PT95206B - Processo para a preparacao de benzoil-guanidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de benzoil-guanidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

Doscricao
A presente invenção refere-se a benzoil-guanidinas da fórmula geral I
GSP · ** cr c
Z \
R(5)
R(l)
N-C.
R(2)Z C XZ
R(4) (I)
NH
R(3) na qual R(l) ou R(2) representam R(6)-S(O)n ou
R(7)
N - O2S R(8) e o outro substitutinte, respectivamente (1) ou R(2), representa Η, Cl, Br, «7, alquilo com C1-C4, alcoxi com C1-C4, fenoxi, que pode ser não substituido ou apresentar um a três substituintes de entre os grupos fluor, cloro, metilo ou metoxi, R(6)-S(o)n ou
R(7) \
NX
R (8) em gue R(6) representa alquilo com C1-C6, ciclo-alquilo com C5-C7, ciclopentil-mfetilo, ciclobexil-metilo, ou fenilo, que pode ser não substituido ou apresentar um a três substituintes de entre os grupos fluor, cloro, metilo ou metoxi, e em que R(7) e R(8) podem ser iguais ou diferentes, e representam H, alquilo com C1-C6, ou R(7) representa fenil- (CH2) m~ com m=l-4 ou fenilo, que pode ser não substituido
ou apresentar um a três substituintes de entre os grupos flúor, cloro, metilo ou metoxi, e em que R(7) e R(8) também podem representar em conjunto uma cadeia linear ou ramificada com C4-C7, podendo essa cadeia ser ainda interrompida por 0, S ou NR(9), em que R(9) representa H ou metilo, e em que R(7) e R (8) podem representar em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um sistema de dihidro-indol, tetráhidro-quinolina ou tetrahidro-isoquinolina, e na qual R(3), R(4) e R(5) representam hidrogénio ou um gru po alquilo com C1-C2, podendo R(3) e R(4) representar em conjunto uma cadeia alquileno com C2-C4 e R(4) e R(5) representar em conjunto uma cadeia alquileno com C4-C7, e n representa 0, 1 ou 2, bem como dos seus sais farmacologicamente toleráveis.
No caso de os substituintes R(l) a R(5) apresentarem um ou mais centros de assimetria, fazem parte da presente invenção tanto os compostos com configuração S, como os com configuração R. Os compostos podem apresentar-se sob a forma de isómeros ópticos, diastereoisómeros, racematos ou misturas dos mesmos.
Os radicais alquilo referidos podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Da-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual R(l) representa fluor, cloro, NR(7)R(8), R(6)-S(o)n ou fenoxi,
R(2) representa R(6)-S(0)n e R (7)R (8) N~SO2~, em que n representa 0, 1 ou 2,
R(3), R(4) e R(5) representam hidrogénio,
R(6), R(7) e R(8) tem as definições anteriores, bem como os seus sais farmacologicamente toleráveis.
Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual
R(l) representa R(7)R (8)N-, R(6)-S(0)n, em que R(6) representa alquilo com C1-C3 ou fenilo, e n = 0, e
R(7) e R(8) representam hidrogénio ou alquilo com 1-4 átomos de bono, ou na qual R(7) e R(8) representam em conjunto uma cadeia motilénica com C4-C7 e R(2) representam CHg-SO2 ou H2N-AO2- e R{3), R(4) e R(5) representam hidrogénio, bem como os seus sais farmacologicamente toleráveis.
Da-se uma importância muito especial aos compostos 3~metilsulfonil-4-(l-piperidinil)-benzoil-guanidina, 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoil-guanidina ou 3-metilsulfonil-4-£eniltiobenzoil-guanidina. bem como aos seus sais farmacologicamente toleráveis.
Os compostos da fórmula geral I sSo acil-guanidinas substituídas. 0 mais proeminente representante das acil-guinidinas é o derivado da pirazina amilorida, que é utilizado em terapêutica como diurético poupador do potássio. Na literatura sSo descritos numerosos outros eompos tos do tipo da amilorida, como por exemplo a dimetil-amilorida ou etilisopropil-amilorida.
NH
II
Cl
NH,
R1
NH,
R
Amilorida: R*, R = H
Dimetil-amilorida: R', R = CH
Etilisopropil-amiloriâas R‘ = C2 H5' = ^^3^2’
Para além disso, são conhecidos trabalhos de investigação gue apontam para uma actividade anti-arritmica da amilorida (Circuleb.ion, 79, 1257-63 (1989) .
A sua utilização em larga escala como anti-arritmica é contrariada no entanto pelo facto de esse efeito ser apenas ligeiro, e de ser acompanhado qaar um efeito hipotensor e salurético, sendo estes efeitos secundários indesejáveis no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.
Indicações sobre as propriedades anti-arritmicas da amilorida foram também obtidas em experiências realizadas com coração cie animal isolado (Eur. Heart
J. 9 (Suppl· 1)* 167 (1988) (book of abstraets)). Assim, verificou-se por exemplo no coração da ratazana gue era possível suprimir completamente com amilorida uma fibrilaçâo ventricular provocada artificialmente. Mais potente ainda do gue a amilorida revelou-se neste modelo o derivado da amilorida acima referido etilisopropil-amilorida.
Na Pateefcte US 3 780 027 são reivindicadas acil-quanidinas que do ponto de vista estrutural são aparentadas com os compostos da fórmula geral I. A diferenciação significativa relativamente aos compostos da fórmula geral I reside no facto de se tratar de benzoil-guanidinas trissubstituidas, que derivam no padrão de substituição dos diuréticos comercializados, tais como bumetanida e furosemida, e que apresentam na posição 2 ou 3 relativamente ao grupo carbonilo da guanidina um grupo amino importante para o desejado efeito salurético. Assim, é referido para estes compostos um grande eficácia salidurética.
Foi, portanto, surpreendente verificar que os compostos a que se refere a presente invenção não possuem quaisquer propriedades saliduréticas indesejadas, mas no entanto propriedades antiarrítmicas muito boas. Graças
às suas propriedades farmacológicas estes compostos são excep· cionalmente adequados como medicamentos anti-arritmicos com componente cardio-protectora., para angina de peito, podendo também ses utilizados como medicação preventiva.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para preparação dos compostos da fórmula geral I caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral II
R(l)
I ll
II
R(2)
CO - X com um derivado da guanidina da fórmula geral III
NR(4)R(5)
III
NHR(3) nas quais R(l) a R(5) tem as definições anteriores, e X representa um grupo de eliminação facilmente substituível por um agente nucleófilo.
Os derivados de ácidos activados da fórmula geral II, na qual X representa um grupo alcoxi, de preferencia metoxi, um grupo fenóxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, um grupo heterocíclico com azoto, de preferência 1-imidazolil, obtem-se por processos em sá já conhecidos, a partir de cloretos de acilo (fórmula II, X = Cl), que por seu lado podem ser obtidos a partir dos respectivos ácidos carboxílicos (fórmula II, X = OH), por exemplo com cloreto de tionilo.
