RU1836338C - Способ получени бензоилгуанидина - Google Patents

Способ получени бензоилгуанидина

Info

Publication number
RU1836338C
RU1836338C SU904831136A SU4831136A RU1836338C RU 1836338 C RU1836338 C RU 1836338C SU 904831136 A SU904831136 A SU 904831136A SU 4831136 A SU4831136 A SU 4831136A RU 1836338 C RU1836338 C RU 1836338C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
melting point
chloro
compound
methyl
Prior art date
Application number
SU904831136A
Other languages
English (en)
Inventor
Христиан Енглерт Хайнрих
Ланг Ханс-Йохен
Линц Вольфганг
Шелкенс Бернвард
Шольц Вольфганг
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Application granted granted Critical
Publication of RU1836338C publication Critical patent/RU1836338C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/65—N-sulfonylisocyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Бензоилгуанйдины ф-лы 1, где RI или RZ означают Re-S(0)- или RyRaN-O S-, а второй из этих двух заместителей означает Н, F, CI, Br, J, алкйл, алкокси-группу или фенок- си-группу, Re-S(0)n или RyReN- причем Re означает алкил, циклоалкил, циклопентил- метил, циклогексилметил или фенил. R и Re Изобретение относитс  к бензоилгуани- динам общей формулы ,;: - I К.; где RI или R2 - Re - S(0)n - или . .v -° другой из заместителей R3 или R2 - Н, F, CI, Br, J, С1-С4-алкил, СтС -алкоксигруппа, феозначает алкил, фенилалкил или фенил, или R и RS вместе могут означать С4-Ст-цепь, илиНуи Ra вместе с атомом азота, с которым они. св заны, могут означать дигидроиндо- ловую, тетрагидрохинолиновую или тетра- гидроизохинолиновую систему: Ra, RA и RS означает водород, алкил или Ra и R4 вместе образуют алкиленовую цепь, или R и RS вместе образуют алкиленовую цепь, а п означает 0,1 или 2. а также их фармацевтически приемлемые соли,  вл ютс  высокоэффективными антиаритическими средствами. Указанные соединени  получают взаимодействием соединени  ф-лы 2 с производными гуанидина ф-лы 3 HN- C(NR4Rs)NHR3, где X - означает легко нукле- офильно замещенную отщепл ющую группу. Структура соединений ф-л 1 и 2: W6H3ciom ccSf5 ГШПЛ ВДгСеЩСОХ 1 табл.. ноксигруппа, котора  может быть незйме- щенной или иметь 1-3 заместител  из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, Рв-8(0)п-или B.7N-vr Ъг причем RG означает Ci-Сб-алкил, Сз-Ст-цик- лоалкил, циклопентилметил, циклогексилметил , незамещенный или имеющий 1-3 заместител  из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа: R и RS - одинаковые или различные, Н. Ci-Ce-алкил или R - фенил- (СН2)т, где т - 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместител  из СО С 00 СА О СА) СлЭ 00 СО

Description

руппы: фтор, хлор, метил или метоксигруп- а, или R и Ra вместе образуют пр мую или азветвленную С4-С -цепь, котора  может ополнительно прерыватьс  О, S или NRg, де Rg Н или метил, или RT и Re вместе с томом азота, с которым они св заны, обрауют дигидроиндоловую, тетрагидрохино- иновую или тетрагидроизохинолиновую истему, a Rs. R4H RS- водород, С1-С2-алкил или RS и R4 вместе образуют (С2-С4)-алкиле новую цепь или R4 и Rg вместе образуют С4-С)-алкиленовую цепь; п равно 0, 1 или , а также к их фармацевтически приемлемым сол м.
Если заместители RI и R2 имеют один или несколько асимметричных центров, то Соединени  с S- или R-конфигурацией также составл ют предмет насто щего изобретени . За вл емые соединени  могут существовать в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, или их смесей. Вышеупом нутые алкильные остатки могут быть пр мыми или разветвленными.
Предпочтительными  вл ютс  те из со- единений формулы 1 и их фармакологически приемлемых солей, у которых RI - фтор, хлор, , Re-S/0/n - или фенокси группы; R2 - Re - S/0/п - и R7ReN-SC)2: n равно 0,1 или 2, a RS и RS - водород, причем Re. R7 и RS имеют вышеуказанные определени .
Соединени  формулы 1 представл ют собой замещенные эцилгуанидины. Наиболее характерным представителем ацилгуа- нидинов  вл етс  пиразиновое производное амилорид, который в качестве удерживающего калий средства используетс  в терапии. В литературе описан также р д других соединений типа амилорида, таких , так, например, диметиламилорид или
Ж и
.С
этилизопропиламилорид.
01
Ч
Hi.
йЛс- - ™.
Ч
КГ
Ж
.CtfCс
ТШг н
Ж2
R Н
С2Нг
Амилорид: R
Диметиламилорид: R1, R СНз
Этилизопропиламилорид; R1 R СН(СНз)2
Кроме того, известны исследовани , указывающие на то, что амилорид оказывает антиаритмическое действие. Широкому применению амилорида в качестве антиаритмического средства преп тствует тот факт, что этот эффект слабо выражен и сопровождаетс  снижением кров ного давлени  и салуретическим действием, а также
побочные эффекты нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.
Данные по энтиаритмическому действию амилорида получены также в опытах на
изолированном сердце животных (1). Так, например, в опытах на сердце крыс было обнаружено, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца может быть полностью подавлено амилоридом. Еще бо0 лее сильнодействующим в этом плане оказалось вышеупом нутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
За вл ютс  ацилгуанидины. аналогичные по строению соединени м формулы 1
5 (2). Основное отличие их от соединений формулы 1 состоит в том. что они представл ют собой трехзамещенные бензоилгуанидины, которые по характеру замещени   вл ютс  производными выпускающихс  промыш0 ленностыо диуретиков, таких как буметанид и фуросемид. и которые содержат важную дл  достижени  желаемого салидиуретиче- ского действи  амино-группу в 2- или 3-поло- жениипоотношениюк
5 карбонилгуанидиновой группе, И, естественно , сообщаетс  о высокой салидиуретической активности этих соединений.
Поэтому совершенно неожиданным оказалось, что соединени  в соответствии с
0 насто щим изобретением не оказывают нежелательного салидиуретического действи  и в то же врем  обладают очень высокой антиритмической активностью. Эти соединени  благодар  их фармакологическим
5 свойствам могут с успехом примен тьс  в качестве антиаритмимеекого лекарственного препарата с кардиозащитным компонентом дл  лечени  и профилактики инфарктов, а также дл  лечени  angina pectorls, причем
0 они могут также примен тьс  дл  профилактики .
Предметом насто щего изобретени   вл етс  далее способ получени  соединений формулы (I), отличающийс  тем, что соеди5 нени  формулы (II)
е;-с-#с-с grcVSo-:
подвергают взаимодействию с производ- .ным гуанидина формулы (111)
X
(жц1даЕз
в которых Rt-Rs имеют вышеуказанные определени , а X - легко нуклеофильно замещаемую отщепл ющуюс  группу.
Активированные производные кислоты формулы I, у которых X - алкокси-, предпочтительно метокси-група, фенокси-. фенил- тио-, метилтио-, 2-пиридилтио-группа; азотсодержащий гетероцикл, предпочти- тельно 1-имидазол, получают известным способом, использу  в качестве исходных соединений хлорангидриды карбоновых кислот (формула II, X С$), которые в свою очередь можно получить известным спосо- бом из карбоновых кислот (формула II, X ЮН), например путем их взаимодействи  с тионилхлоридом.
