Κ9·ιηίη Oubainu sa u psa (Beagle) narkotizovaného pentobarbitonom vyvolá trvalá ventrikulárna tachykardia (VT) v priebehu 40 až 60 minút. Akonáhle je vyvolaný stav VT, preruší sa infúzia Ouabainu, avšak stav VT zostane naďalej zachovaný približne po dobu 2 hodín a priebežne sa sleduje RKF. Testovaná látka sa aplikuje intravenózne 10 minút po skončení infúzie Ouabainu.
Výsledky:
U štyroch z piatich psov má aplikácia 10 mg/kg zlúčeniny z príkladu 34 za následok normalizáciu hodnôt EKG počas 6 až 11 minút.
Ďalej uvedené zlúčeniny boli testované na inhibíciu ventrikulárnej fibrilácie, vyvolanej reperfúziou ischemických, pracujúcich sŕdc krýs (n = 4 - 6, podľa metódy Linze a kol., J. Hypertension, 6 (Suppl.4), str. 339 - 341).
Výsledky sú uvedené v tabuľke.
Pr. č. koncentrácia doba ventrikulárnej (mol/1) fibrilácie (min)
kontrola - 18 + 2,4
1 109 5,7 + 2,1
15 10-8 3,3 + 1,4
16 1010 3,3 + 1,5
4 10-9 7,5 + 2,5
6 10~8 0,04 r ± 0,001

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoylguanidíny všeobecného vzorca I rf/Wľ-VL (I), v ktorom R1 alebo R2 znamenajú skupinu R6- S(0)n- alebo skupinu 8/
    N - S0o a vždy druhý substituent R1 alebo R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až tromi substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, chlóru, metylovú skupinu a metoxyskupinu, skupinu R6-S(O)nalebo skupinu R' :n
    R{ pričom znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentami zo skupiny, zahrňujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a metoxyskupinu a
    R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R znamena skupinu fenyl-(CH2)m-, kde m = 1 až 4 alebo fenylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú substituentom zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo
    R7 a R8 tiež spoločne môžu predstavovať priamy alebo rozvetvený reťazec (CH2)p, kde p =4 až 7 , pričom tento reťazec je naviac prípadne prerušený atómom kyslíka, síry alebo skupinou NR9, kde R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo
    R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, môžu tvoriť dihydroindolový, tetrahydrochinolínový alebo tetrahydroizochinolínový systém,
    R3, a R5 znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alebo R3 a R4 môžu tvoriť spoločne alkylénový reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka a
    n znamená nulu, 1 alebo 2, ako i ich farmaceutický prijatelné soli.
  2. 2. Benzoylguanidíny podlá nároku 1 všeobecného vzorca ľ, v ktorom
    R1' znamená skupinu
    N
    R2' znamená skupinu R6'- S(0)n~ alebo skupinu pričom
    R6' znamená alkylovú skupinu s 1 až
    6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným až tromi substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu a
    R7' R8' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo
    R7'znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným až dvomi substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu, alebo
    R 'a R 'znamenajú tiež spoločne priamy alebo rozvetvený reťazec (CH2)r , kde r = 4 až 6, pričom tento reťazec môže byť prípadne prerušený kyslíkovým atómom, atómom síry alebo skupinou NR9 pričom
    Q
    R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R4' znamená vodíkový atóm, n c
    R 'a R 'znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a
    n znamená číslo 0, 1 alebo 2, ako i ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Benzoylguanidíny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom majú substituenty nasledujúce významy
    R1 atóm fluóru, atóm chlóru, skupina NR7R8 skupina R6-S(O)n~ alebo fenoxyskupina,
    R2 skupina R6-S(O)n- alebo skupina r7r8n-so2, pričom n znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R3, R4 a R5 vodíkový atóm a
    R6, R7 R8 majú vyššie uvedený význam.
  4. 4. Benzoylguanidíny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom majú substituenty nasledujúce významy
    R1 skupina R7R8N- alebo R6-S(O)-, pričom
    R6 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu a n znamená nulu
    39 a
    R a R° znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až
    4 atómami uhlíka, alebo
    R a R° tvoria spoločne alkylenovy retazec so 4 až 7 atómami uhlíka,
    R2 skupina CH3~SO2 alebo H2N-SO2- a
    R3, R4 a r5 vodíkový atóm.
  5. 5. 3-Metylsulfonyl-4-(l-piperidinyl)-benzoyl-guanidín, 4-fenyltió-3-sulfamoylbenzoyl-guanidín a 3-metylsulfonyl-4-fenyltiobenzoyl-guanidín, ako i ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Spôsob výroby benzoylguanidínov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II v ktorom majú R-1- a R6 vyššie uvedený význam a
    X znamená odštiepitelnú skupinu, ktorá je lahko nukleofilne substituovatelná, pôsobí derivátom guanidínu všeobecného vzorca III ^nr4r5
    HN = C \ t
    NHRJ (III), v ktorom majú R3 až R^ vyššie uvedený význam.
  7. 7. Spôsob výroby benzoylguanidínov všeobecného vzorca II' podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca 11' (II), v ktorom majú R1, a R2'vyššie uvedený význam a
    X znamená odštiepitelnú skupinu, ktorá je lahko nukleofilne substituovatelná, pôsobí derivátom guanidínu všeobecného vzorca III'
    NR4’R5' /
    HN = C (IIľ), 'NHR3' v ktorom majú R3, až R5, vyššie uvedený význam.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie angíny pectoris, arytmií, trombóz, aterosklerózy, mozgových edémov a ischemických ochorení srdca.
  10. 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie a profylaxiu arytmií.
  11. 11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie a profylaxiu srdcového infarktu.
  12. 12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie a profylaxiu angíny pectoris.
  13. 13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie a profylaxiu ischemických ochorení srdca.
SK4318-90A 1989-09-06 1990-09-05 Benzoylguanidines, preparation method thereof and their use for the production of drugs SK278583B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK431890A3 true SK431890A3 (en) 1997-10-08
SK278583B6 SK278583B6 (en) 1997-10-08