- 6 S -’
Para além dos cloretos de acilo da fórmula II (X = Gl) podem também ser preparados directamente a partir dos respectivos derivados de ácido benzóico (fórmula II, X = OH) outros derivados de acilo activados, como por exemplo os ésteres metílicos da fórmula geral II com X = OCH^ através de tratamento com HC1 gasoso em metanol, dos imidazolidos da fórmula II através de tratamento com carbonil-diimidazol (X = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chemie Int. Ed. Engl. 351 - 367 (1962)), os anidridos mistos da fórmula II com Cl-GOOCgH,. ou cloreto de tosilo na presença de trietil-amina num solvente inerte, bem como também a activação de ácidos benzóicos com diciclohexil-carbodiimida (DCC). Uma série de métodos adequados para preparação de derivados ativados de ácidos carboxílicos da fórmula II são indicados em J. March, A<gvenced Organic Chemistry, edição (John Wiley & Sons, 1985), pág. 350, com referencia à bibliografia original.
Um outro método para preparação em especial de compostos da fórmula I, na qual R(4) e/ou R(5) não representam H, consiste em fazer reagir um cloreto de acilo oi. outro derivado activado adequado de ácido benzóico da fórmula II, com nitrato de 3,5-dimetilpirazol-l-carboxilamidina (comercializado por Aldrich), na presença de hidróxido de sódio, e posterior tratamento do derivado de benzoil-3,5-dimetilpirazo1-1-carboxilamidina com amoníaco ou com uma amina HNR (4)R(5) (Methods Enzymol., 25 b, 558 (1972)).
A trasformação de um derivado activado de ácido carboxílico da fórmula I com um derivado da guanidina da fórmula III faz-se por processos já conhecidos num solvente prótico ou aprótico, polar mas inerte. Revelaram-se especialmente vantajosas as transformações dos benzoatos de metilo (II, X = OMe) com guanidina em metanol ou THF a temperaturas entre 20°C e a temperatura de ebulição desse solvente.
Na maior parte das transformações de compostos II com as guanidinas III isentas de sais trabalha-se de preferência em
co ou alquilsulfonil-4-fluor-benzoico solventes apróticos, inertes, tais como THF, dimetoxi-etano e dioxano. Mas também pode ser utilizada água como solvente da reacção entre os compostos II e III.
Quando X = Cl, trabalha-se de preferencia com a adição de um agente captador de ácido, por exemplo sob a forma de um excesso de guanidina, para ligação do ácido halogenídrico.
Uma parte dos derivados do ácido benzóico da fórmula II e as guanidinas da fórmula geral III utilizadas são já conhecidas e descritos na literatura. Os compostos desconhecidos da fórmula II podem ser preparados através de métodos conhecidos da literatura, por exemplo fazendo reagir ácido 4-cloro-3-clorc-sulfonilbenzóico ou ácido 4-fluor-3-cloro-sulfonilbenzóico com amoníaco ou com uma amina, de modo a obter um ácido 3-aminosulfonil-4-cloro-benzóico ou 3-aminosulfonil-4-fluorbenzoico (iVa), ou com um agente redutor fraco tal como bissulfito de sódio e posterior alquilação de modo a obter um ácido alquilsulfonil-4-cloro-benzói(iVb, n=2).
IVa): R = R(6)
IVb) í R - NR(7)R(8) ~n e se transformarem os ácidos benzóicos assim obtidos em compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção, de acordo com uma das variantes de processo acima indicadas.
Hal C
S \c
II
0001-í
Os compostos das fórmulas IVa) e IVb) podem também ser utilizados como compostos de partida para a preparação de outros ácidos carboxílicos, podendo o halogénio na posição R(l) ser facilmente substituido com o auxiílio de numerosos reagentes nucleófilos, tais como mercaptanoe
R(6)-SH ou aminas primárias R(7)R(8)NH, de modo a obter outros derivados do ácido benzóico II com X = OH. Da mesma forma, podem prepara-ss a partir de ácidos 3-nitro-4-cloro-benzóico, através de introdução nucleófila de um radical R(l) a que se refere a presente invenção na posição 4 (permuta com Cl), e posterior transformação do grupo nitro, tal como redução para NK e subsequente alquilação ou eliminação, por exemplo através de diazotação e reacção de Sandmeier, outros derivados do ácido benzóico (II, X = OH).
As benzil-guanidinas da fórmula I são em geral bases fracas e podem ligar ácidos formando assim sai$ Como sais de adição a ácidos podem considerar-se os sais de todos os ácidos farmacoiogicamente toleráveis, por exemplo halogenetos, em especial cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-tol ueno-sulfonatos.
As composições farmacêuticas que contém um composto da fórmula geral I, pode ser administradas por via oral, parenteral, intravenosa, rectal ou por meio de inalação, dependendo a forma de administração preferida do respectivo quadro clínico da doença. Os compostos da fórmula geral I podem ser administrados por si só, ou em conjunto com adjuvantes galénicos, e tanto em medicina como em veterinária.
Os adjuvantes adequados para a formulação galénica desejada são conhecidos dos especialistas.
Para além de solventes, agentes formadores de geles, excipientes para supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros excipientes, podem ser utilizados por exemplo anti-oxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes redutores da espuma, correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução ou corantes.
Para as formas de aplicação orais, os compostos activos sãc misturados com os adjuvantes adequados — 9 para o efeito, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelos métodos usuais nas formulações galénicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina dura, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, Como excipientes inertes, podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode fazer-se tanto sob a forma de granulado seco, como de granulado húmido. Como excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se por exemplo óleos animais ou vegetais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa, os compostos activos são, se desejado, incorporados em soluções, suspensões ou emulsões, em conjunto com as substâncias usuais para o efeito, tais como agentes de dissolução, emulsionantes ou outros adjuvantes. Como solventes podem considerar-se por exemplo; égua, solução salina fisiológica ou álcool ica, por exemplo etanol, propanol, glicerina e também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou manitol, ou também misturas dos diferentes solventes citados.
Como formulações galénicas para administração sob a forma de aerossóis ou sprays adequados, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente activo da fórmula I num solvente farmacologicamente inócuo, como em especial etanol ou agua, ou numa mistura de tais solventes.
A formulação pode, se necessário, conter ainda outros adjuvantes farmacêuticos, tais como agentes tensio-activos, emul· sionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Uma tal preparação contém o ingrediente activo normalmente numa concentração de aprox. 0,1 a 10, em especial de aprox. 0,3 a 3% em peso.
A dosagem do ingrediente activo da fórmula I a administrar e a frequência das aplicações depende do grau de eficácia e da duração da acção dos compostos utiliza10 dos; e para além disso, tarnbém o tipo e gravidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e resposta individual do mamífero a tratar.