Взаимодействие реакционноспособно- го производного карбоновой кислоты фор- мулы 11 с гуанидиновым производным формулы III осуществл ют известным способом в среде протонного или апротонного пол рного, но инертного органического растворител . При этом взаимодействие между метиловым эфиром бензойной кислоты (II, Х ЮМе) и гуанидином хорошо проводить в среде метанола или тетрагидрофурана при температуре от 20°С до температуры кипени  растворител . В большинстве случаев взаимодействие соединений формулы II с гуанидинами формулы III в виде свободных оснований целесообразно проводить в среде апротонных инертных растворителей, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Можно однако примен ть в качестве растворител  дл  этих целей и воду.
В том случае, если X означает Gi. реакцию целесообразно проводить в присутствии кислотосв зывающего средства, например, бер  гуанидин в- избытке дл  св зывани  галогенводородной кислоты.
Бензоилгуанидины формулы I, как правило , представл ют собой слабые основани , которые могут св зывать кислоты с образованием солей. Подход щими кислыми аддитивными сол ми  вл ютс  соли всех фармакологически приемлемых кислот, например , гэлогениды, в частности, гидрохлориды , лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты. меУилсульфо- наты, п-толуолсульфонаты.
Лекарственные препараты, содержащие соединени  формулы I, могут вводитьс  орально, парентерально, внутривенно,рек- тально или путем ингал ций, При этом оптимальный способ введени  определени  характером заболевани . При этом соединени  формулы I могут примен тьс  как сами по себе, так и с комбинации с вспомогательными галеническими материалами . Они могут примен тьс  как и ветеринарии , так и дл  лечени  человека.
Какие вспомогательные материалы необходимы дл  получени  нужной формы лекарственного препарата, определ етс  специалистом на основании его знаний. Нар ду с растворител ми, гелеобразоватег. ми, основами дл  свеч, вспомогательными материалами дл  изготовлени  таблеток и другими носител ми активных веществ могут использоватьс  также антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспенива- тели, вкусовые, консервирующие добавки, агенты растворени  или красители.
Дл  получени  препаратов дл  орального применени  активные соединени  смешивают с подход щими добавками, например, носител ми, стабилизаторами или инертными разбавител ми, и обычными способами перевод т в соответствующие формы, например, таблетки, драже, капсулы , водные, спиртовые или масл ные растворы . В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик , оксид магни , карбонат магни , фосфат кали , молочный сахар, глюкозу или крахмалы , в частности, кукурузный крахмал. При этом приготовление может осуществл тьс  методом сухого или влажного гранулировани . В качестве масл ных носителей использовать растительные или животные жиры, например, подсолнечное масло или рыбий жир.
Дл  подкожного или внутривенного введени - активные соединени  готов т (с использованием при желании примен емых обычно в таких случа х материалов таких как агенты растворени , эмульгаторы или другие вспомогательные добавки) в виде растворов, суспензий или эмульсий. В качестве растворител  можно использовать, например , воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, а также растворы Сахаров, таких как глюкозы или магнит, или смеси различных вышеназначенных растворителей.
В качестве фармацевтических препаратов дл  использовани  в виде аэрозолей или спреев могут использоватьс , например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, например, этаноле или воде или их смеси. Такие препараты при необходимости могут содержать другие вспомогательные фармацевтические добавки, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Содержание активного вещества а таком препарате составл ет обычно примерно 0,1-10, предпочтительно примерно 0,3-3 мае.%.
Дозировка активного вещества формулы и частота его введени  завис т от актив-.
ности и продолжительности действи  используемых соединений, а, кроме того, от вида и т жести заболевани , пола, возраста , веса и индивидуальной реакции на него больного млекопитающего.
Обычно дневна  доза соединени  формулы I дл  пациента весом примерно 75 кг составл ет, как правило. 0,001, предпочтительно от 0,01 до максимум 10, предпочтительно максимум 1 мг. При острых вспышках болезни, например сразу же после сердечного инфаркта, могут оказатьс  необходимыми и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 единичных доз в день. В частности при внутривенном введении, например, в случае больных инфарктом в отделении интенсивного лечени , может оказатьс  необходимым вводить до 100 мг в день активного вещества.
Аналогично приведенным в примерах осуществлени  пропис м могут быть получены следующие нижеперечисленные соединени  формулы 1 в соответствии с насто щим изобретением и их физиологически приемлемые соли:
4-метокси-З-метилсульфонилбензоилг-. уанидин;
4-изобутилокси-З-метилсульфонил бензоилгуанидин;
4-бензилокси-З-метилсульфонилбензо- илгуанидин;
4-(1-бутилтио)-3-метилсульфонилбензо илгуанидин;
4-(1-бутилсульфонил/-3-метилсульфо- нилбензилгуанидин;
4-(1 бутилсульфонил)-сульфамоилбенз- оилгуанидин;
4-(1-бутилсульфонил)-3-метилсульфон. илбензоилгуанидин;
4-(2-хлорфенилтио)-3-метилсульфонил бензоилгуанидин;
4-фенокси-З-метилсульфонилбензойлг уанидин;
4-циклогексилтио-З-метилсульфонилб ензоилгуанидин;
4-циклогексилсульфонил-З-метилсуль фонилбенэоилгуанидин;
4-циклогексилсульфонил-З-метилсуль- фонилбензоилгуанидин;
4-(1-лиг1еридин 3-сульфамоилбензоил- гуанидин:
4-метокси-З-сульфэмоилбензоилгуани- дин;
4-изобутилокси-З-сульфамоилбензоил- гуанидин;
4-бензоилокси-З-сульфамоилбензоилг- уанидин;
4-(1-бутилтио)-3-сульфамоилбензоилгу- анидин;
4-(1-бутилсульфинил)-3-сульфамоилбен- зоилгуанидин;
4-(2-хлорфе.нилтио)-3-сульфамоилбенз- оилгуанидин;
4-циклогексилтил-З-сульфамоилбензоилгуанидин;
4-циклогексилСульфонил-З-сульфамои- лбензоилгуанидин;
3-изопропилсупьфамоил-4-(1-пиперид- 0 ино)-бензоилгуанидин;
3-(1-бутилсульфамоил)-4-(1-пиперидин- о)-бензоилгузнидин;
3-(Ы.Ы-ди-1-бути лсульфамоил)-4-(1-пип- еридино)-бензоилгуанидин: 5 3-(3-метоксипропилсульфэмоил)-4-(1-п- иперидино)-бензоилгуанидин;
3-(3.5-диметилпиперидино-М-сульфон- ил)-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин;
3-циклопентилсульфамоил-4-(1-пипери- 0 дино)-бензоилгуанидин;
4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-метилс- ульфонилбензоилгуанидин;
4-(3-метокси-1-пропиламино)-сульфам - оилбензоилгуанидин;
5 4-(М,Ы-ди-1-бут.илэмино)-3-метилсульф- онилбензоилгуанидин;
4-(М,Ы-ди-1-бутиламино)-3-сульфамолИ бензоилгуанидин;
4-М-пентаметиленамино-3-метилсуль- 0 фонилбензоилгуанидин;
4 -пентаметиленамино-3-сульфамоил- бензоилгуанидин;
4-циклопентиламино-З-метилсульфоН илбензоилгуанидин;
5 4-циклопентиламино-З-сульфамолибен зоилгуанидин;
4-(2-хлорфениламино)-3-метилсульфон - илбензоилгуанидин;
4-(2-хлорфениламино)-3-сульфамолиб- 0 ензоилгуанидин;
4-(4-метоксифениламино)-3-метилсуль- фонилбензоилгуанидин;
4-(4-мотоксифениламино)-3-сульфамои- лбензоилгуанидин;
5 4-(М-метил-М-фениламино)-3-метилсул- ьфонилбен зоилгуанидин;
4-(Ы-метил-М-фениламино)-3-сульфамо- илбензоилгуанидин;
4-(2,4-диметиламино)-3-метилсульфон- 0 илбензоилгуэнидин;
4-(2,4-диметиламино)-3-сульфамолибе- . нзоилгуанидин;
4-(3-метилфениламино)-3-метилсульфо- нилбенэоилгуанидин;
5 4-(3-метилфениламино)-3-сульфамоли - бензоилгузмидин:
4-(4-метилфенилтио)-3-сульфамолибен зоилгуанидин;
4-(4-хлорфонилтио)-3-сульфамоилбенэ- оилгуакидии;
4-(4-метоксифенилтио)-3-сульфамоилб- ензоилгуанидин;
4-метил-З-метилсульфонилбензоилгуа- нидин;
4-метил-З-сульфамоилбензоилгуанидин, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Пример 1. 4-Хлор-З-сульфамоилбен- зоилгуанидин гидрохлорид.