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4318-90A SK278583B6 (en) 1989-09-06 1990-09-05 Benzoylguanidines, preparation method thereof and their use for the production of drugs

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (sk)
EP (1) EP0416499B1 (sk)
JP (1) JPH07592B2 (sk)
KR (1) KR0159095B1 (sk)
CN (1) CN1049888C (sk)
AT (1) ATE121738T1 (sk)
AU (1) AU631007B2 (sk)
CA (1) CA2024700C (sk)
CY (1) CY2030A (sk)
CZ (1) CZ278318B6 (sk)
DE (2) DE3929582A1 (sk)
DK (1) DK0416499T3 (sk)
ES (1) ES2073487T3 (sk)
FI (1) FI105182B (sk)
HK (1) HK1008843A1 (sk)
HR (1) HRP940702B1 (sk)
HU (1) HU210770B (sk)
IE (1) IE67451B1 (sk)
IL (1) IL95581A (sk)
LT (1) LT3771B (sk)
LV (1) LV10427B (sk)
MA (1) MA21944A1 (sk)
MX (1) MX22240A (sk)
NO (1) NO179371C (sk)
NZ (1) NZ235168A (sk)
PH (1) PH30477A (sk)
PL (1) PL164167B1 (sk)
PT (1) PT95206B (sk)
RU (1) RU1836338C (sk)
SK (1) SK278583B6 (sk)
YU (1) YU48468B (sk)
ZA (1) ZA907062B (sk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0600371B1 (de) * 1992-12-02 1999-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250477B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0603650B1 (de) * 1992-12-16 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
DK1902017T3 (da) * 2005-06-24 2014-06-30 Biotron Ltd Antivirale acylguanidinforbindelser
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
EP0472053B1 (en) * 1990-08-20 1998-06-17 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT55750A (en) 1991-06-28
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
LTIP1459A (en) 1995-05-25
NZ235168A (en) 1992-09-25
PT95206B (pt) 1997-06-30
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
LV10427B (en) 1996-02-20
LT3771B (en) 1996-03-25
MX22240A (es) 1993-04-01
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
NO179371B (no) 1996-06-17
NO179371C (no) 1996-09-25
RU1836338C (ru) 1993-08-23
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
YU169190A (sh) 1993-05-28
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
YU48468B (sh) 1998-08-14
PH30477A (en) 1997-05-28
FI105182B (fi) 2000-06-30
KR910006225A (ko) 1991-04-27
NO903872L (no) 1991-03-07
CN1049888C (zh) 2000-03-01
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
US5091394A (en) 1992-02-25
IE903229A1 (en) 1991-03-13
AU631007B2 (en) 1992-11-12
AU6217890A (en) 1991-03-14
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
PT95206A (pt) 1991-05-22
IE67451B1 (en) 1996-04-03
HU210770B (en) 1995-07-28
HU905773D0 (en) 1991-03-28
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
LV10427A (lv) 1995-02-20
IL95581A0 (en) 1991-06-30
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
NO903872D0 (no) 1990-09-05
CN1050018A (zh) 1991-03-20
SK278583B6 (en) 1997-10-08
US5292755A (en) 1994-03-08
IL95581A (en) 1999-03-12
CA2024700C (en) 1999-04-06
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
CY2030A (en) 1998-02-20
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
PL286747A1 (en) 1991-09-23
ZA907062B (en) 1991-06-26
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
EP0416499B1 (de) 1995-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK431890A3 (en) Benzoylguanidines, preparation method thereof and their use for the production of drugs
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
FI113534B (fi) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen bentsoyyliguanidiinin suolan valmistamiseksi
EP0667341B1 (de) 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine als Na+/H+-antiporter Inhibitoren
EP0556674B1 (de) 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
JP3321473B2 (ja) アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
WO2002024637A1 (de) Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4430212A1 (de) Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1053224A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
GB2098599A (en) N-(2,6-disubstituted phenyl)-alkanediamines

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100905