Em média, a dose diária de um composto da fórmula geral I para um doente com cerca de 75 kg de peso corporal é pelo menos de 0,001 mg, de preferência 0,01 mg a no máximo 10 mg, de preferência no máximo 1 mg. Nas crises agudas da doença, por exemplo irnediatamente após um enfarte do miocárdio, podem ser necessárias doses mais elevadas e sobretudo mais freguen-teá, por exemplo até 4 doses individuais! por dia. Em especial no caso de aplicação i.v., por exemplo num doente infartado nas unidades de cuidados intensivos, podem ser necessários até 100 mg por dia.
Em analogia com os métodos de preparação indicados, podem ser preparados os seguintes compostos da fórmula geral I a gue se refere a presente invenção, ou os seus sais fisiologicamente toleráveis:
4-metóxi-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-isobutiloxi-3-metilsulfonilbenzoil-gua~ nidina
4-bens ilóxi-3-metils ulfonilbensoi1-guanidina
4-(1-butiltio)-3-metilsulfonilbenzoil-gua« nidina
4-(1-butilsulfonil)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-(1-butilsiulfonil)-sulfamoilbenzoil-gua» nidina
4- (l-butilsulfonil)-3-metilsulfonilbenzoil--guanidina
4-(2-cloro feniltio)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
r 4-fenóxi-3-(netilsulfonilbenzoil-guanidin< 4-ciclohexiltio-3-metilsulfonilbenzoil-
-guanidina 4-ciclohexilsulfinil-3-metilsulfonil-
benzoil-guanidina 4-c±clohexilsulfonil-3-metilsulfonilben«
zoil-guanidina 4-(1-piper id intb) - 3 - s ul f amo i lbe nz o i 1-gua-
nidina 4-metóxi-3-sulfamoilbenzoil-guanidina 4-isobutilóxi-3-sul£amoilbenzoil~guani~
dina 4-benz ilóxi-3-s ulfamoiIbenzo il-guanidina 4-(1-butiltio)-3-sulfamoilbenzoil-guani-
dina 4-(1-butilsulfinil)-3-sulfamoilbenzoil-
-guanidina 4-(2-clorofeniltio)-3-sulfamoilbenzoil-
-guanidina 4-(aiclohexiltio)-3-sulfamoilbenzoil-
-guanidina 4-ciclobexilsulfonil-3-sulfamoilbenzoil-
-guanidina 3-isopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-
-benzoil-guanidina 3-(l-butilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-
-benzoil-guanidina 3-(N/N-di-l-butilsulfamoil)-4-(1-piperi-
dino)-benzoil-guanidina
3-(3-metóxi-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-benzoil-guanidina .3
3-(3,5-dimetilpiperidino-N~sulfonil)-4-(1-piperidino)-benzoil-guanidina
3- ciclopentilsulfamoil-4-(1-piperidino)
-benzoil-guanidina
4- (3-metóxi-l-propilamino)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-(3-metóxi-l-propilamino)-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-(N, N-di-l-butilamino)-3-metilsulfonil benzoil-guanidina
4-(N,N-di-l-butilamino)-3-sulfamoilhenzoil-guanidina
4-N-pent ametilenoamino-3-metiIsulfonilbenzoil-guanidina
4-N-pentametilenoamino-3-sulfamoilbenzoi1-guanidina
4— ciclopentilamino-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-ciclopentilamino-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-(2-clorofenilamino)-3-metilsulfonilbenzoi1-guanidina
4-(2-cloro feni1amino)-3-s ulfamo ilbenzoil-guanidina
4- (4—metoxi fenilamino) -3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-(4-metoxi£enilamino)-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-(N-metil-N-fenilamino)-3~metilsulfonilbenzoil-guanidina
4-(N-metil-N-fenilamino)-3~sulfamoilbenzoi1-guanidina
4-(2t4-dimetilamino)-3-metilsulfonilbenzoil
-guanidina
4-(2,4-dimetilamino)-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-(3-metilfenilamino)-3-mstilsulfonilbenzoil-guanidina
4-(3«mst i1fenilamino)-3-s ulfamo ilbenzo i 1-guanidina
4-(4«metilfeniltio)-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-(4-clorofeniltio)-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4- (4-metoxifeniltio) -3-sulfamoilbenzoil-guanidina
4-mstil-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina 4-metil-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
Parte Experimentalí
EXEMPLO 1
Cloridrato de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
A uma solução metanólica de metilato de sódio, preparada a partir de 1,9 g de sódio em 90 ml de metanol, adicionar 8, 5 g de cloridrato de guanidina e em seguida 5 g de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoato de metilo. Depois de aquecer esta mistura durante 30 horas, sob atmosfera de gás inerte (azoto ou árgon), a 5O-6O°C destilar o solvente, retoma o resíduo com ácido acético 2N e acertar a pH 6, e extrair com acetato de etilo. Depois de acidificar o extracto seco (secar sobre sulfato de magnésio) corn ácido clorídrico etéreo, filtrar o composto em epígrafe.
Cristais incolores, p. f. s 3O5-3O8°C.
λ
^'’ΧΪΙζ^ΟΓ.ί.Ι·.
SXSMPW 2
Cloridrato de 3-N, N-âietilsulfaraoil-4-clorobenzoil-guanidina
Em analogia com o método descrito no exemplo 1, preparar através de transformação de 0,112 mol de guanidina, obtida a partir de 10,7 g de cloridrato de gua· nidina e da quantidade equimolar de metilato de sódio em 70 ml de metanol.
Cristais incolores, p.f.í 202 - 2O5°C.
EXEMPLO 3
Cloridrato de 4-cloro-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, através de transformação de 42,2 mMol de guanidina, obtida a partir de 4,03 g de cloridrato de guanidina e de 7,7 g de bis-trimetilsililamida de sódio, aquecendo-se em metanol durante 6 horas a 5o°C e idêntico tratamento posterior.
Cristais incolores, p.f. s 22O°C (decomposição).
EXEMPLO 4
3-Metilsulfonil-4-(1-piperidil)-benzoil-guanidina
a) 5-Carbóxi-2-clorobensenosulfinato dissódico
Obtem-se a partir de 186 g de ácido 5-carbóxi-2-clorobenzenosulfínico, preparado através de redução de cloreto de ácido 5-carboxi-2-clorobenzosulfónico com 157 g de sulfito de sódio em 700 ml de água a 70°C e pH 9-lo, e posterior acidificação com HCI, através de neutralização com 67, 6 g de soda cáustica com 2 litros de água, destilação e cristalização do resíduo com acetona.
PÓ cristalino branco, p.f.s +34O°C
---**)
b) 4-cloro-3-metilsul£onilbenzoato de metilo
Agitar 52,9 g do sal dissódico obtido em 4a) em 400 ml de dimetilformamida anidra com 99,3 g de iodeto de metilo, durante 5 horas a 50-60°C, destilar o solvente e depois de agitar e lavar várias vezes o resíduo com água, filtrar o composto.