К метанольному раствору метилата натри , полученному из 1,9 г натри , растворенного в 90 мл метанола, добавл ют 8,5 г гидрохлорида гуанидина и затем 5 г метилового эфира 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты. После нагревани  этой смеси в течение 30 ч в атмосфере инертного газа (азота или аргона) при 50-60°С растворитель отгон ют, устанавливают после растворени  остатка 2 н уксусной кислотой рН 6 и провод т экстракцию уксусным эфиром. После подкислени  сухого экстракта (сушка над сульфатом магни ) эфирным раствором сол ной кислоты целевое соединение, выпадающее в осадок, отфильтровывают. Пол- ученный продукт представл ет собой бесцветные кристаллы с темп, плавл. 305- .308°С,
Пример 2. 3-Н,М-диэтилсульфамоил- бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанные соединени  получают по прописи, аналогичной приведенной в примере 1, путем взаимодействи  0,1.12 мол  гуанидина, полученного из 10,7 г гидрохлорида гуанидина и эквимолекул рного количества метилата натри  в 70 мл метанола. Полученный продукт представл ет со-бой бесцветное кристаллическое вещество с темп, плавл. 202-205°С,
ПримерЗ. З-Хлор-З-метилсульфонил- бензоилгуанидин гидрохлорид..
Указанное соединение получают по аналогичной приведенной е примере 1 прописи , путем вза-имодействи  42,2 мол  гуанидина, полученного из 4,03 г гидрохлорида гуанидина и 7,7 г(бис-триметилсилила- мида) натри  в результате нагрева в течение б ч в метаноле при 50°С, и последующей аналогичной переработке, Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  220°С (с разложением).
Пример 4.3-Метилсульфонид-4-(1-пи- перидил)-бензоилгуонидин. а) Динатриева  соль 5-карбокси-2-хлорбензолсульфоновой кислоты. Указанное соединение получают из 186 г 5-карбокси-2-хлорбензолсульфино- вой кислоты, полученной путем восстанов- .лени  261 г ее хлорангидрида, 157 г сульфида натри  в 700 мл воды при 70°С и
-.рН 9-10 и последующего подкислени , путем нейтрализации 67,6 г едкого натра в 2 л воды, отгонки и кристаллизации остатка из ацетона. Полученный продукт представл ет 5 собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  выше 340°С. в) метиловый эфир 4-хлор-3-метилсульфонил.бек- зойной кислоты 52,9 г полученной, как это описано в пункте 4а), динатриевой соли пе0 ремешивают в течение 5 ч при 50-60°С а 400 мл безводного диметилформамида с 99,3 г метилиодида, отгон ют растворитель и после перемешивани  и многократной промывки остатка водой отфильтровывают
5 полученный продукт, представл ющий со- . бой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  150-153°С.. с) 4-хлор-З-метилсульфонилбензойна  кислота 14,3 г полученного, как это описано в
0 пункте 4о, производного метилосого эфира . бензойной кислоты перемешивают в течение 6ч при комнатной температуре а 120мл метанола и 50 мл 2 н едкого натра, растворитель отгон ют, после растворени  остат5 ка в воде рН раствора с помощью .2 н
сол ной кислоты устанавливают равным 0-1
и отфильтровывают выпадающий осадок.
Полученный продукт представл ет собой
. белый кристаллический порошокс темпера0 турой плавлени  220-224°С. d) 3-метилсуль- фонил-З-О-пилеридино бензойна  кислота 92 г 4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты кип т т в течение 11 ч с обратным холодильником в 460 мл пиперидина, после
5 чего смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2. После кристаллизации в лед ной бане выпадающий твердый осадок отфильтровывают. После кристаллизации из этанола получают бесцветное кри0 сталлическое вещество с температурой плавлени  234-238°С. е) 3-метилсульфонил- 4-(1-Ш)пер11диио)-бензоилхлорид. Указанное соединение получают путем кип чени  с обратным холодильником 50 г 3-метио5 сульфонил-4-(1-пиперидино)-бензойной кислоты в течение 3 ч в 400 мл тионилхлори- да, полной отгонки растворител  при пониженном давлении и кристаллизации остатка из демитилового эфира, f) 3-метилсульфо0 нил-4-(1-пилеридино)-бензоилгуанидин. 21,8 г 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)- бензоилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 5-10°С с 31,4 г гуанидина в 200 мл 1,2-диметоксизтанэ в атмосфере инертного
5 газа при охлаждении разбавл ют примерно 200 мл воды и с помощью 2 н НС устанавливают ее рН равным 6-7. После отгонки половины объема раствора выпадающие кристаллы отфильтровывают и п ерекристаллизовывают их из метанола. Полученный
продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  2Ю-213°С (с разложением).
Пример 5.3-Метилсульфонил-4-(1-пи- перидино)-бензоилгуанидин дигидрохло- рид. Указанное соединение получают из 3-метилсульфонил-4-(1-пиперидино)-бензо илгуанидина в 10-кратном (по всему)количе- ству метанола путем добавлени  избытка эфирного раствора HCI и перемешивани  осадка соли при охлаждении на лед ной бане . Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  210-214° С (с разложением ).
Пример 6.3-Метилсульфонил-4-(1-пи- перидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают путем обработки 200 г дигидрохлорида (пример 5) эквивалентным количеством моновалентного основани  (NaOH. NaHCOa, ЦСаНбЬ и т.п.) в 1,3-1.4 л воды или путем простой перекристаллизации указанного количества исходного вещества из 1,3-1,4 л воды. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  235-237°С.
Пример. 4-Хлор-3-М,М-диметилсуль- фомоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействи  2.77 г (0,01 мол ) метилового эфира 4-хлор-З-диметилсульфа- моилбензойной кислоты (темп, плавл. 95- 96°С) с 0,04 мол  гуанидина в среде метанола и последующей аналогичной переработки . Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  224-22б°С (с разложением ).