Po cristalino branco, p.f.í 150-153°C
c) Ácido 4-cloro-3-mstilsulfonilfoenzoico
Agitar 14,3 g do derivado de benzoato de metilo obtidp em 4b) em 120 ml de metanol e 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N, durante 6 horas â temperatura ambiente, destilar o solvente e depois de dissolver o resíduo em água, acertar a pH 0-1 com ácido clorídrico 2N e filtrar o composto.
Po cristalino branco, p.f.: 22O-224°C.
d) Ácido 3-metilsulfonil-4-(l-piperidino)-benzóico
Deixar ferver sob refluxo durante 11 horas, 92 g de ácido 4~cloro-3-matilsulfonilbenzóico em 460 ml de piperidina, depois diluir com 800 ml de água, e acertar a pH 2 com ácido clorídrico concentrado. Depois de cristalizar em banho de gelo, filtrar o composto sc lido.
Cristais incolores, com etanol, p.f.: 234-238°C.
e) Cloreto de 3-metilsulfonil-4-(l-piperidino)-benzoilo
Obtem-se deixando ferver sob refluxo durante 4 horas, 50 g de ácido 3-metiIsul£onil-4-(l-piperidino)-benzóico com 400 ml de cloreto de tionilo, destilando depois cuidadosamente o salvente sob pressão reduzida e cristalização do resíduo com éter dimetílico.
(d”
f) 3-Metilsulfonil-4-(l-piperidino)-benzoilguanidina
Agitar 21,8 g de cloreto de 3-metilsul£onil-4-(1-piperidino)-benzoilo com 31,4 g de guanidina em 200 ml de 1.2-dimetóxi-etano, sob atmosfera de gás inerte durante 2 horas a 5-lo°C. Juntar aproximadamente 200 ml de agua, arrefecendo 6-7 com HC12N. Dspois do solvente, filtrar os com metanol.
Cristais incolores, p.f (decomposição).
ΕΧΞΜΡ1Ο 5 cloridrato de 3-metilsulfonil· dina a mistura, e acertar a pH de destilar metade do volume cristais e recristalizar ϊ 210 - 213°C
4-(1-piperidil)-benzoil-guani
O^tem-se a partir de 3-metilsulfonil-4- (1-piperidil)-benzoilguanidina em 10 vezes em peso de metanol, através de adição de HCl etérea em excesso e agitação do precipitado salino arrefecendo em banho de gelo,
Po cristalino branco, p.f.s 210 - 214°C (decomposição).
EXEMPLO 6
Cloridrato de 3-metilsulfonil-4-(l-piperidil)-benzoil-guanidina
Ofotem-se tratando 200 g do bicloridrato (exemplo 5) com a quantidade equivalente de uma base monovalente (NaHCOy N(C2H^)^, etc.) em 1,3 a 1,4 litros de agua, ou através de simples recristalização da quantidade de compos tos indicada com 1,3-1,4 litros de água.
Cristais incolores, p.f.s 235 - 237°C.
ι\
A
EXEMPLO 7
Cloridrato de 4-cloro-3-N,N-dimetilsulfamoilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, através de transformação de 2,77 g (0,01 mol) de 4-cloro-3-dimotilsulfamoil-benzoato de metilo (p.f.: 95-96°c) com 0,04 mol de guanidina em metanol, e posterior tratamento idêntico,
Po cristalino branco, p.f. 224 - 226°C (decomposição).
EXEMPLO 8
Cioridrato de 4-cloro-3-(l-piperidil-sulfoniD-benzoilguanid ina.
obtem-se em analogia com o método des crito no exemplo 1, a partir de 4-cloro-3-(1-piperidil-sulfonil)-benzoato de metilo (p.f. 110-112°C) e guanidina em metanol como solvente.
Po cristalino branco, p.f. 232-234°C.
EXEÍ4PL0 9
Cloridrato de 3-N-benzilsulfamoil-4-clorobenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 3-N-benzilsulfamoil-4-clorobenzoato de metilo (p.f.s 93-95°C) e guanidina em metanol como meio de reacção.
pó cristalino branco, p.f.s 224 - 225°C.
EXEMPLO 10
4-S ulfamoilbenzoi1-guan id ina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 4-sulfamoilbenzoato de pentafluor-fenilo, preparado a partir de cloreto de 4-sulfamoilbenzoilo e pentafluoro-fenol na presença de 1 mol de piridina, e guanidina em metanol como meio de reacção.
Po cristalino branco, ρ.f.: 200°C (decomposição).
EXEMPLO 11
Cloridrato de 4-sulfamoilbenzoil-guanidina
Ofotem-se através de tratamento do composto preparado no exemplo 10 com HC1 etéreo em acetato de etilo. Po cristalino incolôr, p. f.s 282°C.
EXEMPIO 12
Cloridrato de 4-N,N-dietilsulfamoilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 4-N,N-dietilsulfamoil-benzoato de pentafluor-fenilo, preparado a partir de ácido 4-N, N-dietil· sulfamoil-benzóico, pentafluorfenol, cloreto de tionilo e piridina (p.f. 113 - 114 C) e guanidina em metanol como meio de reacção.
PÓ cristalino branco, p.f.: 216-218°C.
EXEMPIO 13
Cloridrato de 4-(l-piperidilsul£onil)-benzoilguanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 4-(l-piperidil-sul£onil)-benzoato de n&ilo e guanidina em metanol como meio de reacção.
Cristais brancos, p.f.: 281°C.
EXEMPLO 14
Cloridrato de 4-metiltiobenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 4-metiltio-banzoato de metilo e guanidina em metanol como solvente.
Po cristalino branco, p.f.s 255 - 259°C
EXEMPLO 15
Cloridrato de 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
a) obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1, a partir de 4-feniltio-3-sulfamoil-benzoato de metilo e guanidina em metanol como solvente.
pó cristalino branco, p.f. 275-283°C.
b) 0 4-feniltio-3-sulfamoil-benzoato de metilo utilizado obtem-se através de transformação de 4.4 g de 4-fluor-3-sulfamoil-benzoato de metilo (p.f.: 127 - 129°C), preparado a partir de ácido 4-£luor-3-sulfamoil-benzóico e cloreto de tionilo e posterior tratamento com metanol, com 2, 2g de tiofenol e 1,38 g de anidro e triturado em 10 ml de dimetilformamida anidra, durante 2 horas a 80°C, e posterior precipitação através da adição de aproximadamente 100 ml de água. Cristais brancos, com metanol, p.f.: 154 - 157°C
EXEMPLO 16
Cloridrato de 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoil-guanidina
a) obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1,a partir de 3-metilsul£onil-4-feniltio-benzoato de metilo e guanidina em metanol como solvente.
Cristais incolores, p.f.j 279 - 281°C.
b) o 3-metilsulfonil-4— feniltio-benzoato de metilo utilizado obtem-se através de transformação de 4-cloro-3-metilsulfonilbenzoato de metilo segundo o método descrito no exemplo 15b).
Cristais brancos, p.f.; 155-156°C.
EXEMPLO 17
4-Fenóxi-3-sulfamoilbenzoil-guanidina
a) obtem-se em analogia com o método £slo 1 (sem tratamento com HCl), a xi-3-sulfamoil-benzoato de metilo nol.
descrito no exempartir de 4-fenóe guanidina em metaiPo cristalino branco, p.f. 178 - 181°C.
b) o 4-fenóxi-3-sulfamoil-benzoato de metilo utilizado obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 15b), através de transformação de ácido 4-fluoro-3-sulfamoil-benzóico com fenol em DMF e na presença de agitando durante 6 horas a 80°C.
Composto branco, sólido e cristalino, p.f.; 148-151°C.
EXEMPLO 18
3-Metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrji to no exemplo 4a), através de transformação de cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-morfolinobenzoilo com guanidina em tetrahidrofurano anidro.
PÓ cristalino branco, p.f.s 26O°C (decomposição).
cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-morfolino-benzoilo obtem-se em vários passos
a)
a partir do ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico que é agitado durante 5 horas a 110°C com o dobro da quantidade em peso de morfolina, e depois de retomar a mistura de reacção em água acidifica-se com HC1, oi tendo-se assim o ácido 3-metilsulfonil-4-N-morfolino· -benzoico (p. f.s 252-255°C, de metanol),
b) ferver sob refluxo durante 2 horas, 5 g do ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico referido em a) em 50 ml de cloreto de tionilo, e depois de destilar os componentes líquidos, fazer cristalizar o d erivado de cloreto de benzoilo desejado numa mistura de éter diisopropilico e éter de petróleo, p.f.: 98 - 10 2° C.
EXEMPLO 19
3-Metilsulfonil-4-N-pirrolidinobenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 4f), através de transformação de 5 g de cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-pirrolidino-benzoilo com
3,4 g de guanidina em tetrahidrofurano anidro, à temperatura ambiente. Vazar em 200 ml de água e extrair com acetato de etilo. Depois de destilar o solvente de extracção, fazer cristalizar o composto sólido em metanol, dissolver esse com posto em coluna sobre silicagel (eluente acetato de etilo). Depois de evaporar o eluente, cristalizar com éter diisopropílico.
Composto cristalino incolor, p.f.: 128 - 135°C (decomposição).
cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-pirro lidino-benzoilo utilizado obtem-se em vários passos
a) a partir do ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico, em analogia com o processo indicado no exemplo 18a), aquecendo durante 5 horas a 100°C em pirrolidina e
isolamento idêntico do acido 3-metil-sulfonil-4pirrolidino-benzoico assim obtido. Cristais incolores, de etanol, p.f. 228 - 23O°C).
b) 0 ácido benzoico preparado em a) é transformado em analogia com o exemplo 18b), de modo a obter o cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-pirroliâino-benzóico (p.f. s 137 - 139°C).
EXEMPLO 20
4-N-Morfolino-3-sulfamoilbenzoil~guanidina i
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1), a partir de 4-N-morfolino-3-sulfamoilbenzoato de metilo e guanidina, fervendo durante 4 horas em metanol, isolando o composto em epígrafe após extracção com acetato de etilo e purificado por meio de cromatografia em coluna sobre silicagel com acetato de etilo como eluente (sem posterior transformação no cloridrato com HC1).
PÓ cristalino branco, p.f.s 239 - 241°C.
4~N-morfolino~3-sulfamoil-benzoato de metilo utilizado como composto de partida obtem-se aquecendo 2 g de 4-fluoro-3-sulfamoilbenzoato de metilo com 1,5 g de morfolina em 8 ml de dimetilacetamida, durante 5 horas a 100°Cr posterior precipitação do composto através de adição de água e cristalização do precipitado amorfo através de adição de água e cristalização do precipitado amorfo do éster com água, p.f. í 61 - 64°C.
EXEMPLO 21
3-Metilsulfonil-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 1), através de transformação de 1 g de 3-metilsulfo·· ni1-4-(l-metil-4-piperazino)-benzoato de metilo com 1 g de guanidina em 25 ml de metanol como meio de reacção, durante 6 horas a 6O°C. 0 composto precipita deixando repousar durante a noite, e é filtrado.
Composto cristalino amarelo claro, p.f. 248-250°C.
3-metilsulfonil-4-{l-metil-4-pipsrazino)-benzoato de metilo utilizado como composto de partida obtem-se em vários passos
a) a partir de 4.7 g de ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico e sua transformação com 5,2 g de N-metilQ
-piperazina, em 15 ml de dimeti1-acetamida a 120 C durante 5 horas, destilação do solvente, retoma do resíduo em agua, acidificação com ácido clorídrico 2N e filtração do precipitado. Composto sólido cristalino, p.f. > 300°C.
b) Ferver sob refluxo o derivado do ácido benzóico obtido em a) com cloreto ce tionilo, destilar e transformar o resíduo com metanol e trietil-amina. Depois de destilar novamente o solvente e tratar o resíduo com água, verifica-se a precipitação do éster metilico desejado, gue se cristaliza com éter diisopropílico. Composto sólido, cristalino e branco: p.f.: 138-145°C
EXEMPLO 22
Cloridrato de 4-N-benzil-N-metd.lamino-3-metilsulfonilbenzoi.l-guanidina
Ofotem-se em analogia com o método descrito no exemplo 4f), através de transformação de 4,3 g de cloreto de 4-N-benzil—N-metilarnino-3-metilsulfonil-benzoilo com 5,2 g de guanidina em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto, a 5-10°C. Antes da transformação com solução metanólica de ácido clorídrico, purificar o composto em epígrafe através de cromatografia em coluna sobre silicagel, com uma mistura de
Q, i'
..t-iy acetato de etilo (10 vol) + ciclo-hexano (5 vol) + clorofórmio (5 vol) + metanol (5 vol) 4· NE^-aq. (1 vol) como eluente. pó cristalino incolor, p.f.; 234-240 C.
cloreto de 4-N-benzil-N-metilamino-3-metilsulfonil-benzoilo (composto amorfo, oleoso, que é utilizado sem qualquer purificação prévia) obtem-se em vários passos a partir de ácido 4-cloro 3-metilsulfonil-benzóico, em analogia com o exemplo 21a), com N-benzil-N-metilamina de modo a obter o ácido 4-N-benziI-N-metil-amino-3-metildulfonil-benzoico (p.f. s 196-2O2°C), e posterior reacção com cloreto de tionilo.
EXEMPLO 23
Acetato de 4-benzilamino-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o método descrito no exemplo 4-f), através de transformação de cloreto de 4-benzil-3-metilsulfonil-bensoilõc com guanidina em tetrahidró furano anidro. Acidificar com ácido acético a pH 4: depois de destilar parte dos solventes, em especial a parte do tetrahidrofurano, o acetato de 4-benzilamino 3-metilsulfonilbenzoi -guanidina precipita sob forma cristalina. Compostos cristalinos amarelo claro, com dois p.f.i pf^ : 163 - 168°C, pf2 : 230 - 232°C.