Примере. 4-Хлор-3(1-пиперидилсуль- фонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-хлор-3-(1-пипе- ридилсульфонил)-бензойной кислоты (темп.плавл. 110-112°С) и гуанидина с использованием метанола в качестве растворител . Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  232-234°С.
П р и м е р 9.3-М-бензилсульфамоил-4- хлорбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира З-М-бензилсульфамоил-4- хлорбензойной кислоты (темп.плавл. 93-95°С) и гуанидина с использованием в качестве реакционной среды метанола. Полученный продукт представл ет собой белый
кристаллический порошок с температурой плавлени  224-225°С.
Пример 10. 4-Сульфамоилбензоилгу- анидин. Указанное соединение получают по
аналогичной приведенной в примере 1 прописи из пентафторфенолового эфира, пол- ученногоиз 4-сульфамоилбензоилхлорида и пентафторфенола в присутствии 1 мол  пиридина , путем взаимодействи  его с гуанидином в среде метанола. Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  200°С (с разложением).
П р и м е р 11. 4-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают путем обработки соединени  в соответствии с примером 10 эфирным раствором НС Л в среде уксуснр-этилового эфира . Полученный продукт представл ет
собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавлени  282°С.
Пример 12.4-М,М-диметилсульфамо- илбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной
приведенной в примере 1 прописи из пен- тафторфенолйвого эфира 4-М.М-диэтилсуль- фамоилбензойной кислоты, полученной из 4-М,1М-диэтилсульфамоилбензойной кислоты , пентафторфенола, тионилхлорида и пиридина {темп.плавл. 113-114°С), путем взаимодействи  его с гуанидином в среде метанола и последующей аналогичной переработки . Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок
с температурой плавлени  216-218°С.
П р и м е р 13. 4-(1-пиперидилсульфо- нил)-бензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-(1-пиперидил- сульфонил)-бензойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический материал с температурой плавлени  281°С.
П ример 14.4-метилтиобензоилгуани- дин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-метилтиобензойной кислоты и гуанидина
с использованием метанола в качестве растворител , Полученный материал представ- . л ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  255-259°С.
Пример 15. 4-фенилтио-З-сульфамоилбензоилгуанидин гидрохлорид, а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-фенилтио-З-сульфамоилбен- зойной кислоты и гуанидина с
использованием метанола в качестве растворител . Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  275-283°С.
в) Использующийс  в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенилтио- 3-сульфамоилбензойной кислоты получают путем взаимодействи  4,4 г метилового эфира 4-фтор-З-сульфамоилбензойной кислоты (темп.плавл. 127-129°С). полученного из 4- фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты и ти- онилхлорида с последующей обработкой метанолом, с 2,2 гтиофенолаи 1,38гбезвод- ного измельченного КаСОз в 20 мл безводного диметилформамида, Реакцию провод т в течение 2 ч при 80РС после чего .образующийс  продукт высаживают путем добавлени  примерно 100 мл воды. Полученный продукт представл ет собой белое кристаллическое вещество, которое после кристаллизации из метанола имеет температуру плавлени  154-157°С.
Пример 16. З-метилсульфонил-3-фе- нмлтиобензоилгуэнидин гидрохлорид, а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира З-метилсульфонил-4- фенилтиобензойной кислоты и гуанидина в среде метанола с последующей аналогичной переработкой. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с темп, плэвл. 279-281 °С. в) Использующийс  в качестве исходного материала метиловый эфир 3- метилсульфр- нил-4-фенилтиобензойной кислоты получают из метилового эфира 4-хлор-З-ме- тилсульфонилбензойной кислоты по прописи в соответствии с примером 15в). Полученный продукт представл ет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавлени  155-156°С.
Прим ер 17.4-фенокси-З-сульфомоил- бензоилгуанидин. а) Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи (без обработки HCI) из метилового эфира 4-фенокси-З-сульфамоил- бензойной кислоты и гуанидина в среде метанола . Полученный продукт представл ет собой кристаллический порошок с температурой плавлени  178-1816С. в) Использующийс  в качестве исходного материала метиловый эфир 4-фенокси-З-сульфамоил- бензойной кислоты получают по аналогичной приведенной в примере 15в) прописи путем взаимодействи  4-фтор-З-сульфамоилбензойной кислоты с фенолом в среде диметилформамида в присутствии К2СОз. Реакцию провод т при перемешивании в течение 6 ч при 80°С. Полученный продукт представл ет собой белое кристаллическое
твердое вещество с температурой плавлени  Ш-151°С.
Пример 18. З-метилсульфснил-1-N- морфолинобензоилгузнидин. Указанное со- 5 единение получают по аналогичной приведенной в примере 4 f прописи, путем взаимодействи  3-метилсульфонил 4-мор- фолимобензоилхлорида с гуанидином в среде безводного тетрагидрофурана.
10 Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  260°С (с разложением).
3-метилсульфонил-4-Ы-морфолинобе.н зоилхлорид получают в несколько стадий, а)
15 Вначале получают З-метилсульфонил-4-N- морфолинобензойную кислоту (темп.плазл. 252-255°С после кристаллизации из метанола ), дл  чего 4-хлор-З-метилсульфонилбен- зойную кислоту перемешивают в течение 5
0 ч при 110°С в двойном (по весу) количестве морфолина. раствор ют затем реакционную смесь в воде и подкисл ют HCI. В 5 г полученной таким образом 4-хлор-З-метилсуль- фонилбензойной кислоты кип т т в течение
5 2 ч с обратным холодильником в 50 мл гио- нилхлорида и после отгонки жидких компонентов кристаллизуют целевое производное бензоилхлорида из смеси дии- зопропилового и пётролейного эфиров.
0 Температура плавлени  98-102°С.
П р и м е р 19. З-метилсульфонил-4-N- пирролидинбензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 4f прописи, путем
5 взаимодействи  5 г З-метилсульфонил-4-N- пирролидинбензоилхлорида с 3,4 г гуанидина в среде безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь после окончани  реакции вливают в
0 200 мл воды и провод т экстракцию уксус- нозтиловым эфиром. После отгонки экстра- гента твердое вещество кристаллизуют из метанола, растпорлют в уксусноэтиловом эфире и подвергают очистке с помощью ко5 лрночной хроматографии на силикагеле (подвижна  фаза : уксусноэтиловый эфир). После отгонки элюента провод т кристаллизацию из диизопропилового эфира. Полученный продукт представл ет собой
0 бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  128-135°С (с разложением ).
Использующийс  в качестве исходного материала З-метилсульфонил-4-М-пирроли5 динбензоилхлорид получают в несколько стадий из 4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты, которую а) по аналогичной приведенной в примере 18в) прописи, путем нагрева в течение 5 ч при 100°С в пирролидине
перевод т п 3-метилсульфонил-4-К|-лирролидинбензойную кислоту (бесцветные кристаллы , после кристаллизации из этанола имеющие темп.плавл, 137-139°С) выдел емую из реакционной смеси аналогичным образом , в) Бензойную кислоту, полученную по способу в соответствии с пунктом а), аналогично описанному в примере 18а) способом перевод т в целевой 3-метилсул ьфонил-4-N-n ир рол идин бензои лхлорид.