ácido 4-benzilamino-3-metilsulfonil-benzoico (p.f.: 230 - 235°c) utilizado como composto de partida, obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 21, a partir de ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico e benzilamina, e com cloreto de tionilo em analogia com o exemplo acima, de modo a obter o cloreto de 4-benzil-3-metilsulfoO nil-benzóico (p.f.í 100 - 104 0) .
Em analogia com o processo indicado no exemplo 4f) obtem-se a partir dos respectivos cloretos de benzoílo da fórmula II e guanidina em tetrahidrofurano anidro,
os seguintes compostos da fórmula geral I ou os seus sais:
EXEMPLO 24
Cloridrato de 3-(3-metil«l-butilsulfonil-4-N-piperidino-benzoil guanidina (p. f. : 15 5°C/d.e composição) .
com 2-cloro-5-carboxibenseno-sulfinato dissódico como composto de partida, através de 4-cl.oro-3- (3-metil-l-butilsulfonil-benzoato de 3-metil-l-butilo (composto amorfo), ácido 4-cloro-3-(3-metil-1 •“foixfc j.1 sulfonil)-benzóico (p.f.:
140 - 144°C) ácido 3-(3-metil-l-butilsulfonil)-4-N-piperidino-benzóico (p.f.: 161 - 165°C) e cloreto de 3-(3-metil-l-butilsulfonil)-4-N-piperidino-benzoilo (óleo).
EXEMPLO 25
Bicloridrato de 3-(l-butilsulfonil)-4-N-piperidinobenzoil-guanidina (p.f. 184°c/decomposição).
com 2-cloro-5-carboxibenzeno-sulfinato dissódico como composto de partida, através de 3-(l-butilsulfonil)-4-clorobenzoato de 1-butilo (óleo)
146°C) ácido 3-(l-butilsulfonil)-4-clorobenzóico (p.f.: 142 ácido 3-(l-butilsulfonil)-4-N~piperidino-benzóico (p.f.: e cloreto de 3-(l-butilsulfonil)-4-N-piperidino-benzóilo (óleo).
156°d)
EXEMPLO 26
4-N-(l-Hexilamino)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
A uma solução de 2.99 g de ácido 4-N-(1-hexilamino)-3-metilsulfonil-benzóico em 40 ml de tetrahidrofurano anidro, adicionar 1,78 g de carbonil-diimidazol, agitar durante 2 horas à temperatura ambiente e 1 hora a 45°C, e em seguida juntar à mistura, a 2O°C, 4,13 g de guanidina. Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente, destilar o solvente, acertar a pH 6-7 com HCl 2 N, agitar uma hora em banho de gelo, filtrar o composto sólido e depois de o lavar com água, dissolver em etanol.
Composto sólido incolor, p.f.: 135 - 145°C.
Compostos de partida do exemplo 26, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico, através de ácido 4-N-(1-hexilamino)-3-metilsulfonil-benzóico (cristais incolores, p.f. 169°C).
EXEMPLO 27
3-N-Etil-N-isopropilsulfamoiI-4-(1-piperidino)-benzoilguanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo ?, através de transformação de ácido 3-N-etil-N-isopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzóico, carboni 1-diimidazol e guanidina.
Cristais incolores, p.f. 212°C).
Compostos de partida do exemplo 27, partindo de ácido 3-clorosulfonil-4-fluor-benzóico, através de ácido 3-N-etil-N-isopropil-sulfamoil-4-fluorbenzóico (p.f.í 108-115°C), ácido 3-N-etil-N-isopropil-sulfamoilbenzóico (p.f. 138~14O°C).
EXEMPLO 28
Cloridrato de 4-amino-3-mctilsulfonilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 1, através de transformação de 4-amino-3_metilsulfonilbenzoato de metilo e guanidina em metanol.
Po cristalino branco, p.£.; 245 - 248°C).
Compostos de partida do exemplo 28, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico, através de ácido 4-N-hidrazino-3-motil-sulfonil-benzóico (p.f.:
243 - 245°C) e sua cisão bidrogenolítica de N-N com catalisador de níquel de Raney em metanol/NH^-aq. sob pressão normal e à temperatura ambiente, de modo a obter o ácido 4-amino-3-metilsulfonil-.benzóico (p. f.: 258 - 262°C) e poste^ rior transformação com cloreto de tionilo e metanol de modo a obter o 4-amino-3-metilsulfonil-benzoato de metilo (p-f 146°C).
BXEMPW 29
1,l-Dimetil-3-(3-metilsulfonil-4-N-piperidinobenzoil)-guanidina
Aquecer no autoclave durante 4 horas a 80°C, 3,6 g de 3,5-dimetilpirazol-l-carboxil-N-(3-metilsulfonil-4-(1-piperidino)-bensoilcarboxilamidina em 30 ml de solução aquosa de dimetilamina a 40%, filtrar o precipitado cristalino e recristalizar com etanol.
Cristais incolores, p.f. 2O7°C.
Compostos de partida do exemplo 29, partindo de uma solução de 2, 92 g de cloreto de 3-metilsulfonil-4-N-piperidino-bensoilo em 10 ml de acetato de etilo que é adicionada gota a gota a uma solução de nitrato de 3,5-dimetilpirazol-l-carboxilamidina (97%, Aldrich) em 12,8 ml de NaOH a 10%, a 10-15°G, agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, destilação do solvente e recristalização do res!· duo com acetato de etilo (composto sólido cristalino, incolor, p.f.: 201 - 2O2°C).
- 28 EXEMPLO 30 l-Metil-3-(3-metilsulfonil-4-N-piperidino-benzoil)-guanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 29, através de transformação com solução aquosa de metilamina a 40% no autoclave.
Composto sólido, cristalino e incolor, p.f.í 2O2-2O3°C (de etanol).
EXEMPLO 31
Ciaòârato d© 4-cloro-3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-benzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 26, através de transformação de ácido 4-cloro-3-(3-feniL-l-propilsulfonil)-benzóico com guanidina e carbonildiimidazol.
Cristais incolores, p.f.: 178 - 182 C.
Compostos de partida do exemplo 31, partindo de ácido 2-cloro-5-carboxilbenzeno-sulfínico, através de 4-cloro~3-(3-fenil-l-propilsulfonil)-benzoato de 3&fenil-l pçopilo (óleo viscoso) e ácido 4-cloro-3-(3-fenil-l-propilsul fonil)-benzóico (cristais incolores, p.f.í 126-13O°C.
EXEMPIO 32
4-(2.3-Dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 26, através de transformação de ácido 4-(2,3 -dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonil-benzóico, carbonildiimidazol e guanidina (p.f.í 136°C/decomposição).
Compostos de partida do exemplo 32, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonil-benzóico, através
de ácido 4-(2,3-dihidro-l-indolil)-3-metilsulfonil-benzóico (p.f. í 158°C) .