Пример 20.4-М-морфолино-З-сульфа- моилбензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи из метилового эфира 4-М-морфолино-3-сульфамоилбензойной кислоты и гуанидина путем 4-часового кип  чени  в метаноле,.выделени  целевого соединени  после экстракции уксусноэтиловым эфиром и очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием уксусного эфира в качестве элюента (без последующего перевода с помощью НС в гидрохлорид). Полученный продукт пред: ставл ет собой белый кристаллический порошок с темп, плавл. 239-241°С.
Использующийс  в качестве исходного материала метиловый эфир 4-М-морфолино- 3-сульфзмоилбензойной кислоты получают путем нагрева 2 г метилового эфира 4-фтор- 3-сульфамоилбензойной кислоты с 1,5гмор- фолина в 8 мл диметилацетамида в течение 5 ч при 100°С, последующего высаживани  образующегос  продукта путем добавлени  воды и кристаллизацию аморфного осадка эфира из воды. Температура плавлени  61- 64°С.
Пример 21. 3-метилсульфонил-4-(1- метил-4 пиперазино)-бензоилгуанидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи, взаимодействи  1 г метилового эфира 3-ме- тилсульфонил-4-(1-метил-4-пиперазино)-б ензойной кислоты с 1 г гуанидина в среде 25 мл метанола D течение 6 ч при 60°С. Образующеес  соединение, выпадающее в осадок при сто нии реакционной смеси в течение ночи, отфильтровывают. Полученный продукт представл ет собой бледно-желтое кристаллическое твердое вещество с температурой плавлени  248-250°С.
Использующийс  в качестве исходного материала метиловый эфир 3-метилсульфо- нил-4-(1-метил-4-пиперазино)-беизойной кислоты получают в несколько стадий из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты.
а) 4,7 г которой подвергают взаимодействию с 5,2 г N-метилпиперазина в 15 мл диметилацетамида; реакцию провод т в течение 5 ч при 120°С, после чего растворитель отгон ют, остаток раствор ют в воде,
раствор подкисл ют 2 н сол ной кислотой и отфильтровывают выпадающий осадок; полученный продукт представл ет собой кристаллическое вещество с температурой
плавлени  выше 300°С; в) полученный по способу в соответствии с пунктом а) продукт кип т т с обратным холодильником в тио- нилхлориде, растворитель отгон ют и остаток подвергают взаимодействию с
0i метанолом и триэтиламином; после повторной отгонки растворител  и обработки остатка водой получают выпадающий в осадок целевой метиловый эфир, который кристаллизуют из диизопропилового эфира. Пол5 ученный продукт представл ет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавлени  138-145°С.
Пример 22. 4-М-бензил-М-метилами- но-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гид0 рохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 4f) прописи, путем взаимодействи  4,3 г 4-N- бензил-Ы-мётилэмино-З-метилсульфонилб ензоилхлорида с 5,2 г гуанидина в 30 мл
5 абсолютного тетрагидрофурана при 5-10°С. Перед переводом в соль с помощью мета- нольного раствора хлористого водорода бензоилгуанидин целевого соединени  в виде свободного основани  подвергают
0 очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси уксусноэтилового эфира (10 объемов), циклогексана (5 объемов), хлороформа (5 объемов), метанола (5 объемов)
5 и водного раствора аммиака (1 объем). Полученный продукт представл ет собой бесцветный кристаллический порошок с температурой плавлени  234-240°С.
Описанный 4-М-бензил-М-метиламино0 3-метилсульфонилбензои хлорид (масл нистый аморфный продукт, использующийс  без дополнительной очистки) получают вне- сколько стадий из 4-хлор-З-метилсульфо- нилбензойной кислоты, которую аналогично
5 описанному о примере 21 способ а) подвергают взаимодейстеию с 1Ч-бензил-М-метиламином с образованием 4-1Ч-бемзил-М-метилэмино-3-ме- тилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 19б-202°С), а затем с тионилхлоридом.
0 Пример 23. 4-бензиламино-З-метил- сульфонилбензоилгуанидин ацетат. Указан- .ное соединение получают аналогичным описанному в примере 4f) способом, путем взаимодействи  4-бензил-З-метилсульфо5 нилбензоилхлорида с гузнидином в среде безводного тетрагидрофурана. Последующую переработку осуществл ют путем под- кислени  уксусной кислотой до рН 4, частичной отгонки растворител , в частности , тетрагидрофурана, в результате чего
выпадает кристаллический осадок 4-бензи- ламино-3-метмлсульфонилбензоилгуанидин ацетата. Полученный продукт представл ет собой светло-желтое кристаллическое вещество с двум  температурами плавлени ; температура плавлени  163-168°С, температура плавлени  230-232°С.
Использующуюс  на предварительной стадии 4-бензиламино-З-метилсульфонил- бензойную кислоту (темп.плав . 230-235°С) получают аналогичным описанному в примере 21 способом из 4-хлор-З-метилсульфонилбен- зойной кислоты и бензиламина и затем путем взаимодействи  ее аналогичными вышеописанному образом с тионилхлоридом получают целевой 4-бензил-З-метилсульфонилбензоилх- лорид (темп.плавл. 100-104 С).
Аналогично приведенной в примере 4f) прописи из соответствующих бензоилхло- ридов формулы 11 и гуанидин в среде безводного тетрагидрофурана получают следующие соединени  формулы 1 и их соли .
П р им е р. 24. 3-(3-метил-1-бутилсуль- фонил-4-М-пиперидинобензоилгуанидин гидрохлорид (темп.плавл, 155°С, с разложением ), с использованием динатриевой соли 2-хлор-5-карбоксибензоилсульфиновой кис- лоты в качестве исходного соединени  через З-метил-1-бутиловый эфир 4 хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфонилбензой ной кислоты, аморфное соединение), 4- хлор-3-(3-метил-1-бутилсульфонил)-бензой ную кислоту {темп.плавл. 140-144°С). 3-(3- метил-1-бутилеульфонил)-4-М-пиперидино бензойную кислоту {темп.плавл. 161-165°С), 3-(3-метил-1-бутилсульфонилхлорид (масл ниста  жидкость).
Пример 25. 3-(1-бутилсульфонил)-4- N-пиперидинобензоилгуанидин дигидрох- лорид (темп.плавл. 184°С. с разложением). С использованием в качестве исходного материала динатриевой соли 2-хлор-5-карбокси- бензолсульфиновой кислоты через 1-бутиловый эфир 3-(1-бутилсульфонил)-4- хлорбензойной кислоты (масл ниста  жидкость ), 3-{1-бутилсульфонил)-4-хлорбензойную кислоту (темп.плавл. 142-146°С), 3-(1-бутил- сульфонил}-4-М-пиперидинобензойную кислоту (темп.плавл. 156°С) и 3-{1-бутилсульфонил)-4- N-пиперидинобензоилхлорид (масл ниста  жидкость).
Пример 26.4-1М-(1-гексиламино)-3-ме- тилсульфонилбензоилгуанидин. К раствору 2,99 г 4-М-(1-гексиламино)-3-метилсульфо- нилбензойной кислоты в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют 1,78 г карбо- нилдиимидазола, перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре и 1 ч при 45°С и затем добавл ют к ней при 20°С 4,13 г гуанидииа. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, отгон ют растворитель, устанавливают рН с помощью 2 н HCI равным 6-7, перемешивают в течение часа на лед ной бане, отфиль- тровыают оыпадающий осадок и кристаллизуют его после промывки водой из этанола. Полученный продукт представл ет собой бесцветное твердое вещество с температурой плавлени  135-145°С.