SXEMPLO 33
Cloridrato de 3- (3-fenil-l-propilsulfonil)-4-1-piperidino)-benzoilguanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 26, através de transformação de ácido 3—(3— -fenil-l-propildulfonil)-4-(1-piperidino)-benzóico, carbonildiimidazol e guanidina.
Composto sólido, incolor, p.f. s 160°C (decomposição).
Compostos de partida: partindo de ácido 4-cloro-3-(3-fenil-1-propilsulfonil)-benzóico (ver exemplo 31), através de ácido 3-(3-£enil-l-propilsulfonil)-4-(1-piperidino-benzóico (p.f. 170°C).
EXEMPLO 34
Cloridrato de 4-(N-2,4-diclorobenzil-N-metilamino)-3-metilsul£onilbenzoil-guaniâina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo, através de transformação de 4-(N-2,4-diclorobenzil-N-metilamino)~3»metilsulfonil-benzoato da metilo e guanidina em metanol como solvente (p.f.s 180°C).
EXEMPLO 35
Cloridrato de 4-(1-piperidino)-3-sulfamoil-guanidina
Obtem-se em analogia com o processo descrito no exemplo 26, através de transformação da ácido 4-(1-piperidino)-3-sulfamoil-benzóico, carfoonildiimidazol e guanidina.
Composto sólido, cristalino e incolor, p.f.: 236°C (decomp.).
Compostos de partida, partindo de ácido 4-fluor-3-sulfamoilbenzoico, através de ácido 4-(l-piperidino )-3-sulfamoil-henzoico (p.f. 246-247°C).
Em analogia com o processo indicado no exemplo 26, obtem-se através de reacção de um derivado do ácido benzóico da fórmula II com X = OH, sua activação com carbonil-diimidazol e posterior transformação com guanidina, os seguintes compostos da fórmula geral I:
EXEMPLO 36
Cloridrato de 4-(3-metóxi-l-propilamino)-3-metilsulfonilbeszoil guanidina
Cristais incolores, p.f. 167-169°C.
Compostos de partida, partindo de áôido 4-cloro-3-metilsulfonilbenzóico, através de ácido 4-(3-metóxi-l-propilamino)-3-metiIsulfoni1-benzóico (p.f.s 190°C, de etanol).
EXEMPLO 37
4-(3-Penil-l-propilamino)-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina Po cristalino, branco, p.f.: 177-178°C
Compostos de partida, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonilbenzóico, através de ácido 4-(3-fenil-l-propilamino)-3-metilsulfonil-benzóico (p.f.: 172°C).
EXEMPLO 38
Cloridrato de 4-isobutilamino~3-metilsulfonilfoenzoil-guanidina
PÓ cristalino, branco, p.f.: 163-166°C.
Compostos de partida, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonilbenzóico, através de ácido 4-isopropilamino-3-metilsulfonil-benzoico (p.f. 180°C) .
EXEMPLO 39
Cloridrato de 3-(3-metoxi-l-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino) benzoil-guanidina
Pó cristalino, branco, p.f. s 2O9-211°C.
Compostos de partida, partindo de ácido 4-cloro-3-metilsulfonilbenzóico, através de ácido 4-3-(3-metóxi-l-propilsulfamoil) -benzóico (p.f.: 149-15O°G) e ácido 3-(3-metoxi-l-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-benzóico (p.f. 138-14O°C).
EXEMPLO 40
Cloridrato de 3-Isopropilsulfamoil-4-(l-piperidino)-benzoil-guan idina
Pó cristalino, branco, p. f. s 2O9-211°C.
Compostos de partida, partindo de ácido 4-cloro-3-isopropilsulfamoil-benzóico, através de áoido 3-isopropilsulfamoil-4-(1-piperidino)-benzóico (p.f.: 186-188°C).
EXEMPLO 41
Cloridrato de 3-(l-Propilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-benzoilguanidina pó cristalino, branco, p.f.s 176°C (decomp.).
Compostos de partida, partindo de ácido 4-cloro-3-(1-propilsulfamoil)-benzóico, através de ácido 3-(1-propilsulfamoil)-4-(1-piperidino)-benzóico (p.f. 138-139°C).
EXEMPLO 42
3- (3, 5-Dimetil-l-piperidino-sulfonil) -4— (1-piperidino) -benzoil guanidina pá cristalino, branco, p.f.,“ 2O2-2O4°C.
Compostos de partida, partindo de ácido 3-clorosulfoni1-4-fluorbenzóico, através de ácido 3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil) -4-fluor-benzoieo (p.f.s 2O7°C), ácido 3-(3,5-dimetil-l-piperidinosulfonil)-4-(1-piperidino)-benzóico (p.f. o x
198 C).
EXEMPLO 43
Cloridrato de 3-Metilsulfonil-4-(N,N-di-l-propilamino)-benzoilguanidina
Po cristalino, branco, p.f.s 157-159°C.
Compostos de partida, partindo de ácido 3-metilsulfonil-4-clorobenzóico, atrasrés de ácido 3-metilsulfonil-4-(N,N-di-1-propilamino)-benzóico (p.f.s 122-124°C).
EXEMPLO 44
4-Ciclopentilamino-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
PÓ cristalino, branco, p.f.s 238-24O°C.
Compostos de partida, partindo de acido 4-cloro-3-metilsulfonilbenzóico, através de ácido 4—ciclopentilamino-S-metilsulfonil-benzóico (p.f.s 219-222°C).
EXEMPLO 45
Cloridrato de 4-etilsulfonil-3-N-pirrolidinobenzoil-guanidina
Em analogia com o exemplo 2, a partir de 4-etilsulfonil-3-N-pirrolidino-benzoato de metilo e guanidina.
P.f.s 180-182°C.
EXEMPLO 46
Cloridrato de 4-fenilsulfonil-3-N-pirrolidinobenzoil-guanidina
Em analogia com o exemplo 2, a partir de 4-fenilsulfonil-3-N-pirrolidino-benzoato de metilo e guanidina.
P.f, 226-228°C.
EXEMPLO 47
4~Ciclohexilsulfonil-3-N-pirrolidinohenzoil-guanidina
Em analogia com o exemplo 2, a partir de 6-ciclohexilsulfonil-3-N-pirrolidino-benzoato de metilo e guanidina. O cloridrato do composto em epígrafe obtido em primeiro lugar é dissolvido em água e precipitado como base livre através da adição de solução de hidróxido de sódio 2N. Filtrar por aspiração.
P.f.s 234-236°C.
EXEMPLO 48
4-Metilsulfonil-3-N-pirrolidinobenzoil-guanidina
Em analogia com o exemplo 2, a partir de 4-metilsulfonil-3-N-pirrolidino-benzoato de metilo e guanidina.
P.f.í 165-168°C.