Использующийс  в примере 26 исходный продукт получают из 4-хлор-З-метил- сульфонилбензойной кислоты через 4-Ы-(1-гексиламино)-3-метилсульфонилбен зойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 169°С).
Пример 27, З-М-этил -изопропил- сульфамоил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуа нидин. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере прописи , путем взаимодействи  S-N-этил-М- изопропилсульфамоил-4-(1-пиперидино)-б ензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  212QC.
Использующийс  в примере 27 исходный материал получают из 3-хлорсульфо- нил-4-фторбензойной кислоты через 3-1 -этил-М-изопролилсульфамоил-4-фтор бензойную кислоту (темп.плавл. 108-115°С), З-Н-этил-М-изопропилсульфамоилбензойн ую кислоту (темп.плавл. 138-140°С).
Пример 28. 4-амино-З-метилсульфо- нилбензоилгуанидин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 1 прописи путем взаимодействи  метилового эфира 4-амино- 3-метилсульфонилбёнзойной кислоты и гуанидина в среде метанола. Полученный продукт представл ет собой белый кристаллический порошок с температурой плавлени  245-248°С.
Использующийс  в примере 28 исходный материал получают из 4-хлор-З-метил- сульфонилбензойной кислоты через 4-М-гидразино-З-метилсульфонилбензойн ую кислоту (темп.плавл. 243-245°С) и ее гид- рогенолитическое N-N-рзсщепление с помощью никел  Рене  в качестве катализатора в смеси метанола и водного раствора аммиака при нормальном давлении и комнатной температуре с образованием 4-амино-З-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 258-262°С) из которой затем путем взаимодействи  с тионилхлои- дом и метанолом получают метиловый эфир
4-амино-З-метилсульфонилбензойной кислоты (темп, плавл. 146°С).
П р и м е р 29. 1.1-диметил-3-(3-метил- сульфонил-4-М-пиперидинобензоил)-гуани дин. 3,6 г амидина 3,5-диметилпиразол-1- карбоновой кислоты М-(3-метилсульфонил- 4-(1-пиперидино)-бензоил)-карбоновой кислоты нагревают в автоклаве в течение 4 ч при 80°С в 30 мл 40%-ного водного раствора диметиламина, выпадающий кристаллический , осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  207°С.
Использующийс  в примере 28 исходный материал получают из раствора 2.92 г З-метилсульфонил-4-М-пиеридинобензоил хлорида в 10 мл уксусного эфира, который добавл ют по капл м к раствору нитрата амидина 3,5-диметилпиразол-1-карбоноаой кислоты (97%. Алдрих) в 12,8 мл 10%-ного NaOH при 10-15°С, перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, отгон ют растворитель и перекристаллизовывают остаток из уксусноэтилового эфира (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 201-202°С).
П р и м е р 30. 1-метил-3-(3-метилсуль- фонил-4-М-пиперидинобензоил)-гуанидин, Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 29 прописи, путем взаимодействи  с 40%-ным водным раствором метиламина в автоклаве. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  202-203°С (после перекристаллизации из этанола).
Пример 31.4-хлор-3-(3-фенил-1-про- пилсульфонил)-бензоилгуанидин гидрохлорид . Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи , путем взаимодействи  4-xnop-3-( нил-1-пропилсульфонил)--бензойной кислоты с гуанидином и карбонилдиимидазолом. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  178-182°С (с разложением ).
Использующийс  в примере 31 исходный материал получают из 2-хлор-5-карбок- сибензолсульфоновой кислоты через З-фенол-1-пропиловый эфир 4-хлор-3-(3-фе- нил-1-пропилсульфонил)-бензойной кислоты (в зка  масл ниста  жидкость) и 4-хлор-3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-бен зойную кислоту (бесцветное кристаллическое вещество с темп.плавл. 12б-130°С).
П р и м е р 32. 4-{2,3-дигидро-1-индо- лил)-3-метилсульфонилбензоил-гуанидин
получают аналогично примеру 26 из 4-(2,3- дигидро-1-индолил)-3-метилсульфонилбен зойной кислоты, карбонилдиимидазола и гу- анидиа (т.пл. 136°С разл.). Исходное веществополучали .исход из
4-хлор-З-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(2,3-дигидро-1-индолил)-3-метил- сульфонилбензойную кислоту (т.пл. 158°С). Пример 33. 3-(3-фенил-1-пропилсуль0 фонил)-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин- дигидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной а примере 26 прописи, путем взаимодействи  3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1-пипер
5 идино)-бензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представл ет собой твердое бесцветное вещество с температурой плавлени  160°С (с разложением).
0 Исходное вещество получают из 4-хлор- 3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1-пипер идино)-бензойной кислоты (см.пример 31) через 3-(3-фенил-1-пропилсульфонил)-4-(1- пиперидино)-бензойнуюкислоту
5 (темп.плавл. 170°С).
Пример 34.4-{М-2,4-дихлорбензил-М- метиламино)-3-метилсульфонилбензоилгуа нйдин гидрохлорид. Указанное соединение получают по аналогичной приведенной в
0 примере 1 прописи, путем взаимодействи  метилового эфира 4-(М-2,4-дихлорбензил-М- метилами.но)-3-метилсульфонилбензойной кислоты и гуанидина в среде метанола в качестве растворител  (темп.плавл. 180°С).
5 П р и м е р 35. 4-(1-пиперидино)-3-суль- фамоилбензоилгуанидмн гидрохлорид. Указанное Соединение получают по аналогичной приведенной в примере 26 прописи из 4-(Т-пиперидино)-3-сульфамоил0 бензойной кислоты, карбонилдиимидазола и гуанидина. Полученный продукт представл ет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  236°С (с разложением).
5 Исходное соединение получают из 4- фтор-3-сульфамоилбензойной кислоты через 4-(1-пиперидино)-3-сульфамоилбензойную кислоту (темп.плавл. 246-247сС).
По аналогичной,приоеденной в примере
0 26 прописи, путем взаимодействи  произ водного бензойной кислоты формулы 11 сХ ОН. его активировани  карбонилдиимидазолом и последующего взаимодействи  с гуанидином получают следующие соедине5 ни  формулы 1.
П р и м е р 36. 4-(3-метокси-1-пропила- мино)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин гидрохлорид. Бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавлени  167- 169°С.
Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-(3-метокси-1-пропиламино)-3-ме- тилсульфонилбензойнуюкислоту
(темп.плавл. 190°С, после перекристаллизации из этанола).
Пример 37. 4-(3-фенил-1-пропилами- но)-3-метилсульфонилбензоилгуанидин. Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  177-178 С.
Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты (темп.плавл. 172°С).
Пример 38. 4-изобутиламино-З-ме- тилсульфонилбензоилгуэнидин гидрохлорид . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  163-166°С.
Исходное соединение получают из 4- хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты через 4-изопропиламино-З-метилсульфо- нилбензойную кислоту (темп.плавл. 180°С),
Пример 39. 3-(3-метокси-1-пропил- сульфамоил)4-(1гпиперидино)-бензоилгуа нидин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  209-211°С.
Исходное соединение получают из 4- хлор-3-хлорсульфонил бензойной кислоты через 4-хлор-3-(3-метокси-1-пропилсульфамо- ил бензойную кислоту(темп.плавл. 149-159°С) и 3-(3-метокси-1 -пропилсульфамоил)-4-(1-пи- перидино)-4 бензойную кислоту {темп.плавл, 138-140°С).