Processo para preparação dos compostos de partida dos exemplos 45-48i
Para a preparação dos respectivos benzoatos de metilo para os exemplos 45-48 utiliza-se 4-cloro ** 3 —· η χ cx?c* “ benzoato de metilo como composto de partida. Transformação com etil-mercaptano (45), tiofenol (46), ciclohexil-sulfureto (47) ou metilmercaptano (48) conduz, nas condições normais, tais como K_CO em «U o
DMF, aos respectivos 4-tio-3-nitro-b@nsoatos de metilo, que são oxidados com HgQg acido acético glacial de modo a obter os respectivos 4-sulfonilo-3-nitro-bensoatos. Após redução do
grupo 3-nitro, introduz-se o radical pirrolidino com anidrido do ácido succínico e redução com NaBIi^/BF^xSt ^0!
Agitar durante 5 horas a 160°C uma fusão de 10 g de 3-amino-4-metilsulfonil-benzoato de metilo e 8,7 g de anidrido de ácido succínico. Dissolver o resíduo sólido em metanol, c agitar com agua. Filtrar o precipitado por aspiração.
P.f.! 218- 220 °C
Dissolver 12,2 g de 4- metilsulfonll-3-Ν- (2, 5-dicxopirrolidino-benzoato de metilo assim obtido em 100 ml de Diglyme e arrefecer a 2°C após adição de 14,5 ml de BF^-eterato. Sm seguida juntar 4,4 g de NaBH^ e agitar a mistura durante 5 horas a essa temperatura. Por fim vazar a mifetura sobre água/gelo. e filtrar por aspiração o 4-metilsulfonil-3-N-pirrolidino-benzoato de metilo precipitado (p.f.! 96-98°C) . Sm analogia obtemf-sc os respectivos benzoatos para os exemplos 45, 46 e 47. |
EXEMPLO 49
4-Ciclohexiltio-3-metilsulfonilbenzoil-guanidina
Em analogia com o exemplo 1, mas com 4~ciclohexiltio-3-metilsulfonilbenzoato de metilo como composto de partida.
P.f.í 201-204°C
Dados Farmacológicos
Taquicardia ventricular induzida no cão com K-estro£antidina
Método!
A infusão intravenosa de 3 /ug/kg x min de Ouabain conduz no cão Beagle narcotizado com pentabarbitona, a uma taquicardia ventricular (TV) duradoura passados 40-60 minutos. Assim que se inicia a TV, suspende-se a infusão de 0uabain, mas a TV mantém—se ainda durante mais aprox. 2 horas, e é seguida perma-, nentemente através de controlo por HCG. Os compostos a testar são aplicados por via i.v., 10 minutos depois de terminada a infusão de Ouabain.
Resuldados:
Em 4 de 5 cães, 10 mg/kg do composto do exemplo 34 conduziram a uma normalização do ECG durante 6-11 minutos.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES ii mim ι uni ιι·ι ::15 r* ~ti
    - 12 Processo para preparação de uma benzoil-guanidina da fórmula geral I
    R(5)
    R (1)
    R (2)
    I II
    N=C
    R(4) (I)
    NH
    R(3) na qual R(l) ou R(2) representam R(6)-S(0)n ou R(7) \
    N — 0 gS —
    R(8) e o outro substituinte, respectivamente R(l) ou R(2), represer ta h, F, Cl, Br, J, alquilo com C1-C4, alcoxi com C1-C4, fenóxi que pode ser não substituido ou representar um a três substituintes de entre os grupos fluor, cloro, metilo ou metóxi
    R(6)-S(0)n ou
    36 » »r
    Í‘J
    R(7)
    NR (8) em que R(6) representa alquilo com C1-C6, ciclo-alquilo com C5-C7, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ou fenilo, que pode ser não substituido ou apresentar um a três substituintes de entre os grnpos fluor, cloro, metilo ou metoxi, e em que R(7) e R(8) podem ser iguais ou diferentes, e representam H, alquilo com C1-C6, ou R(7) representa fenil- (CH2) com m-1-4 ou fenilo, que pode ser não substituido ou apresentar um a três substituintes de entre os grupos fluor, cloro, metilo ou metoxi, e em que R(7) e R(8) também podem representar em conjunto uma cadeia linear ou ramificada com C4-C7, podendo essa cadeia ser ainda interrompida por 0, S ou NR(9), em que R(9) representa H ou metilo, e em que R(7) e R(8) podem representar em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um sistema dihidro-indol, tetrahidro-quinolina ou tetrahidro-isoquinolina, e na qual R(3), R(4) e R(s) representam hidrogénio ou um grupo alquilo com C1-C2, podendo R(3) e R(4.) representar em conjunto uma cadeia alquileno com C2-C4, e R(4) e R(5) representar em conjunto uma cadeia alquileno com G4-C7, e n representa 0, 1 ou 2, bem como dos seus sais farmacologicamente toleráveis caracterizado por se fazer reagir um composto da formula geral II
    J
    R(l) í
    R(2)
    II
    00 - X com um derivado da guanidina da formula geral III
    NR(4)R(5)
    HN = C
    III
    NHR (3) nas quais R(l) a R(5) tem as definições anteriores, e X representa um grupo de eliminação facilmente substituível por um agente nucleõfilo.
    - 2S Processo ds acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se utilizarem compostos das fórmulas II e III, nas quais os substituintes tem as seguintes definições;!
    R(1) representa fluor, cloro, NR(7)R(8), R(6)-S(0) ou fenóxi, Π
    R(2) representa R (6)-3(0 e R (7).R (8) N-SO ~, em que n representa 0, 1 ou 2, r(3), R(4) e R(5) representam hidrogénio,
    R(6), R(7) e R(8) tem as definições indicadas na reivindicação 1.
    Ο — oProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizarem compostos das fórmulas II s III, nas quais:
    R(l) representa R(7)R(8)N-, R(6)-S(0) # em que R(6) representa alquilo com C1-C3 ou fenilo, e n = 0.
    - 38 9 ’ * e R(7) e R(8) representam hidrogénio, alquilo com C1-G4, ou R(7) e R(8) representam em conjunto uma cadeia metilénica com C4-C7 e R(2) representa CK3~SO? ou H2N-SO2~ e R(3), R(4) e R(5) representam hidrogénio.
    - 4S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem, nomeadamente, os compostos 3-metil-sulfonil-4-(l-piperidinil)-benzoil-guanidina, 4-feniltio-3-sulfamoilbenzoilguanidina ou 3-metilsulfonil-4-feniltiobenzoil-guanidina, os os seus sais farmacologicamente toleráveis.
    - 52 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento das arritmias, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade farmacologicamente activa de composto 1, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos usuais, numa formulação galénica adequada.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 6 de Setembro de 1989, sob o NS P 39 29 582.6.
    Lisboa, 5 de Setembro de 1990
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Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
ES2092729T3 (es) * 1992-07-01 1996-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250477B (pt) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (pt) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DK0612723T3 (da) * 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
CN101208297B (zh) * 2005-06-24 2013-04-24 拜伊特朗有限公司 抗病毒化合物和方法
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
IE903229A1 (en) 1991-03-13
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DE59008959D1 (de) 1995-06-01
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IL95581A (en) 1999-03-12
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
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CZ431890A3 (en) 1993-05-12
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