Пример 40. 3-изопропилсульфамо- ил-4-(1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  209-211°C.
Исходное соединение получают из 4- хлор-3-изоп роли л сульфамоил бензойную кислоты через З-изопропилсульфэмоил-4- (1-пиперидино)-бензойную кислоту (темп.плавл. 186-188°С).
Пример 41. 3-(1-бутилсульфамоил)-4- (1-пиперидино)-бензоилгуанидин гидрохлорид . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  176°С (с разложением ).
Исходное соединение получают из 4-хлер- 3-(1-бутилсульфамоил}-бензойной кислоты через 3-(1-бутилсульфамоил}-4-{1-пиперидино}-бенз ойную кислоту (темп.плавл. 138-139°С). .
Пример 42. (3-метилсульфонил)-4- (М,М-ди-1-бутиламинобензоилгуэнидин гидрохлорид . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  202-204°С.
Пример 43.3-метилсульфонил-4-(М,М- ди-1-пропиламино)-бензоилгуанидин гидрохлорид . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  157-159°С. Исходное соединение получают из 3-метилсульфонил-4-хлорбензрйной кислоты через 3-метилсульфопил-4-(Г,М-ди-1-пропилами но)-бензойную кислоту (темп.плавл. 122- . 124°С).
5П р и.м е р 44. 4-циклопентиламино-Зметилсульфонилбензоилгуанидин . Белый кристаллический порошок с температурой плавлени  238-240°С. Исходное соединение получают из 4-хлор-З-метилсульфонилбен0 зойной кислоты через 4-циклопентиламино- 3-ме ти л сульфон ил бензойную кислоту (темп.плавл. 219-222°С).
Пример 45. 4-этилсульфоиил-3-Ы- пирролидинобензоилгуанидин гидрохло5 рид. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 2 способом из метилового эфира 4-этилсульфо- нил-З-М-пирропидинобензойную кислоты и гуанидина. Темп.плавл. 180-182°С.
0Пример 46. 4-фенилсульфонил-З-Мпирролидинобензоилгуанидин гидрохлорид . Указанное соединение получают аналогичным описанному о примере 2 способом из метилового эфира 4-фенилсульфо5 нил-З-М-пирголидинобензойной кислоты и гуанидина. Темп.плавл. 22б-228°С.
Пример 47. 4-циклогексилсульфопил- З-М-пиррилидинобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным
0 описанному в примере 2 способом из метилового эфира б-циклогексилсульфонил-3-N- пирролидимобейзойной кислоты и гуэнидина. Образующийс  вначале гидрохлорид целевого соединени  раствор ют в
5 воде и путем добавлени  к раствору 2 н. едкого натра осаждают целевое соединение в виде свободного основани  и отсасывают. Температура плавлени  234-236°С.
Пример 48. 4-метилсульфонил-3-1М0 пиррол-идмнобензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 2 способом, из метилового эфира 4-метилсульфонил-З-М-пирролидино- бензойной кислоты и гуанидина. Температу5 ра плавлени  165-168°С.
Получение полупродуктов к примерам 45-48. Дл  получени  соответствующих метиловых эфироп бензойных кислот в примерах 45-48 о качестве исходного материала
0 используют метиловый эфир 4-хлор-З-нитробензойной кислоты. Взаимодействие с
этилмеркаптаном (45). тиофенолом (46), циклогексилсульфидом (47)или метилмеркэптзном (48) в стандартных услови х, в
5 частности, в присутствии КзСОз. в среде ди- метилформамида. приводит к образованию соответствующих метиловых эфирен 4-тио- 3-нитробензойной кислоты, которые НзСа в среде лед ной уксусной кислоты окисл ют до соответствующих эфиров 4-сульфонил-Знитробензойной кислоты. После восстановлени  3-нитро-группы с помощью ангидрида  нтарной кислоты и восстановлени  NaBH4/BF3. EtzO ввод т лирролидиновый остаток, дл  чего 10 г метилового эфира 3- амино-4-метилсульфонил бензойной кислоты расплавл ют и перемешивают в течение 5 ч при 160°С с 8.7 т ангидрида  нтарной кислоты. Твердый остаток раствор ют в метаноле и смешивают с водой. Выпадающий осадок отсасывают. Температура плавлени  218-220°С.
12.2 г полученного таким образом метилового эфира 4-метилсульфонил-3-М-(2.5- диоксопирролидино)-бензойной кислоты раствор ют в 100 мл диглима и охлаждают раствор после добавлени  к нему 14.5 мл ВРз-этерата до 2°С. Затем к нему добавл ют 4,4 г NaBH4 и перемешивают смесь при этой температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и выпадающий осадок метилового эфира 4-метилсульфонил-3-М-пирролидино- бензойной кислоты отсасывают (температу- ра плавлени  полученного продукта 96-98°С). Аналогичным образом получают соответствующие эфиры бензойных кислот дл  синтезов в соответствии с примерами 45, 46 и 47.
Пример 49. 4-циклогексилтио-З-ме- тилсульфонилбензоилгуанидин. Указанное соединение получают аналогичным описанному в примере 1 способом, но использу  в качестве исходного материала метиловый эфир 4-циклогексилтио-З-метилсульфонил- бензойной кислоты. Температура плавлени  полученного продукта 201-204°С.
Фармакологические испытани . Индуцированна  К-строфантидином вентикул р- на  тахикарди  у собак.
Внутривенное вливание 3 мкг/кг мин. ov ава In, а приводит к по влению у наркотизированных пентобарбитоном гончих вентикул рной тахикардии (ВТ), устойчивой в течение 40-60 мин. Сразу же после по влени  ВТ вливание о ава а прекращают. Тем не менее ВТ продолжает сохран тьс  в течение примерно еще 2 ч и непрерывно контролируютс  с помощью ЭКГ, Испытуе- мое соединение ввод т внутривенно через 10 мин после окончани  вливани  о ава а.
У 4 из 5 собак введение 10 мг/кг соединени  в соответствии с примером 34 приво- дило к нормализации ЭКГ на 6-11 мин.
Фармакологические данные.
Полученные соединени  испытывались на ингибирование вентикул рной тахикардии у крысиных сердец, работающих в режиме ишемии п 4-6 см,таблицу.

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  бензоилгуанидина общей формулы I
    RI Ср
    5
    Дл«I
    2 о Rj
    где Ri или R2 - Re - S(0)n -или
    p-02Sвторой из заместителей Ri или Rz H, F. CI, Br, J, СгС -алкил, СгСи у алкоксигруппа, феноксигруппа, незамещенна  или имеюща  1-3 заместител  из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа, Re - S(0)n или
    i
    -R /
    %
    где Re- Ci-Ce-алкил. Сз-Су-циклоалкил, циклопентилметил , циклогексиметил или фенил , незамещенный или имеющий 1-3 заместител  из группы: фтор, хлор, метил или метоксигруппа;
    R и Re - одинаковые или различные, Н, Ci-Сб-алкил, или R - фенил-(СН2)пь где m 1-4, или фенил, незамещенный или имеющий 1-2 заместител  из группы: фтор, хлор, метил и метоксигруппа, или R и RB вместе могут означать пр мую или разветвленную С4-С -цепь, котора  может дополнительно прерыватьс  О, S, или NRg, причем Rg H или метил, или R и Re вместе с атомом азота, с которым они св заны, могут означать дигидроиндоловую, тетрагидрохиноли- новую или тетрагидроизохинолиновую систему, a Ra, Ri и Rg- водород, С1-С2-алкил, причем Ra И R4 вместе могут образовать (С2-С4)-алкиленовую, a R и RS - (С4-С)-алки- леновую цепь;
    п 0,1 или 2
    или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    Vc Ad .
    1
    L2 C CxCvCO-X
    где RI и Rg имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с производным гуанидина общей формулы ill
    .К11цК5
    Нг
    ша
    где Ri-Rs имеют указанные значени ; X - легко нуклеофильно замещаема  отщепл юща  группа.
    с последующим выделением соединени  формулы I о свободном виде или в аиде фармацевтически приемлемой соли,
SU904831136A 1989-09-06 1990-09-04 Способ получени бензоилгуанидина RU1836338C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3929582A DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1989-09-06 Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1836338C true RU1836338C (ru) 1993-08-23

Family

ID=6388731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831136A RU1836338C (ru) 1989-09-06 1990-09-04 Способ получени бензоилгуанидина

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5091394A (ru)
EP (1) EP0416499B1 (ru)
JP (1) JPH07592B2 (ru)
KR (1) KR0159095B1 (ru)
CN (1) CN1049888C (ru)
AT (1) ATE121738T1 (ru)
AU (1) AU631007B2 (ru)
CA (1) CA2024700C (ru)
CY (1) CY2030A (ru)
CZ (1) CZ278318B6 (ru)
DE (2) DE3929582A1 (ru)
DK (1) DK0416499T3 (ru)
ES (1) ES2073487T3 (ru)
FI (1) FI105182B (ru)
HK (1) HK1008843A1 (ru)
HR (1) HRP940702B1 (ru)
HU (1) HU210770B (ru)
IE (1) IE67451B1 (ru)
IL (1) IL95581A (ru)
LT (1) LT3771B (ru)
LV (1) LV10427B (ru)
MA (1) MA21944A1 (ru)
MX (1) MX22240A (ru)
NO (1) NO179371C (ru)
NZ (1) NZ235168A (ru)
PH (1) PH30477A (ru)
PL (1) PL164167B1 (ru)
PT (1) PT95206B (ru)
RU (1) RU1836338C (ru)
SK (1) SK278583B6 (ru)
YU (1) YU48468B (ru)
ZA (1) ZA907062B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274162A (en) * 1991-12-13 1993-12-28 Arnold Glazier Antineoplastic drugs with bipolar toxification/detoxification functionalities
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
TW250477B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
US5665739A (en) * 1992-12-15 1997-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
TW250479B (ru) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
CA2160600A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-19 Masahumi Kitano Indoloylguanidine derivatives
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19518073A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19603425A1 (de) * 1996-01-31 1997-08-07 Hoechst Ag Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
DE19708173A1 (de) 1997-02-28 1998-09-03 Dade Behring Marburg Gmbh Zellvolumenregulierte humane Kinase h-sgk
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6323207B1 (en) * 1998-09-22 2001-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine derivatives
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
US6844361B2 (en) * 2002-02-04 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) * 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB882090A (en) * 1958-03-04 1961-11-08 Geigy Ag J R New sulphamoyl benzamides and processes for the production thereof
US3432551A (en) * 1966-05-23 1969-03-11 Istituto Chemioterapico 3,4,5-trimethoxybenzoylguanidines
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
US4057642A (en) * 1975-09-30 1977-11-08 Merck & Co., Inc. Acyl cyanoguanidines
US4178387A (en) * 1976-03-30 1979-12-11 William H. Rorer, Inc. Method for the treatment of arrhythmia
US4380027A (en) * 1980-12-08 1983-04-12 William Leventer Data encoding for television
US4761417A (en) * 1982-05-14 1988-08-02 Maroko Peter R Compounds, compositions and method of treatments for improving circulatory performance
EP0113070B1 (en) * 1982-12-20 1988-01-13 American Cyanamid Company The use of substituted nitro and cyanoguanidines for increasing crop yield
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eur. Heart, J.Q. (Suppe. 1), 167,1988. Патент US № 3780027, клА61 К 27/00, 1973. Zlnz, Y. Hypertension. 6 (gon. 4, p, 339- *

Also Published As

Publication number Publication date
DE59008959D1 (de) 1995-06-01
CN1050018A (zh) 1991-03-20
ATE121738T1 (de) 1995-05-15
PT95206B (pt) 1997-06-30
HRP940702A2 (en) 1997-02-28
PH30477A (en) 1997-05-28
ZA907062B (en) 1991-06-26
MX22240A (es) 1993-04-01
YU169190A (sh) 1993-05-28
HUT55750A (en) 1991-06-28
PL164167B1 (pl) 1994-06-30
NO903872D0 (no) 1990-09-05
LV10427B (en) 1996-02-20
IE67451B1 (en) 1996-04-03
JPH07592B2 (ja) 1995-01-11
FI105182B (fi) 2000-06-30
MA21944A1 (fr) 1991-04-01
IL95581A0 (en) 1991-06-30
AU631007B2 (en) 1992-11-12
LV10427A (lv) 1995-02-20
NZ235168A (en) 1992-09-25
US5091394A (en) 1992-02-25
HK1008843A1 (en) 1999-05-21
HU905773D0 (en) 1991-03-28
CA2024700A1 (en) 1991-03-07
KR0159095B1 (ko) 1999-01-15
CY2030A (en) 1998-02-20
IE903229A1 (en) 1991-03-13
HRP940702B1 (en) 1999-10-31
DE3929582A1 (de) 1991-03-07
LT3771B (en) 1996-03-25
EP0416499A3 (en) 1991-07-17
IL95581A (en) 1999-03-12
SK431890A3 (en) 1997-10-08
NO903872L (no) 1991-03-07
SK278583B6 (en) 1997-10-08
CN1049888C (zh) 2000-03-01
CZ431890A3 (en) 1993-05-12
HU210770B (en) 1995-07-28
YU48468B (sh) 1998-08-14
EP0416499B1 (de) 1995-04-26
ES2073487T3 (es) 1995-08-16
NO179371C (no) 1996-09-25
NO179371B (no) 1996-06-17
JPH03106858A (ja) 1991-05-07
KR910006225A (ko) 1991-04-27
DK0416499T3 (da) 1995-09-04
FI904362A0 (fi) 1990-09-04
US5292755A (en) 1994-03-08
EP0416499A2 (de) 1991-03-13
PL286747A1 (en) 1991-09-23
CZ278318B6 (en) 1993-11-17
AU6217890A (en) 1991-03-14
CA2024700C (en) 1999-04-06
LTIP1459A (en) 1995-05-25
PT95206A (pt) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1836338C (ru) Способ получени бензоилгуанидина
EP0556673B1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0589336B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0556674B1 (de) 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
UA43834C2 (uk) 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання
JPH06256291A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジンおよびそれらの製法
EP0577024A1 (de) 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0602523B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556672A1 (de) Aminosubstituierte Benzoylguanidine mit antiarrythmischen Eigenschaften
EP0723956B1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19741635A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
EP1053224A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
EP0702001B1 (de) Trifluoropropyl-substituierte Benzoylguanidine und ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum
CH512448A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DD297646A5 (de) Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
HU211262A9 (hu) Benzoil-guanidinek
DE19504805A1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament